DE1620019A1 - Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolen - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

" Patentanwälte

München,

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8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

28, Oktober 1969 10 608 (M 70

P 16 20 019» 4-44
Neu© Unterlagen

MERCK, & C0._e INC.
Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.

Verfahren zuin.Her&tellen' von Nitrciniidazplen

Diese Erfindung betrifft .''neuartige- chemlsehe Verfahren, ins ©ine neuartige.Methode sum Herstellen"von Imidaao

. -5-Nitrpimldasspl-!i-ylalkyl-öarbasnate. wei.seη eine .hohe antip&rasitiscise Wis"ksiiiakeit .auf und ©ignen ^rsich für. die Behandlung von durch Parasiten;verursachten Krankheiten* bei» spielsweis© der TrichoMoxsiaise, der; Enterohepatitis und der ßilharzips©. Sinlge' dieser.. Verbindungen. sind auch gegen Tr ο - ■

noebiase)' und^: Schlafkrankheit (Trypanpsoraiasö) wie gsgsn die PPLO-Organleieen wirksam. Bestinirate

dieser Erfindung j2©i-

BAD

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1 ·

gen auch antibakterielle Wirksamkeit. Zur Synthese solcher Carbamate wurden verschiedene Methoden entwickelt. Jedoch sind nicht alle diese Methoden vollständig zufriedenstellend, und die Forschung wurde mit dem Ziel, verbesserte Syntheseverfahren zu entwickeln, fortgesetzt. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein neues und im hohen Masse zufriedenstellendes Verfahren zur Synthese von 1-substit.-5-Nitroimidazol-2-ylalkyl, N-substit,- und N_tN-di8ub8tit.-Carbaraaten bereitzustellen. Ein weiteres Ziel ist ein Syntheseverfahren, das leicht zugängliche Ausgangsstoffe verwendet» Ein weiteres Ziel ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das die gewünschten Carbamate in hoher Ausbeute liefert. Weitere Ziele gehen aus der folgenden Erfindungsbeschreibung her= vor.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass 1-substit.-imidazo 1-2-ylalkyl-earbamat a leicht aus 1 -substit.~2-Hydroxyalkyl.« (oder Mercaptoalkyl)-imidazolen nach einem Zweietu fenverfahren hergestellt werden können, indem das 2-Hydroxyalkyl- oder 2-Meroaptoalkylimidazol mit Phenoxycarbonylchlorid oder Phenoxydthiocarbonylchlorid zu einem Imidazolylalkylphenylcarbonat oder -phenyltionocarbonat und das genannte Carbonat ocUer Thionocarbonat mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt werden. Dieses Verfahren lässt sich durch die nachstehende Folge von Strukturformeln veranschaulichen:

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BAD ORfQfNAU >

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II

HNt

^M J¹

III

Dabei bedeutet R₁ Alkyl, ssweckmäBsigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, oder substituierte Derivate davon. Die Substituenten Gruppen ah der Alkylgruppe können Aryl, wie Phenyl, Hitrophenyi oder Chlorphenyl; Oxoj Halogen, wie Chlor oder Brom; Alkanoyloxy, Bweckmäeeigerweise Hiederalkanoyloxy, z.B» Acetoxy, Propionöxy, Butyroxy oder Valeroxyi Aralkanoyloxy, aweckmässigerweise Phenylalkanoylbxy, wie Phenylacetoxy; Benzoyloxy; Alkoxy, zweckmäseigerweise Niederalkoxy, wie Methoxy, Propoky oder Butoxy; Aralkoxy, wie Phenylniederalkoxy, zweckmässigerweiee Benzöxyi Carbo-v alkoxy, wie Garböniederalkoxy, vorzugsweise Carboinethoxy, Garbo-Sthoxy uv%öLCtt't-tcpTcp>cxy. Oarboäralkoxy, zweckmässigerweiee Carbo-

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arylniederalkoxy, wie Carbobenzoxyj Carboxamido und N-substituierte Garboxamido, wobei die N-Subetituenten Alkyl, Aralkyl und Aryl, zweckmäesigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Fropyl, Butyl und Pentyl, Phenylniederalkyl, wie Benzyl und Phenyl sind ι Carbamoyl;|0yan j eubstituiertes Thio, substituiertes SuIfinyl und eubstituiertes Sulfonyl, wobei die Substituenten-Gruppen Alkyl, Aralkyl und Aryl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Propyl und Butyl, Phenylniederalkyl, vie Benzyl oder Phenyl sind; sein.

H₁ ¹ hat die gleiche Bedeutung wie R^, zusätzlich kann es aber noch Hydroxy oder Carboxy bedeuten »

W bedeutet Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff »und P bedeutet Wasserstoff oder Nitro, vorausgesetzt,dass eine der Gruppen W und P Nitro ist.

Q bedeutet Alkylen, Alkyliden, Alkynylen, Aralkyl en, wie Nieder-= alkylen, zweckmäesigerweise Methylen, Propylen, Butylen und Äthylen, Nlederalkyliden, wiep Ithyliden, propyliden und Butyliden, wie auch Propylen-2-yl, Niederalkynylen, wie 2-Propenylen und Phenylniederalkylen,. wie Phenylmethylen,

A und M bedeuten jeweils Sauerstoff oder Schwefel.

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Die, N-Substituenten der öarbamatgruppe, die als R₅ und R. bezeichnet sind, umfassen die folgenden? Wasserstoffj Alkyl, zweekmässigerweise Uiederalkyl, wie Methyl, Äthyl> Propyl Oder Butyl, oder substituiertes Alkyl, in dem die Substituenten der Alkylgruppe Halogen, wie Chlor öder Brom; Hydroxyl Alkoxy, zweekmässigerweiae Mederaikoxy, wie Methoxy, Propoxy oder Butoxy; Carboalfcoxy, zweckmässigerweise Carboniederalkoxy, wie Oarbomethoxy, Carboäthoxy und Carbopropoxyi Carboäralkoxy, wie Carbophenylniederalkoxy_r zweckmässigerweise Oarbophenylacgtoxy ; Carbamoyl; Alkanoyloxy, wie Niederalkanoyloxy, zweckmässigerweise Acetoxy, Propionoxy oder Butyroxy; Aralkanoyloxy, beispielsweise Phenyl« niederalkanoyloxy, wie Benzoyloxyj Sulfamoyl und die li-substituierten Derivate davon 9 sein können, wobei die N-'Substituenten sein können: >

N-Alkyl, zweckmässigerweise N-lfieäeralkylY wie N^Methyl, N-Propyl, U-Pentyl, !f-Aryl, wie N-Phenyl oder U-Aralkyl, wie li-Phenylnieäeralkyl, wie ϊΓ-Benayli

Mercapto und substituiertes Mercapto, wobei die Substituenten sein können!

Alkyl, wie Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl und Propyl, und Aralkyl, zweckmässigerweise Phenylniederalkyl, wie Benzyl; *

Thioncarbamoyl; substituiertes Dithiocarbamoyl, wobei die Substituenten sein könnens > ;

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Ν,Ν-Dialkyl, wie Ν,Ν-Dimethyl, !ϊ,ΙΓ-Diäthyl, Ν,Ν-Dipropyl, Η,Ν-Diaralkyl, wie IF,N-Di(phenylniederalkyl), zweckmäs si gerweise N,N-Dibenzyl, oder Ν,Ν-Diaryl, wie Ν,Η-Diphenyl;

Amino j oder substituiertes Amino, wobei die Substituenten sein können:

Dialkyl, zweckmässigerweise Diniederalkyl, wie Dimethyl, Dibutyl oder Dipentyl oder Diaralkyl, wie Diphenylniederalkyl, zweckmässigerweiee Benzyl;

Heteroeyeloalkyl, wobei der Ring mindestens ein Stickstoffatom enthält, zweckmässigerweise ein 4- oder 5~gliedriges, gesättigtes Heterocycloalkyl, beispielsweise Morpholin, Thiamorpholin, Piperidin, Piperazin, 4-Methylpiperazin, Imidazolidin. .

Aryl oder substituiertes Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, p-Pluorphenylj p-Nitrophenyl und p-Ohlorphenyl, Aralkyl, wie Benzyl oder Phenyläthyl$

Hydroxy oder substituiertes Hyyroxy, wobei die Substituenten sind! Alkyl, zweckmäeslgerweise Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl und Pentylj Aralkyl, wie Phenylniederalkyl, zweckmässigerweise Benzyl und Aryl, beispielsweise Phenyl;

Amino und substituiertes Amino, wobei die bevorzugten Subs'tituenten sinds

Carbamoyl und Shionocarbamoyl; Alkyliden, wie Niederalkyliden, Isopropyliden, 2»Butyriden, 3~Pentyliden und 2«=Xthylidenj Aralkyliden, beispielsweise Phenylniederalkyliden, wie 1-

Phenylpropyliden;
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- 6 —'

r ■ ■ ■ .

Acyl* tielspieleweiee Alkanoyl, zweckmäesigerweise Niefleralkanoyl, wie Phenyl, Acetyl» Propionyl, Butyryl oder Valeryli Aralkanoyl, aweckmäseigörweise Phenylnieäeralkanoyl, wie

Benzoyl; W " <

Cyanalkanoyl, zweokmässigerweise Cyanniedernlkanoyl, wie Cyanacetyl oder Cyanproprionyli . Alkeiiöylr zweckmSssigerweise Niederalkenoyl, wie Acryloyl

oder Crotonoyl;

und Aroyl, wie Benzoyl}

Iiiaminophospnoryl und die H-Substituenten davon, wobei

die bevorzugten Substituenten sind:

Alkyl,-sweckmäeeigerweiseNiederalkyl, wie Methyl, Phenyl, Propyl und Butyl; und Aralkyl, Eweckmäesiger« weise Phenylniederalkyl, wie Benzyl;

In üen Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch diejenigen Verbindungen, in denen die Carbamoylgruppe die Unterstruktur

hat, in der A Sauerstoff oder Schwefel, M Sauerstoff, Schwefel, Imino oder substituiertes Imino und die Gruppe H<^ tx Heterocyclo-alfcylöarbbnyl bedeuten, wobei derHeteröcyeloalfcylring

- BAD -009813/1807 -_^:-.—-T -"■ ■

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mm

mindestens ein Stickstoffatom enthält* aweckmässigerweise ein 4-- oder [?~gliedrigee_t gesättigtes Heterocycloalfcyl, beispielsweise Morpholin, Thiamorpholin, Piperidin, Piperazine 4-Kethylpiperazin, Imidazolidin und Pyrrolidin·

Gemäss dem ersten Schritt dieses neuartigen Syntheseverfahrens werden ein 1-B^-2^Q-!5-Kitroimidazol und entweder ein Phenoxycarbonylhalogenid oder ein Phenoxythiocarbonylhalogenid, wie PhenQxyGarbonylChlorid oder Phenoxythiocarbonylchlorid oder die entsprechenden Bromide miteinander in einem geeigneten Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzte Biese Carbonylchlorid-Reaktanten werden häufig in der Literatur und in der vorliegenden Beschreibung als Phenylchlorformiat bzw« Phenylthionochlorformiat bezeichnet. Zwecfcmässigerweise verwendet man einen Überschuss eines organischen, tertiären Amins, wie des Pyridine, eines Picoline oder Lutidine, des Trialfcylamins oder Dimethylanilins, sowohl als Lösungsmittel wie auch als säurebindendee Mittel. Dies ist jedoch nicht wesentlich, und auch andere Lösungsmittel, die unter den .Reaktionsbedingungen inert sind, können verwendet werden. Beispiele hierfür sind Tetrahydrofuran, Pioxan, Toluol, Chloroform u.dgl., zusammen mit einer ausreichenden Menge eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxyds, um die.freigesetzte Säure zu binden.

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TJm beste Ergebnisse in den meisten Fällen zu erzielen, verwendet man zweckmässigerweise einen geringen molaren Überschuss an Carbonylhalogenid, zweckmässigerweise Carbonylchiprid oder Thiocarbonylhalogenid, wie Thiocarbonylehlorid, obgleich praktisch äquimolare Mengen zufriedenstellendere Ausbeuten ergeben und wenn gewünscht verwendbar sind. Molare Überschüsse von ungefähr 1 - 10 $ und vorzugsweise 2 - 5 i° Phenylchlorformiat oder Phenyl» thionoehlprformiat liefern sehr zufriedenstellende Ergebniseeo Das Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen ungefähr ~ί5 und +50° C durchgeführto Die Reaktion verläuft exotherm, so dass es vorteilhaft ist, wenn man die Reaktanten in der Kälte, do h. bei Temperaturen von ungefähr -15° C bis +15° C in Berührung bringt und dann nach Beendigung der anfänglichen exothermen Phase die Reaktion bei Raumtemperatur bis 50° C beendete Unter diesen Bedingungen ist die Bildung des gewünschten Carbonate oder Thionocarbonats der oben angegebenen Ponael II in 1/2 bis5 Stunden, wenn Q Methylen ist* praktisch vollständig. Wenn Q 1-lthylen bedeutet, sind längere Reaktionszeiten bis zu ungefähr 30 Stunden am günstigsten.

Nach Beendigung der Reaktion können das Carbonat oder das Thionocarbonat der Formel II nach dem Fachmann bekannten technischen Methoden als Feststoffe wiedergewonnen werden. Im allgemeinen sind die Carbonate und Thionocarbonate wasserunlöslich, und eine zweckdienliche Methode zu ihrer Isolierung besteht darin, dass

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man das Reaktionsgemisch in Eiswasser abschreckt und dadurch die gewünschten Verbindungen ausfällt. Wenn solche Produkte unmittelbar in Carbamate übergeführt werden sollen,.so können sie sofort ohne weitere Reinigung verwendet werden. Umfangreiches Reinigen der Phenylthionocarbonate sind zu vermeiden, da diese Verbindungen zur Instabilität neigen.

Repräsentative Beispiele neuer und neuartiger Phenylcarbonate und Phenylthionocarbonatej die in dieser Weise erhältlich sind, sind: 1~Methyl~2-hydroxymethyl-5-nitroiraidazol-phenyl-carbonat, 1-Äthyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-phen3-l"tί^ionocarbonat₈ i-Propyl^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol-pheiiyl-xbionocarbonat, 1-Methyl-2-( 1-hydroxyäthyl)-=5-nitroimidazol-phenyl-carbonat, 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-phenyl-carbonat, und i-Methyl^-mereaptomethyl-S-nitroimidazol-phenyl-carbo= nat.

Gemäss dem zweiten Schritt dieses neuartigen Verfahrens werden die Phenylcarbonate und Phenylthionocarbonate der Formel II in 1-substituierte Imida2sol-2-ylälkyl-carbama1;e übergeführt, indem sie mit einem AmIn in einem geeigneten Lösungsmittelmedium' in Berührung gebracht werden. Die Wahl des Amins ist nicht kritisch, und es kanu Ammoniak selbst verwendet werden, in welchem Fall das Stamm-Garbamat oder Stamm-Thionocarbamat gebildet werden, oder es kann ein primäres oder sekundäres Amin verwendet werden, in VeI-

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ehem Fell ma« ein atiibeMtuiejrteä Carbamat oder erholt* lie Art de» Aminreaktanten wird natürlich die Bedeutungen ^ d tr Symbole R₅ und R^ Cin de^ oben angegebenen; formel I1I> in dem Carbamat-Endprodukt bestimmen.

Wenn das- Stamin-Carbamat Isergeetellt verden eall* d*li* verm R-j und Rg Wasserstoff bedeuten« werden das Phenylcarbonat oder Phenylthionocarbonat mit Ammoniak umgesetzt. In denjenigen Fällen, wo ein t-KiederalkylimidazolQarbamat hergestellt wird ( d. h= wenn R, und R^ Kiederalkyl und It Sauerstoff bedeuten}, ist es zweckmäesig, die Umsetzung in einem grossen Überschuss an flüssigem Ammoniak, das auch als Löeungsmittelmedium dient_y durchzuführen.' Dies kann bei Raumtemperatur in einem geschlossenen System erfolgen, jedoch ist es vorzuziehen, dass man die Umsetzung bei ungefähr -35 bis -40° C, d. h. dem Siedepunkt dee flüssigen Ammoniaks, durchführt. Zu Ende der Reaktion läset man das Ammoniak absieden und isoliert und reinigt dae zurückbleibende t-Hiederalkyl-S-nitroimidazol-Z-ylalkylcarbamat nach Standardmethoden. Bei der Herstellung des unsubstituierten Thionocarbamate erhält man jedoch die besten Ergebnisse, wenn man ungefähr 2 Mol Ammo- ■ ■, niak je Mol Thionocarbonat anwendet und die Umsetzung bei ungefähr Räumteaperatür in einem lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan· durchführt. Es hat sich ala zweckmäeeig erwiesen, daee ale Rebenprodukt gebildete Phenol mit Äther-*Petrolftther_f in welchem daa^ parbamat praktisch^ imlöapca iat, zu extrahieren«

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Wenn andere Amine verwendet werden, ist es vorteilhaft, das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen« das unter den Reaktionsbedingungen inert ist» Lösungsmittel wie Sioxan» Chloroform, Tetrahydrofuran oder Ithylenglycol-dimethyläther sind typische Beispiele geeigneter Lösungsmittel. Gute Ergebnisse erhält man, wenn man entweder äquimolare Mengen der Reaktanten oder einen molaren Überschuss des Amine- verwendet, wobei ungefähr' 1,5 bis 4 Mol Amin je Mol Phenylcarboaat oder Phenylthionocarbonat bevorzugt werden· Die umsetzung ist im Verlaufe von ungefähr 1 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur praktisch beendet, obgleich die optimalen Bedingungen in Abhängigkeit von den Aminreaktanten geringfügig variieren.

Pas erfindungsgemässe Verfahren liefert Imidazolalkylcarbamate der Formel III in hohen Ausbeuten. Unter den bevorzugten Bedingungen übersteigen die Ausbeuten 75 # der Theorie.

Wenn das als Zwischenprodukt auftretende Phenylcarbonat der Formel II in der 1-Stellung des Imidazolrings einen Acyloxyalkyl Substituenten aufweist (d. h. wenn R₁ Acyloxyalkyl bedeutet), muss'dieser Ester natürlich .mit einer Base hydrolysiert werden, wenn die 1-hydroxyalkylierte Verbindung erwünscht ist. Dies wird unter Anwendung eines Überschusses an Amin in der Carbamat liefernden Reaktion und durch Durchführung der Reaktion bei ungefähr 15 bis 40° C in einem Lösungsmittelmedium erreicht. Wenn

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"bei diesem Verfahren eine 1-earboxyalkylierte Verbindung hergestellt wird, und es erwünscht ist, die entsprechende 1-Carboxyverbindung zu erhalten, kann dies in ähnlicher Weise durch An-= Wendung eines Amin-Überschusses in der Carbamat liefernden Reaktion unter den oben angegebenen Bedingungen erreicht werden»

Espräsetitative Beispiele von Imidasolylalfcylcarbamaten, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können /sind si -Methyl-5=> nitroimidazol-2=ylmethyl-carbamat5 1~Äthyl-5-nitroimidazol~2-ylmethyl-p-f luorphenyl-carbamat; 1 - (2-Hydroxyäthyl) -5=-ni troimidazol-2-ylmethyl-ii-(2~methoxyäthyl) -carbamat j L-(I -Methyl-S-nitroimidazcl'=2=yl)äthyl-carbamat, 1-Methyl=5^t=nitroimidazol-2-ylmethyl-thionocarbamat ₉ i-Propyl-S-nitroimidaaol-S-ylmethyl-' thiolcarbamat, 1 -Methyl-5·-nitroimidazol-2«'yl!nethyl-'hydrcxycarba= mat und 1 - (2-Hydroxypropyl)-5-nitroim±dazol-2*-ylaiethyl-iBethylcarbamat.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher veranschaulicht, jedoch nicht begrenzte

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B e i 8 ρ i el 1

23,5 g 1-Methyl=5-nitroimidazol»2-ylmethylphenyi-carbonat werden unter Rühren zu 100 ml flüssigem Ammoniak in einem auf ungefähr -60° C gekühltem Kolben gegeben*, Die Zugabe erfolgt bei -60° C im Verlauf von 5 Minuten. Die Mischung wird auf =33 bis =35 C erwärmt und 6 Stunden lang unter Rühren am geringen Rückfluss gehalten. Dann läset man das Ammoniak im Verlauf von 15 Stunden absieden und evakuiert dann den Kolben 10 Minuten lang zur Entfernung letzter Ammoniak-Spuren auf 10 bis 14· mm.

Sann wird eine Mischung aus 25 ml Äther und 25 ml Petroläther in den Reaktionskolben gegeben, und die Mischung wird 30 Minut«i lang gerührt. Das feste 1~Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat wird abfiltriert, mit 25 ml einer 1 : 1~Ä*ther=Petroläther= Mischung gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Es werden 16,8 g Carbamat erhalten (Schmelzpunkt 161,5 bis 164° C). Nach dem Umkristallisieren aus heissem Aceton (das 5 i° Wasser enthält) fällt praktisch reines Material an (Schmelzpunkt 167,5 bis 168,5° C).

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Bei s pie 1 2

3,26 g Phenylchlorformiat werden im Vorlauf von 20 Minuten zu einer Lösung von J_S65 g t-Methyl-2^Ci~nydro^äthyl)-5Hiitroimi·- dazol ittvtl ml Byridin gegeben. Man lässt die Wäechung sieh dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt ungefähr2Sage lang bei Raumtemperatur. Bann wird die Mischung in 60 ml Eiswaeser gegössen_; und das erhaltene fest6^ Produkt wird abfiltriert. Man erhält 5*9 g t-Ci~Methyi-5*nitrQimidazol-2-yl)-Sthyiphen^ Das Bt*odukt wird aus Biöthyläther umteristallisiert und ergibt praktisch reittös Material (Schmelepumkt 79 bis 85° C)_β

0,46 g des so erhaltenen Carbonate werden;;'-Im 10 ml Ghlorofom . gelöst, und die erhaltene Lösung wird zu 10 ml flüssigem Ammoniak getropft, das in einem !Brockeneisbad gekühlt wird. Man rührt die Mischung eine halbe Stunde lang und lässt sie sich dann auf Baumtemperatür erwärmen'. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert. Das FiItrat wird zur Trockne eingedampft, und es wird dadurch zusätzliches Produkt gewonnen» Diese beiden festen Stoffen werden vereinigt und aus 5 ml Äthylacetat umkristallisiert„ Man erhält 0,2 g 1-Ct-Metlayl-.5=nitroimidazol-2-yl)-äthylcarbamat, Schmelzpunkt 156 Me 158,5° C)ν

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Beispiel ,?

1~Methyl°g°ni_itrqimida2ol'»2~ylmethyl-thionocarbamat

5,17 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden zu einer kalten Lösung von 4,71 g 1~Methyl~2~hydroxy<=methyl-5Hiitroimidazol in 15 ml Pyridin getropft« Während der Zugabe wird die Pyri <Unlösung in

einem Eiebad gekühlt. Nachdem ungefähr ein Drittel der Carbonyl-» Chloridlösung >zugegeben worden ist, werden 10 ml Pyridin der Reaktionsmischung zugesetzt* Nach Beendigung der Zugabe lässt man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt sie

3 t/2 Stunden lang. Die Mischung wird dann in ein ungefähr gleiches Volumen einer Eie-Wasser-Mischung gegossene Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag. Das Wasser wird von diesem Niederschlag abdekantiert, und der Feststoff wird mit 70 ml Methanol verriebene 70 ml Wasser werden zugesetzt und das feste Produkt wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol-hexan erhält man 1 -Methyl=5°nitroimidazol-2-ylmethyl-pheriyIthionocarbonat(Schmelzpunkt 92 bis 93° C). Nach weiterem Umkristallisieren aus Benzol-hexan schmilzt das Produkt bei 103 bis 105,5° C.

48,6 ml 1 molaren Ammoniaks in Chlorform werden zu einer Lösung von 6,98 g 1~Methyl~5--nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylthioncar·- bonat in 100 ml Ghlor₃form gegeben. Die erhaltene Lösung lass man ungefähr -14 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und fil-

⁴ -- . ■ _ ■ '" BAD ORIGINAL 009813/1807 -

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triert das feste Produkt ab* Es ist praktisch reines l-Methyl» 5"nitröimidazol~2°ylmethyl-thionooarbamat (Schmelzpunkt 155 bis 159° C)ο Das,Produkt kann durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weiter gereinigt werden.

Beispiel 4

l"Methyl~5°nitroimidazol-2-y^

1,5 g Ohlorpropylamiü wsrden bei 15° C au einer Lösung von 2,93 g f-Methyl°5"nitroimidazol-2-ylmethyl-phenylcarbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang gerührt, und danach wird das feste Produkt abfiltriert. Es wird aus Äthylacetat sau I^Methyl^S^nitroimidazol-^-yliBethyl-lil-chlorpropylcarbamat umkristallisiert.

Nach der oben angegebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Chlorpropylamin, Brompropylamin, Chlorbutylamin, Chlor-= pentylamin oder Brorahexylamin verwendet, entsprechend 1-Methyl-5"nitrolmidazol-2=-ylmethyl-N-brompropylcarbamat, 1=Methyl=5 imi dazol=2-y !methyl -K-chlorbutylcarbamat, 1 -Methyl*-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chlorpentylcarbamat und 1=Methyl-5-=nitroimidaaol-2-ylmethyl°N-»bromhexylearbamat_e

. ,. ■ - - BAD ORiQhMAL

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Beispiel?

0,05 Mol O-Acetyläthanolamin werden in einer Mischung aus 50 ml Essigsäureanhydrid und 15 ml Eisessig gelöst und am Rückfluse 5 Stunden lang mit 0,05 Mol 1~Methyl-5-nitroimidazol~2-ylmethylphenylcarbonat gekocht« Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert» mit verdünntem wässrigem Natriuiabiearbonat und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet«, Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt, und dei Rückstand wird aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 1-Methyl-5»nitroimidazol~2~ylmethyl-H-aeetoxyäthylearbamato

Gemäss der oben angegebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von O-Acetyläthanolamin O-Acetylpropanolamin oder 0-Acetylbutanolamin als Ausgangsstoff verwendet, in entsprechender Weise 1»Methyl-5=nitroimiäazol-2-ylmethyl«=li=acetoxy'=propylcarbamat oder 1-Methyl~5=nitroimidazol-2-ylmethyl-N--acetoxybutylcarbamato /

Gemäss der oben angegebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von O-Acetylmethanolamin als Ausgangsstoff 0-Propionyläthanolamin, O-Butyryl-äthanolamin oder O-Valeryläthanolamin

009813/1807 bad original -

10—608

verwendet, ia entsprechender Weise 1-M8

S₁₁₁₁ e_n., I, ja ρ 3. e 1' - -- 6

^Hnc

Oft Mol 'Jartjaaioyloxymethylaraiii vrerden bei 15° C au 0,1 Mol ' 1 -Methyl^S-nitroimiäezol-S-ylmethyl-plienyicarbonat in IO ml Ohio roform gegeben. 3ie Mischung^ wird 1 Stunden lang g/ettäiiTt$ und danach wird das feste Produkt abfiltriert« TH&Qhι dem Umkristallisieren aus Xthylacetat hinte^bleibt 1<4I#1;hyl*5^ten£tr9li!iida2ol>2· ylmethyl-Ii^carbaiBöyloj^methyl-carbamat»

ßemäss der oben beöciiriebetten itrbeitsweise erhall; man, wenn man anstelle von Carbamoyloityiaetliylaißiii als AusgäRgss1;«f:f oxyäthylamin, CarlbaiBoyloxypropylainin oder ^

verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl^5-nitroiaidazol-S-= ylmethyl-N-carbaiaöyloxyäthyi-carbamat, i-Methyl-Si'-nitroimidazol-2-ylntetliyl-*S-carbaiaoylo3eypropyl-carbaiaat und 1 azol-^-ylmethyl-iT-carbsjäoyloxybutyl^carbamat. , ·

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man« wenn man

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unter Verwendung des entsprechenden N-Alkyl-, N-Phenyl- und N-Phenylalkyl-carbamoyloxy-alkylamine als Ausgangsmaterial die ent sprechenden 1-Methyl-5~nitroimidazol-2-ylmethyl->N-alkyl-phenyl- und phenylalkyl-alkyl-carbamate.

B e i a P i e 1 7

0,1 Mol Morpholin werden zu einer Lösung von 0,5 Mol 1-Methyl-5-nitroimidazol-2«="ylmethyl-phenylcarbonat in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang gerührt, und danach wird das feste Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Xthylacetat hinterbleibt i-Methyl-J-nitroimidazol-^-ylmethyl-4-morpholin-carboxylat.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Morpholin als Ausgangsstoff Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, 4-Methyl-piperazin oder Ihiamorpholin verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-i-pyrrolidin-carboxylat, 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-1-piperidin« carboxylat, 1 -Methyl-5-ni troimidazol-2-yliaethyl-N * -methyl-N⁴-piperazin-carboxylat und 1 -Methyl-S-nitroimidazol^-ylmethyl-^ thiamorpholin-carboxylat ■".

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Beispiel 8

1-Methyl°^-ni_ιtr_ιoimidazol»2~yl·methyl^=_:carbazat

Eine Mischung aus 5 g 1~Methyi-5-nitroimidazol*-2-ylme*tbyl~phenyl·= carbonat, 0,5 ml 95#igem Hydrazin und 25 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt» Danach wird der Feststoff abfiltriert. Es hinterbleiben 3,8 g eines bei 101-bis 105° schmelzenden Materials. Dieses Produkt wird im Vakuum bei 68° G aur Entfernung des Phenols getrocknet und dann aus Wasser umkristallisiert. Man erhält praktisch reines 1-Methyl-5-=nitroimid.-azol»2~ylmethylcärbazat (Schmelzpunkt 135 bis 140° C),

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Hydrazin als Ausgangsstoff Carbamoyl-hydrazin, Isopropyliden-hydrazin, Phenylisopropyliden-hydrazini Acetylhydrazitt, Propionyl-hydrazinj Phetiylacetyl-hydrazin oder Benzoylhydrazin verwendet in entsprechender Weise 1-Methyl-5-nitroimidazol-3-ylmethyl-carbamoyl-carbazats 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-isopropyliden-carbazat, 1-Methyl-5-nitroimidazol-2« ylmethyl-phenylisopropyliden-carbazat, 1~Methyl-5~nitroimidazol- ?-ylmethyl-acetyl-carbazat j 1-Methyl-5-nitroimidäZ9l~2-ylmethylpropionyl-carbazat, i-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl-phenylacetyl-carbazat und 1=-Methyl-5-tiitroimidazol-2-ylmethyl-benzoylcarbazat.

BAD ORIGINAL 009813/1807 - 20....

10 608 B._,e_i_8

1^(1 '„Methy 1-5° °nitroiiaidazol«-2_i ^> _i-yl)-äthyl-_:carbamat

Bine Lösung von 0,01 Mol 1-Hethyl-2-{1·-hydroxyäthyl)~5-nitro» imidazol in 25 ml trockenem Pyridin wird bei 0° C gerührt und langsam mit 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlorformiat versetzt. Oas Reaktionsgemisch wird 3 = 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in ungefähr 200 ml Wasser gegossen» Die Mischung wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von T =(1'-Methyl-5'·= nitroimida2ol~2'-yl}-=äthylphenyl=»carbonat wird abfiltriert _o

Eine Lösung von 0,005 Mol 1»{1'-Metkyi-5 ■=nitroimidazol-2ⁱ-yl}-äthylphenyl-carbonat in 10 ml Chloroform wird in einem Eisbad gekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt» Man lässt die Lösung 5 Tage lang bei 5° C stehen_o 1-{1 '-Methyl-S'-nitraimidazol-^'-yl}-äthylcarbamat (Schmelzpunkt 156,5 bis 160° C) wird als kristalliner Niederschlag erhalten.

B e i s ρ i e 1 10

1-Hethyl~^"nitrqifflito

1,22 g Äthanolamin werden bei 15° C zu einer Lösung von 2,93 g 1»M©thyl-5-nltrQimldazol-2-ylmethyl»plienylcarbonat in 10 ml Chloroform gegeben» Me Mischung wird 7 Stunden lang gerührt, und

. 91 . BAD ORIGINAL

009813/1807

danach wird das Feetprodukt abfiltriert. Naeh demUmkristallisieren aus* Äthylacetat erhält man 1-Methyl-5*?iitrpimidazol-2-ylraethyl-H-2*^ydroxyäth^-carbamat (Schmelzpunkt 132 bis 135° C).

Nach der oben beschriebenen ilrbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Ethanolamin als Ausgansstöff Bropanolamin oder Butanolamin verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-5-nltroimidazol-a^lmethyl-^-^Mb^roxypropylcarbamat und t-Methyl-5-

B ei spiel 11

^l"^ gthoxyäthyl cagbamat

iy?e _s (0,02 Mol) 2-XthpxyäthylamiB werden^ bei_::t5? G ssu einer lösung von 2,93 g f^ethyl^S-nitroimiäazol^-ylmeth^ nat in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung yircl 7 Stunden lang gerührt, und danach wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser auf geschlämmt, und das Festprodukt wird nach dem Filtrieren aust ^thattol-Wasser auskristallisiert* Man erhält t-Methyl-5«^itroimiäazol~2«^m

Nach der ohen beschciebenen Arbeitsweise erhält matt^ wenn man anstelle von 2-Äthoxyathyiamin als Ausgangsstoff' 3*Äthoxypropylaminr A-Äthoxybutylamin, 5"*Ätiipxypentyiamin oder 6-Xthoxyhexylamitt verwendet» in entsprechender Weise i-Methyl-5-nitroimidazol-

009813/1807 ^ ^ ^

ZH

2~ylmethyl-N-3°äthoxypropylcarbamat, 1 -Methyl-S-nitroimidazol-2-ylmethyl-lT-4-äthoxybutylcarbamat, 1 ~Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl=N-?5-äthoxypentylcarbainat und 1 »Methyl-5~nitroimidazol-2-ylmethyl-N-6-äthoxyhexylcarbamat.

Beispiel 12 ♦

1-Methyl~5>nitrqimidazol-2~ylmjej&^^^

^3,ö g (0,05 Mol) 1-=Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmeth.yl-phenylcar= bonat werden in 100 ml Äthanol, das 0,05 Mol Glycinäthylester . enthält, gelöst. Diese lösung wird mit 10 g (0,05 Mol) Triäthylamin versetzt_o Nach 24stündigem Stehen bei 15° C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt ο Der Rückstand" wire in. Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft,, Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther auskristallisiert und liefert 1-Methyl-5-ⁱ'nitroimidazol-2~ylmethyl-H-carbäthoxymethylcarbamat."

Nach der oben beschriebenem Arbeitsweise er.äalt man, wenn anstelle des Glyeinäthylesters als Ausgangsstoff Slycinpropylsster, Glycinbutylester, a-Alaninmethylester, a-Alaninpentylester oder ß-Alaninäthylester verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-5Ha.itroimidazol=2-=ylmethyl-iI-carbopropoxymethylcarbamat, 1 -Methyl-5-=nitrolmidazol-2"ylmethyl-N-carbobutoxymethylcarbamat _o 1 -Methyl-

-0 0 9813/1807 .„.

10 608

5~nitroimidazol^-ylmethyl^N-1-carbomethoxyäthylcarbamat, 1-Methyl-S-nitroimidazol-S-ylmethyl^N-i-carbopentoxyäthylcarbamat und 1-Methyl-5^nitroimidazol~2^ylmethyl-N-=2"Carbäthoxyätlriyl-> carbamat.

Beispiel 15

1 "Methyl- 5~ni troimidasgol -2°ylmet3iy;l°N"Carbamoylmethyl"Carbamat

13,8 (0,05 Mol) 1-Methyl-!5=>nitroimida2ol~2=-ylmethyl-phenylcarbo» nat werden in 100 ml Äthanol, das 0,C5 Mol Glycinamid enthält, gelöst. Diese Lösung wird mit 10 g (0,05 Mol) Triäthylamin versetzt» Nach 24stündigem Stehen bei 15° C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der RÜck-

stand wird aus Äthylacetat/Äther auskristallisiert und liefert 1=Methyl=5"=nitro.li3idazol-2-ylmethyl-N=carbamoylmethylcarbamat<,

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anateile des Grlyeinamid s als Ausgangsmaterial a-Alaninamid oder¹ ß-Alaninamid verwendet, in entsprechender Weise 1~Methyl-5-nitrolmidazol-2-ylmethyl-N-1-carbamoyläthylcarbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-l!r-2-carbamoyläthylcarbamat.

0 0 9 813/1807

BAD ORiQlMAL - 24 -

10 608

Bets pi e 1 14

1-Methyl'=5-°nitroimidazol-2-ylmethyl=N"CarbaittoylBiethyl-N~ äthylcarbamat, .... , ..... .,.

13,8 g (0,05 MoI) 1~Methyl~5-nitroimidazol-2~ylmethyl-'phenylcarbonat werden in 100 ml Äthanol., das 0,05 Mol Glycin-N-äthylamid enthält, gelöst. Diese Lösung wird vA b 10 g (0,05 Mol) friäthylamin versetzt*Nach 24-stün.digem Stehen bei 15° C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösung3 mittel wird unter vermindertem Druck abgedampftό Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther auskristallisiert und liefert 'I-Ksthyl-5~nitro.iraidazol-2<=ylmethyl-l·I-carbamoylmethyl-M-äthylcarbaπiatα

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Äthylglycinamid als Ausgangsstoff Glyein-N=propylamid, Glycln«=N-butylaiiid, Glycin-N-phenylamid oder 61ycin=N-= benzylamid verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-=5-nitroimiäazol-2-ylmethyl»M-carbaffioylmethyl'»N~propylcarl>amat, 1 -Methyl-5-nitrolmida2ol-2»ylmethyl-N-car^amoyImethyl-N~butylcarbainat, 1-Methyl-5-nitroimidazol~2-ylmethyl-]ii«=carbamoylittethyl-N-plienyl- * carbamat, 1 -Methyl-S-nitroimi dazol-2-ylmethyl-ir-carbamoylaetliyl-N-»benzylcärbamat.

BAD ORIQtNAL 0 09813/1807 ^ 25 -

to 6oa

B el β ρ i el 15

1 -Metliyl»^nitroiiffllda2ol-2->ylmethyl-lf-2 '-staf onamidoathyl- carbamat .-"-"_/' '.: '-_,-, ,'- · --- --- -,,'- '■„ ,. \^:,

0,05 Mol f^ethyl^S-^itroiraläazol-a-ylmethyl-plienylcarbott^ werin ithanol, das 0,05MoI 2-Amlnoätl^lsulfonamit und 0,05 Mol

Triätaylainin enthält, gelöste Nach 24stiitodi«em Stehen bei 15° 0 wird die Lösung eingedampft* Durch Yeiyceiben mit Wasser kristal lißiert t^
ctrbamat aus, ,-;"-

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweiseerhältman, wenn man anstelle von 2*Aminoäthylsülfonamid 3-AmiaoprQpylsulfonamid »■ 4-Aminobutylsulfonamid und 5-AminQpentylßulfonamid yerwendet, in entspreehender Weise t-Hethyl-S-nitroimidazol-^^-ylmethyl-N-? '-sülf onami dopropylcarbamat, 1 -Methyl-5-ni tr oimidajsol-S-ylaie thyl-N-4-' -sülfonamidobutylcarbamat und T*Methyl~5-nitroimida2ol-2-yl-• me'thy 1-ΙΓ-5'■* -sulf onamidopentylcarbaraat *

Beispiel 16 .._■ .--. ■ V .. ■■■'.. .^; . /^;._: _^: \-

1 -Methyl-5^itroimidas5ol-2--ylmethyl-ii-2 ;· - (H · ,1T' «diäthylsulfonamidol-äthylcarbamat

0,05 Mol 1-Methyl-5^ÄnitroiBiidazol-2-ylBiethyl*pllenylc^arbonat werden

009813/1807

' - . ■ . ,λ " — 26

in Äthanol, das 0,05 Mol 2-Aminoäthylsulfonsäure-diäthylamid und 0,05 Mol Triäthylamin enthält, gelöste Nach 24stündigem Stehen * bei 15° C wird die Lösung eingedampft. Durch Verreiben mit Wasser kristallisiert i-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylmethyl-a^iN¹,N'~ diäthylsulfonamido)-äthylcarbamat aus ο

Nach der.oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von 2-Aminoäthylsulfonsäure-diäthylamid als Auegangsstoff 2-Aminoäthylsulfonsäure-dipropylamid, 2-Aminoäthylsulfonsäurediphenylamid oder 2»Aminoäthylsulfonsäure»dibenzylamid verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2'--(N · ,N·-dipropylsulfonamido)-äthylcarbamat, 1-Methyl-5~nitro« imidazol-2-ylmethyl-2'-(N',N'-diphenylsulfonamido)-äthylcarbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2'-(N',N·-dibenzylsulfonamido )-äthylcarbamat.

Beispiel 17

^-Methyl-5-nitroimidazol-2-,yl^^nethyl-N-meroaptoäthylcarbamat

1,54 g (0,02 Mol) 2-Mercaptoäthylamin werden bei 15° C zu einer lösung von 2,77 g i-Methyl-i-nitroimidazol^-ylmethyl-phenylcarbonat in 10. ml Chlorform gegeben. Die Mischung wird 7 Stunden lang gerührt, und danach wird das feste Produkt ab filtriert« Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man t-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-mereaptoäthylcarbamat.

»■ 009813/1807 BADORlGhMAL

■■--.. -■ 27 -

Nach der oben beschriebenen Arbeiteweise erhält man, wenn nan anstelle von 2-Mercaptoäthylamin als Ausgangsstoff 3-Mercaptopropylamin'und 4-Mercaptobutylamin verwendet j in entsprechender Weise 1 °Methyl»5-nitroimidazol-2~ylmethyl-N-3' -mereaptopropylcarbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol-2»ylraethyl-H-4^l»"mercaptobutylcarbamato

B e, i s ρ i e 1 18

i-Methyl-S-nitroimidagol-a-ylmethvl-IJ'-äthylthioäthylcärbamat

2,12 g (0,02 Mol) Äthylthioäthylamin werden bei 15⁰G zu einer Lösung von 2,77 g 1~Methyl-5-nitroimidazQl-2-ylmethyl-phenylcar~ bonat in 10 ml Ghloroform gegeben. Die.Mischung wird 7 Stunden lang gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, und das feste Produkt wird afcfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-.ylmethyl-N-2 · -äthylthiöäthylcarbamat.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von 2-ithylthioäthylamin als Ausgangsstoff 2-Methylthioäthylamin, 2-Propylthioäthylamin, 2-Butylthioathylamin oder 2-Benzylthioäthylamin verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2'-methylthioäthylcarbamat_r 1 -MethyΓ->5-nitroilaidazol-2-ylmethyl-N-2 · -propylthioäthylcarbamat, 1-Methyl~5=nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2· «-butylthioäthylcarbamat

009813/1807

»28 - ■'

10 608

und 1 -Methyl-5-ni tr Qimidazol-2-ylmethyl~H-2 · -benzyl thioäthylcarbamato

Beispiel 1$

1 -Methyl-5-ni troimi dazol-2-ylmethyl~N=thiocarbamoyliae thylcarbamat

1398 g (0,05 Mol) 1=Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl=phenylcarbonat werden in 100 ml Äthanol, das 4₈5 g (0,05 Mol) Glycinthioamid und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin enthält, gelöst. Nach 24sttindigem Stehen bei 15° C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet * Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert und liefert i-Methyl-5-nitroimidazol-2-y !methyl -K- thioncarbamoylme thylcarbamat _o

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise ernäli; man, wenn man anstelle von GlycinthioaiEid ais Ausgangsstoff a-Älaninthioamid oder ß-Alaninthioamid verwendet, in öntsprechender Weise 1-Methyl-S-nitroimidazol-a-ylniethyl-N-i'-thio'ncarbaiBoyläthyl- * carbamat und 1 =Methyl-5-sitroimidazol-.2-ylmethyl-ll-2 · »thion· carbamoyläthylcarbamat.

. ■ - 29 -

009813/180 7

ίο 6 ^;\ / r

Be i a ρ Ι el 20 . ' ^:vJ ' . .. ; ■/-.■' ; . \ :::':-

t5f5 g (0*02 Mol) i^ethyl-S^itroMmi^zol-g-Hnetbyl-phe^ nat werden in 70 bü. Chloroform gelöst und mit 0,06 Mol Xthylendiamin versetzt. Die Mischung wird 5 Stunden lang aui JiÜckfIusB-temperatur erhitst, gekühlt und bleibt 18,Stunden stehen, Sie wird mit 170 ml Chloroform vereetzt und mit gesättigter, wässriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert.» Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Bin feil von 0,0t g des ssurüokbleibenäen braunen Öls wird in Methyläthylketon gelöst. Es wird eine Lösung von 8» 53 g p-foluolBülfoneäure in 80 ml Methyläthylketon hergestellt * Ein Überschuss von p-Tblüolsulfoneäure*LÖsung (d* h.. mehr als 2 Hol je Mol dee konsentrierten Derivates) wird zugegeben, und man lässt die Mischung sich abkühlen. Die Lösung ^rd zur Trockne eingedampft und mit 5 ml Methyläthylfceton versetat* Seim Stehen be O⁰ C erhält man dann Di-p-toluolsulfonsäuresals dies.^:--1-Methyl-5-' nitroimidazol-S-ylmethyl^H-CaminoäthylJ-carbaaat^

B e 1 s ρ ί e 1 21 ■■;.'-.- ".-■■■ ^:\ ■.-"-' - _-■ _:~_. ^:"_:.:^:; .- .

\ -Me thyi-5^itroimiäazol--2*ylmethyl-N- (H ·, N * -diäthylaminoäthyp-oarbamät ......

15i5 g (0,02 Mol) i-Methyl-S-nitroimiäassol^^ethyl^phenylöarbonat 009813/1807 :

- 30—

werden in 70 ml Chloroform gelöst und mit 2»68 g (0,023 Mol) Diäthylaminoäthylamin versetzt. Die Mischung wird 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht, gekühlt und bleibt 18 Stunden lang stehen. 170 ml Chloroform werden zugegeben, und die Mischung wird mit gesättigter, wässriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Ein Anteil von 0,1 g des zurückbleibenden braunen Öles wird in Methylethylketon gelöst. Eine Lösung von 8,53 g p-Toluolsulfonsäure in 80 ml Methylethylketon wird hergestellte Ein Überschuss der p-Toluölsulfonsäure-Lösung (d. h. mehr als 2 Mol Je Mol Carbonatderivat) wird zugegeben, und man lässt die Mischung sich abkühlen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft» 5 ml Methyläthylketon werden zugegebene Beim Stehen bei 0° C wird das Di-p-Toluolsulfonsäuresalz des 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-lM2T*,K'-diäthylaminoäthyU-carbamat (Schmelzpunkt 101 bis 103° C) erhaltene

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man» wenn man anstelle von DiäthylaminoäthyXamin als Ausgangsstoff 3~Dimethylaminopropylamin und Dibenzylaminoäthylamin verwendet, in entsprechender Weise 1-üethyl-5-nitroiffiidazol-2-ylmethyl-N-(3^I-K^t-di» methylarainopropyl)-carbamat und 1-Methyl-5-nitroimiäazol~2-ylmethyl-S-(H * -dibenzylaminoäthyl) -earbamat«

- 31 009813/1807

10 608

Beispiel 22

0,386 g Natrium werden in 40 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt. 1»17 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden zu der kalten Methanollösung gegeben_o Die erhaltene Mischung wird dann im Verlauf von 45 Minuten mit 2,33 g 1-Methyl-5=nitroimidazol-2-ylmethyl~phenylcarbonat in 60 ml Methanol versetzt. Man hält die entstandene Mischung 15 Stunden lang bei Kühlschranktemperatur und filtriert danach das vorliegende feste Material ab, Der Feststoff wird mit Alkohol und dann mit Hexan gewaschen und getrocknet» Man erhält i-Methyl-5-nitroiniidazol-2°ylmethyl-N-hydroxycarbamat (Schmelzpunkt 189bie 190° C).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man» wenn man anstelle von Hydroxylamin als Ausgangsstoff H-Methylhydroxylaminhydrochlorid, N-Propylhydroxylamin-hydrochlorid, N-Phenylhydroxylamin-hydrochlorid oder N-Benzylhydroxylaain^hydrochlorid verwendet, in entsprechender Weise i-Methyl-S-nitroimidazöl-g-ylmethyl-IT-methyl-Ii-hydroxycarbamat, 1 •Methyl-5-ni troimidazöl<»2-ylmethyl-»li-propyl-Ii->hydroxycarbac3at» 1 -Methyl-5»nitroimidazol- ^»ylmethyl-N-phenyl-N-hydroxycarbamat und i^Methyl=-5-nitrGimid« azol-2-ylmethyl-ίί-benzyl--ίί-hydzΌxycarbamat₀

0 09813/180 7

10 608
Beispiel 23

1 - (2' -Acetoxyäthyl )-5-nitroimidazol-2~ylmethyl-N-bydroxycarbamat

3 »66 g 1-(2^f-Acetoxyätliyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl"phenylcarbonat werden in 20 ml Methanol gelöst und mit Hydroxylamin, das frisch aus 0,72 g Hydroxylamin-hydroehlorid und 0,6 g Natriummethoxyd in 20 ml Methanol hergestellt worden ist, behandelt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 1-(2 · -Acetoxyäthyl )-5=-nitroimidazol-2"=ylmethyl-N-hydroxycarbamat (Schmelzpunkt 153 bis 155° C).

Beispiel 24

1-Methyl-^--nitroimidazol~2--ylmethyl-If-hydroxythioncarbaiB _iat

0,56 g (0,005 Mol) Kalium-t-butoxyd werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 0,35 g (0,005 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt ο Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt. Man gibt 0,732 g (0,0025 Mol) i-Methyl-S-nitroimidazol-^-ylmethyl-phenylthioncarbonat zu und lässt die Mischung eine Stunde lang stehen, Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und zu ^v dem Rückstand wird Wasser gegeben. Es hinterbleibt T-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-li-hydroxythioncarbamat (Schmelzpunkt 94 bis 95° unter Zersetzung).

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- 33 -

: ■■■■ JS ^-ΧΧχ- : ";-■

GemäBS der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Hydroxylamin als Ausgangsstoff N-Methylhydroxylamin, ii-Propylhydroxylamin, N-Pheny!hydroxylamin oder N-Benzylhydroxylamin verwendet, in entsprechender Weise i^Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-methyl-N-hydroxythionearbamat, ' 1"*lIetlq|!:l-5-nltroimid·- azol-2-ylmethyl-Ii-propyl-li-hydroxythioncarbamat und 1-Methyl-5-nitroimidazol*2-ylmethyl-ir'-benzyl-'-li'-hydroxythionGarbamat ο

Die in den oben erwähnten Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können in folgender Weise hergestellt werfen.

Präparat 1

1 -Bittyl—5—nltroimidaispl .:

24,2 g (0,214 Hol) 4(5)-Nitroiittiiäazol werden eine Stunde 1mg mit 25,0 g (0,11 Mol) n-Butyltosylat auf 180 bis ί90° C erhitst und zu einem harten Pestetoff abgekühlt. Die Mischung wird so lange mit 175 ml 2,5 normalen wässrigen Uatriumhydrpxyds; .ge-•schilttelt, bis sie sich gelöst hat, und mit 175 ml Wasser ver-* dünnt« Es bildet sieh ein Öliger Niederschlag. Die Mischung wird mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit2_t5 normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen. Sas saure Waschwasaer wird mit überschüssigem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert. Der letztere Ätherextrökt wird bis zur Trockne eingedampft, und,der Rückstand wird aus Petrol-

009813/1807 - 34 -

äther umkristallieiert- Man erhält i-Butyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt 51 Ms 54° C)₀

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man* wenn man anstelle von n-Eutyltosylat als Ausgangsstoff Methyltoeylat₈ Äthyltosylat oder Propyltosylat verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl=5~nitroimidazOl, 1«Ä'thyl-5~nitroimidazol und 1~Propyl~5-nitroimidazol.

Präparat 2

1 -Allyl-g-nitroimidazo!

14,0 g (0,124 Mol) 4(5)-Nitroimidazol werden mit 26*3 g (0,^24 MoI) AUyIt osylat 15 Minuten lang auf 140 bis 150° C erhitzt, und gekühlt« Die erhaltene Mischung wird in 150 hl· 2₅5 normalem Natriumhydroxyd gelöst und mit 150 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und die Itherextrakte werden mit 2,5 "normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure ausgezogen. Die Säureextrakte werden durch Zugabe überschüssiges wässrigen Natriumhydroxyds basisch gemacht und mit Xther extrahiert» Dieser letztere Itherextrakt wird zur Troctoe eingedampft und hinterlässt 1~Ällyl-5-nitroimiäazol als öl. Das i-Allyl-5-nitroimidazol wird in 50 ml trockenem üther gelöst und su einer Lösung von 4»01 g p-$oluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äther gegeben, die Mischung wird in* einem Eisbad gekühlt, und der Niederschlag wird abfil»

0 0 9 8 T 3/18 0 7

10 608

triert» Der Niederschlag wird aus Äthylacetat auskristallisiert» Man "erhält i-Allyl-S-nitroimidazolium^p-toluolsulfonat (Schmelzpunkt 145 bis 149° C) ο '.'..'■■

Präparat 5 .

1 -Phenyl-fr-nitroimidäzol

10 g (0,069 Mol) 1-Phenylimidazol werden in 30 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad gerührt_s während 5 g (0,037 Mol) Mtro&iumfluofoorat in kleinen Anteilen im Yerlauf von 0,5 Stunden zugesetzt werden_e Sfaoh 1/2stü&digern Rühren "bei Raumtemperatur werden die "beiden dunklen Phasen mit 200 ml Chloroform verdünnt, und die Mischung wird mit überschüssiger 1~N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert_o Der Chloroformextrakt wird eingedampft j und der Rückstand wird in Aoeton/lther (1 : 1) gelöst und auf 12 g einer Holzkohle/Supercel-Mischung chromatographierto Man erhält 1-Phenyl<=5-ttitroimidazol. (Schmelzpunkt 150 bis 165° C)₀ Durch Sublimieren bei weniger als 1 mm Quecksilberdruck und 120° C erhöht sich der Schmelzpunkt auf 160 bis 170° C 291,0 W £5000 ,

009813/1807 .--36

10 608
Präparat 4

i-p-Nitro-phenyl-5-nitroimidazol

1,93 g (0,0137 Mol) 1»Phenylimidazol werden in 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und langsam mit 3,0 ml (0,07 Mol) rauchender Salpetersäure versetzt» Die Mischung wird in einem Ölbad eine S.tunde lang auf 120° C erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, bis eine teilweise kristalline Mischung hinterbleibt« Die wässrige, saure Phase wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man erhält kristallines 1~p-Nitrophenylimidazolo Die säureunlösliche Fraktion wird wiederholt mit kleinen Anteilen Chloroform gewaschen« Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird eine Acetonlösung des Rückstandes durch Celite/Holakohle filtriert» Durch Verdampfen, gefolgt von Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1-p-Nitrophenyl=5-nitroimidazol (Schmelzpunkt 156,6 bis 153° C).

^υ·^Υ· 2£ΐχ^Η 275,0 mu £ 13,100

Präparat 5 · «.

1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol

73 g (0,615 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 1500 ml Essigsäure nach Zusatz von 72 ml (0,57 Mol) Bortrifluoridätherat gelöst»

Diese Lösung, die mit Hilfe eines Wasserkühlbades bei einer Tem 009813/1807 ·

10 608

peratur von 32 bis 35° C gehalten wird, wird langsam im Verlauf von einer Stunde mit 175 ml (3»5 Mol) Äthylenoxyd in 175 ml Hexan aus einem Tropf trichter,;"" in den ein Kühlfinger hineinragt, versetzt. Die Mischung wird im Hochvakuum auf ein Volumen von 100 bis 150 ml eingeengt« Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, mit wässrigem Hatriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und mit 1,5 1 Äthylacetat extrahiert* Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft« Es hinterbleibt i-(2^f-Hydröxyäthyl)-5^nitroimidazol· Zweckmässigerweise isoliert man "die Verbindung als Hydrochlorid. Man leitet Chlorwasserstoff durch den Äthylacetatextrakt und isoliert 1-(2'~Hydroxyäthyl)- ■* S-nitroimidazolium-hydrochloriä {Schmelzpunkt 172 - 175° C)

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man,wenn anstelle von Xthylenoxyd als Ausgangsstoff 1_f2-*Ep*oxypropan, 1_s2-lpoxybutan₉ t,S-Epoxypentan^ 1,3-Epoxypropan, 1_?5*Bpoxy« Imtan oder 1,3"Epoxy5entan verwendet, in entsprechender Weise -1 -( 2 · -Hydr oxypropyl) »S-nitroimidasiol, 1 - (2 * -Hydroxybittyl) -5-

Sydroxypropyl)—5-nitroimidazol, 1-(3^l-Hydroxybutyl)*'5-nitro- und 1-(3^f-Hydroxypentyl)*5*iiitroiiBidaaoi.

009813/1807

HO

10 608
Präparat 6

1°(2'-0xopropyl)-5-nitroimidazol

17,1 g (0,1 Mol) 1-(2^C-Hydroxypropyl)~5°nitroimidazol werden in 500 ml Dimethyleulfoxyd ,gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluoressigsäure und 61,8 g (0,3 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid 8 Stunden lang auf 15 - 20° C gehalten» Die Mischung wird ' mit Überschüssiger Oxalsäure behandelt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum von weniger als 1 mm Quecksilberdruck zur Trockne eingedampft» Die Mischung wird in Wasser aufgenommen, mit wä&srigem Natriumhydroxyd neutralisiert, bis der pH-Wert 8 bis 9 beträgt, und gründlich ;p.it Äthylacetat extrahiert.. Wach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Extrakt mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. 1-(2^l-0xopropyl)-5-nitroimidazolium-hydrochlorid (Schmelzpunkt 198 bis 200°) fällt aus und wird abfiltriert. Biese Verbindung wird durch Rühren mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung in die freie Base (Schmelzpunkt 100° C) übergeführt.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von i-iS'-HydroxypropyD-S-nitroimidazol als Ausgangfestoff 1 ~( 2' -Hydroxybutyl) -5-nitroiiaiaazol, 1 - (2 * -Hydroxypentyl J- ~5~nitroiffiidazöl_s i-CS'-Hydroxybutyl^-nitroimidazol oder 1-C 3' -Hydroxypentyl) -S-nitrcimidaasol verwendet, 1 -(2^f -Oxobutyl) -5-

.009813/1807 - 39 -

Hi

10 608

nitroimidazol, 1-(2^f-0xopentyl)-5-nitroimidazo!, 1-(3'-0xobutyl)-5~nitroimidazol und 1-(5ⁱ-0xopentyl)-.5-iiitroimidazol.

Präparat 7 _t '

I r (£ *.τ4°. 3 tpxypropyl) -S-nitroimiäaaol

II »2 g (0,054 Mol) 1-(2»-Hydroxypropyl)-5-nitroiinidazölium-hydro= chlorid werden eine Stunde lang in 100 ml Essigsäureanhydrid auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Mischung wird dann,eingeengt, und der Rückstand wird in Äther gelöste Die itherlSsung wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff 'beha&del'Co Man ersält 1-=(2^l~Acetoxypropyl)**5*"nitroimi'öazolium~hydrochlorid (Schmelz= punkt 165 bis 175° O)."

Präparat 8

1~(2^t-_TAcetoxyäthyl)-°^-nitröimidazol

55 g (0,35 Mol) 1-(2^l-Hydroxyäthyl)-5~tiitroimidazol werden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 50 ml Essigsäureanhydrid behandelt« Die lösung wird eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Drück eingeengt₀ Man erhält 1-(^¹-Aeetoxyäthyl)-5~nitro.imidazol (Schmelzpunkt 61 bis 62° G)«

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man 00 9 8 13/ 180 7 ^₄₀ -

anstelle von 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1 - (2' -Hydroxybutyl) -5-ni troimidazol', 1 - (2 ° -Hydroxypentyl) 5-nitroimidazol, 1-(3'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(3'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol oder 1-(3*-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol verwendet, in entsprechender Weise 1~(2'-Acetoxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Acetoxypentyl)-5-nitroimiäazol, 1-(3'-Acetoxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(3*-Aeetoxypentyl)-5-nitroimidazol und 1-(3'-Acetoxypropyl)-5-nitroimidazol.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Essigsäureanhydrid zusammen mit irgendeinem der oben erwähnten 1-(2 ·-Hydroxyalkyl)-5-nitroimidezolen Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Valeriansäureanhydrid verwendet, das entsprechende 1-(2^l-Alkanoyloxyalkyl)-5-nitroimida55ol.

Präparat 9

1 - (2' -Benzoyloxyäthyl )_i"^-nitroimidazol

55 g (0,35 Mol) 1-(2*-Hydroxyäthyl)-5~nitroimidazol werden in 150 ml Wasser gelöst und zu einer Mischung aus 100 ml Benzoyl« Chlorid und 300 ml 2,5 normalem wässrigem Natriumhydroxyd gegeben» Es wird 3 Stunden lang kräftig gerührt. Die Mischung wird dann unter verhindertem Druck eingeengt, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit Natriumhydroxyd gewaschen, Über Natrium= sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält i-(2'-Benzoyl-oxy»

009813/18 07 - 41 -

äthyl)-5-nitroimidaaol.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Benzoylchlorid als Ausgangsstoff Phenylacetylehloriä, Propionylohlorid oder Valerylchlorid verwendet, das entsprechende 1 -(2 '-Ptienylacetoxyäthyiy-g-iiitroiiniaazol, 1 - (2 · -Propionoxyäthyl).-.; 5-nitroimidazol und 1-(2^l-Valeroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man als Ausgangsstoff irgendeines der gemäss Präparat .5_:--hergestellten-; 1-(2^l-Hyaroxyalkyl)-5'-nitroimida2iolen verwendet, das entsprechende 1 - ( 2.· -AlkanoylQxyallcyl-5-iii troimidazol.

H "Γ-

Präparat 10

1—Äthoxyäthyl-5-nitroimidazol

Ht3 g (0_f1 Hol) 5-iIitroimida2ol werden gründlieh mit 2414 g (0,1 Hol) ß-Xthoxyäthyltosylat vermischt und 30 Hinuten lang auf 185 bis 195° 0 erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit einer Mischung aus Chloroform und 2»j> normalem, wässrigem Ifatriumhydroxyd geschüttelt. Die Ohloröfbrmschicht wird zur Seite gestellt, während die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert s?ird· Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Bückstand wird in Äther gelöst

nnp.813/1 807

162Q019 HH

und durch eine Tonerdesäule unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gewaschene Nach dem Eindampfen des Eluates erhält man 1-Äthoxyäthyl-5-nitroimidazol?

·» MeOH xm λ *.„ ♦■
^ 310,0 mu.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Äthoxyäthyltosylat als Ausgangsstoff Methoxyäthyltosylat, Propoxyäthyltosylat, Butoxyäthyltosylat oder Benzyloxyäthyltoeylat verwendet, das entsprechende i-Methoxyäthyl-5-ia.itroimidaaol, i-Propoxyäthyl-5-nitroimidazol, 1-Butoxyäthyl-5-=nitroimidazol und 1-Benzyloxyäthy1=5"nitroimidazole

Präparat 11

I «»Jlthqxyp, r ο pyl-5rni t r pimi dazol.

II »5 β C⁰*"» ^Mo1) 5-Nitroimidazol werden gründlich mit 25,8 g (0,1 Mol) ß-<lthoxypropyltosyla1 vermischt und 50 Minuten lang auf 185 bis 195° ö erhitzt» Die Mischung wird gekühlt und in einer Mischung aue Chloroform und 2,5 normalem, wässrigem Natriumhydroxyd gelöst. Die Ohloroformschicht wird zur Seite gestellt, und die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten ChlOroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat «getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem

Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch eine

10 608

Tonerdesäule unter Verwendung von Äther als Eluisrungsmittel gewaschen., Nach dem Eindampfen des Eluates erhält man 1~Äthoxypropyl-5-nitroimidäzol.

Nach der oben beschriebenen Arbeltsweise erhält man, wenn man anstelle von A'thoxypropyltosylat als Ausgangsstoff XthoxybutyltosyJLat oder Äthoxypentyltosylat verwendet» das entsprechende 1~A*thoxybutyl-5-nit ro imidazo! und 1-Äthoxypentyl~5-nitroimidazQJL.

Präparat 12

5°Nitroimidazol°1-°ylessigsäure "

^Ί>5 g (0,01 Mol) -T-(2^s~Hydroxyäthyl)~5~nitroimidaä5ol werden in 15 ml Wasser aufgenommen und mit 5,2 ml einer Chromsäure/Sehwefelsäure-Mischung behandelt (Zusammensetzungs 27 g Chromtrioxyd, 2,35 ml konzentrierte Schwefelsäure? mit Wasser auf 100^mI aufgefüllt). Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang auf 70° 0 erhitzt und bleibt 18 Stunden lang stehen· Die Mischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.. Das !lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Bückstand wird in Katriumhydroiyd aufgenommen, das mit Äther" extrahiert wird. Die Ätherschicht wird verworfen. Der Natriumhyäroxydextrakt wird mit Essigsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird unter vermindertem DruQk eingedampft. Man erhält 5-Nitroimidazol-i-ylesöigsäure (Schmelzpunkt 225 bis _23Oo ₀₎.

Präparat 13

5»Nitroimidazol»1~yleBsigsäure

15,7 g (0,1 Mol) 1-(2^!-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluoressigsäure und 61,8 g (0,3 Mol) Bicyclohexylcarbodiimid 8 Stunden lang bei 15 bis 20° C gehalten. Die Mischung wird mit überschüssiger Oxalsäure behandelt, filtriert, und das Filtrat wird bei einer Temperatur von 80 bis 90° C in einem Vakuum von weniger als 1 mm Quecksilberdruck zur Trockne eingedampft. Die Mischung wird in Wasser aufgenommen, mit wässrigem Natriumhydroxyd auf einen pH· ^{von 8 fc}is 9 neutralisiert und gründlich mit Äthylacetat extrahierte Nach dam Trocknen über Natriumsulfat wird der Xthylaoetatextrakt feit trockenem, gasförmigen Chlorwasserstoff behandelt, und das S^Nitroimiäasöl-i-yiacetaldehyd-hydroehlorid wird abfiltriert. 1,55 g (0,01 Mol) des Aldehydhydrochloridg werden in 30 ml Wasser aufgelöst und mit 4 ml 2,5 normalem, wässrigen Natriumhydroxyd versetzt. Es werden 0,011 Mol Natriumhypochlorit zugegeben, und die Mischung bleibt 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5-Nitroimidazol-i-yleseigsäure (Schmelzpunkt 225 bis 230° 0).

OQ 9m/ti oi

■ "■ · 1B20019

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man_t wenn man anstelle von !-(g'-HyctroaEyäthyD-S-nitroiiii-i.Ussol als Ausgangs«· stoff 1-(3^f-*Hydroxypropyl)-5*-nitroimidazol verwendet, die entsprechende 5-Nitroimidazol-i-ylpropionsäureo

Präparat H
.Xthyl^S-nitroimidazbl-i'-ylacetat

22,6 g (O_f2 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 250 ml Kitromethan gelöst und mit 26 ml (0,2 Mol) Bortrifluoridätherat versetzt. Die Mischung wird auf 0° G abgekühlt, und eine Lösung von 25 ml Diazöessigeäüreeeter in 2ü> al Nitromethan wird zugegeben. Dann werden weitere 15 ml Diazoessigsäuie zugegeben» und die Lösung wird unter vermindert em Druck eingedampft» Der Eückstand wird in Allylacetat aufgenommen, und die Xthylacetatlösung wird mit eiskaltem» waserigern, verdünntem, Ammoniak gewaschen. Es bildet sich ein Niederschlag von 5-Kitröimidazol, der durch filtration abgetrennt wird* Das Pilt^ät */ird gründlich mit Wasser gewaschen» Nach dem Trocknen der Äthylacetatphaee über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet« Man erhält 5-IIitroimidaeol-a-ylacetat-hydrochlörid (Schmelzpunkt 165 his 175° C) als kristallinen Niederschlag.

Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst* aus dem Xthyl-5-■nitroimiäazol-1 -ylaeetat (Schmelzpiinkt 76 bis 77° C) auskrietallisiert.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Diazoessigsäureester als Ausgangsstoff Methyldiazoacetat'i Propyldiazoacetat oder Benzyldiazoacetat verwendet, das entsprechende Methyl-, Propyl- und Benzyl»5-'nitroimidaz"ol-1-ylacetat.

Präparat 15

Äthyl-5-nitroimidazol~1~ylpropionat

22,6 g (0,2 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 250 ml Nitromethan gelöst und mit 26 ml (0,2 Mol) Bortrifluoridätherat versetzt. Die Mischung wird auf 0° C abgekühlt und mit einer 'Lösung von 25 ml Diazopropionsäureester in 25 ml Nitromethan versetzt. Dann werden weitere 15 ml Diazopropioneäure zugegeben, und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, und die Äthylacetatlösung wird mit eiskaltem, wässrigem_s verdünntem Ammoniak gewaschene Es bildet sich ein Niederschlag von 5°-Nitroimidazol, der durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Äthylacetatphase über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet« Man erhält Äthyl-^-nitroimidazol-i-ylpropionat-hyärochJorid als kristallinen Niederschlag.

BAD

009813/1807 - 47 -

10 608 .

Das Esterhydroehlorid wird in Wasser gelöst, aus dem Äthyl-5-riitroimidasiol-i-ylpropionat auskristallisiert,

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man .anstelle von Diazopropionsäureester als Ausgangsstoff Methyl-* diazopropionat, Propyldiazopropionat oder Benzyldiazopropionat verwendet, in entsprechender Weise Methyl-5-nitroimidazol-iylpropionat, Propyl-5-nitroimidazol-i»ylpropionat und Benzyl-5-nitroimidazol-T-ylpropionatο

Präparat 16

{>-Nitroimidazol°1 -»yl essigsäure

10 g (0,05 Mol) Xthyl-5~nitroimidazol-1-»ylacetat werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 50 ml 1n-Kaliumhydroxyd (0,05 Mol) in .50 ml Methanol behandelt. Nach 10 Minuten wird die lösung mit 50 ml Äther verdünnt, was bewirkt, dass das Kaliumsalz auskristallisiert. Es wird filtriert, mit 50#igem Methanol/lther gewasehen und getrocknet. .

Dieses Kaliumsalz wird in 40 ml Wasser gelöst und langsam mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH von 2 oder darunter angesäuert. Die kristalline Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocteiet C Söhmelzpuiilct 226 bis 223° C),

BAD

O098 1 3/ 1 8 07 . ₄a --■;

10 6Οβ

CH OH ^/

^Ü"^V* ^ max 297,5 mu, 226,0 mu; E-Jj₁ 458,199

^ CH,OH/HC1 w

^λ max 266,0 mu; E^₁ 335.

Präparat 17

Äthyl-S-nitroimidazol-i-ylacetat

17,1 g (0,1 Mol) 5°Nitroimidazol-1-ylessigsäure werden in 200 ml Äthanol aufgenommen und 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während dieser Zeit wird ein langsamer Strom von trokkenem Chlorwasserstoff durch das Reaktionsgemiach geleitet» Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und liefert Äthy1-5-nitroimidazol-1-ylacetat-hydrochlorid (Schmelzpunkt 165 bis 175° C).

Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst« Nach lOminütigem Stehen scheidet sich Äthyl-5-nitroimidazol-i-ylacetat (Schmelzpunkt 76, bis 77° C) in kristalliner Form ab und wird durch Filtration isoliert. /

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Äthanol Methanol, Propanol oder Butanol verwendet den entsprechenden Methyl-, Propyl- oder Butylester_o -

BAD ORIGINAL

.009813/1807 ~⁴⁹""

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält, man, wenn man

anstelle yon JMtttroimidaaol-l-yleBsigeäure ale Ausganges to ff, ^-Nitroimiäazol-i-ylpropioneäure verwendet, das entsprechende Äthyl-, Methyl-, Propyl- und Butyl'-5-nitroimidazQl-1*ylpropionat.

Präparat 16

5-^ritroimidazol-i-ylacetonitrll . .

3t4 g (0,02 Mol) 5-Kitroimidazol~1-ylacetamiä werden in 50 ml trockenem Benzol und 10 öl Thionylchlorid 6 Stunden lang auf Rückflusetemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in Chloroform gelöst* Das GhIoroforii wird Mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Trockenes Chlorwasserstoff gas wird in die Chloroformlösung eingeleitet, und 5^NitroimidaiSoX-1-ylaeetonitril-hydrochlorid wird als kristalliner Niederschlag isoliert*

Bas S^itroimidazol-i-ylacetomitril-hydrochlorid «ird mit Hatriumbicarbonatlösung behandelt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und das Äthylacettt wird unter vermindertem Druck abgedampft, Man erhält 5-Nitroimidazol-i-ylacetonitril.

!fach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhalt man* -wen» man

009^13/1807 _ ^'

anstelle von 5-Nitroimidazol-i-ylacetfimid als Ausgangestoff 5-Nitroimidazol-1~ylpropionamid verwendet, das entsprechende 5-Nitroimidazol-i-ylpropionitril.

Präparat 19

1.(2»-Äthylthioäthyl}-5-nitroimidazol.

Eine Mischung aus 3,11 g (0,01 Mol) 5-Nitroimiaazol-i-yläthylp-toluolBulfonat und 1,03 g (0,012 Mol) des Kaliumsalzes des Xthänthlola in 20 ml trockenen Dimethylformamid wird über Nacht auf ungefähr 100° 0 erhitzt«. Das Reaktionsgera:!sch wird gekühlt und in 500 ml £iewaeser_f das einen geringen überschuss an Ammoniak enthält, gegossen. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahierte Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; es bleibt ein Rückstand von 1-(2'-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol zurück.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Äthyltosylat als Ausgangsstoff 5-Nitroimidazol-iylpropyltosylat und 5-Nitroimidazol-i-yibutyltosylat verwendet, das entsprechende 1-(3^l-Äthylthiopropyl)-5-nitroimidazol bzw. 1-(4'-Äthylthiobutyl-5-nitroimiäazol.

Nach der oben beschriebenen Arbeiteweise erhält man, wenn man anstelle von Äthanthlol das Kaliumsalz von Methantiol, Propanthlol,

00 9813/180 7 ■„ ^ „ ■, , ",,.,.. bad original

10 608

Thiophenol oder Benzylmereaptan verwendet, in entsprechender Weise 1-(2^f-Methylthioäthyl-5-nitroimidazol_f I-U'-Propylthioäthyl-5-nitroimiaazol, 1 -(2 · -Phenyl thioäthyl)-5-nitroimidazol und 1-(2'-Benzylthioäthyl)-5-nitroimidäzol,

Präparat 20

1-(2'-Äthvlsulfinvläthvl ) -5-nitroimidazol

Eine Lösung von 1,0 g (0,005 Mol) 1-(2^r-Xthyltliioäthyl)-5-nitroimldaaol wird auf ungefähr -20 his -30° C abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 55'al (0,0055 Mol) 0,1n-Monoperphthal säure in 1,2»Dimethoxyäthan verset at, Di β Mi sohüng lässt nan über Nacht in einem kalten Raum stehen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es hinterbleibt ein Rückstand, der nach dem Neutralisieren mit verdünntem Ammoniak mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Nach dem Eindampfen des Chloroformextraktes hinterbieibt ein Rückstands T-(2"-Äthylsulf inyläthyl)-5-ni troimidazol .

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von 1-(2^l-Xthylthioäthyl)-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-(2^f-Xthylthiopropyl)-5-nitroimidazol, 1-(2·- Xthylthiobutyl)-5-nitroimidazol, 1 -(2 · -Methylthioäthyl )-5-^ nitroimidazol, i-X^^BropylthiOäthylJ-S-nitroimidaeol, 1-(2·- Phenylthioäthyl)-5-ni-troimidazol oder 1-(2 ·-Benzylthioäthyl):-'.-

. · C BAD

009813/1807 -52- . .

10 608 .

5-nitroimidazol verwendet, in entsprechender Weise 1-(2'-Äthylsulfinylpropyl)-5-nitroimidazol, 1-( 2 · -Äthylsulf inylbutyl)-5-nitroimidazol, i-(2^f-Methylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 1-( 2 · -Propylsulf inyläthyl) -5-nitroimidazol, 1 - ( 2 · -Phenyl sulf inyläthyl )-5-nitroimidazol und 1-(2·-Benzylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol.

Präparat 21

5-flitroimidagol-1°yläthyläthylaulfon

Eine Mischung von 438 g (0,02 Mol) T-(2^!~Äthylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol, 2 ml Eisessig und 2 ml 30#igen Wasserstoffper-. oxyds wird θ Stünden lang auf 100° C erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, jedoch nicht bis zur Trockne., und Wasser wird zu dem Rücketand gegeben. 5-Nitroimidazol-1-yläthyläthylsulfon, das ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Naoh der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von 1-C 2 ·-Äthylsulfinyläthyj.)-5-nitroimidazol als Auegangetoff 1-( 2 · -Methylsulf inyläthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2^/f-Projfylsulf inyläthyl) -5-nitroimidazol, 1 - (2 · -Butylsulf inyläthyl) -5-nitroimidezol, 1 -(2 · -Methyleulf inyl&thyl )-5-nit roimidazol, 1 - (2 · -Äthylsulf inylpropyl) -5-ni troimi dazol, 1 - (2 · -Phenyl sulf inyl) -äthyl)-5-nitroimidazol oder 1 -(2«-Benzylsulfinyläthyl)-5-nitro-_:

BAD ORiQiNiL

.009813/1807 "■> 53 -

1820019

ss ;■■

verwendet, la entepeohender Weiee 5-NitroimidaEol-iylmethyläthylBUlfon, 5-Nitrolmidazol-1-ylpropyläthyleulfon, 5-iritffQimidaeol-1-yllmtyläthyXeulfon, 5-HitroiÄiäeeol-1 -yläthylmethylsulfon, 5-Nitroimidasol-i-yläthylpropyleulfon, 5-Hitra-,iraidazöl-t-yläthyaphenyleulfon und 5-Hitroimldäaol-i-yiÄtliylbenzylsulfon.

Präparat 22

1 -< 2' -p-Toluolaulf onyloxyathyl-5~nltroinldag9%.

20 g (0,127 Hai) i-Ca'-^iydroxyätliyll-S-nitroiMaa^ol in 50 ml * trockenem Pyriditi werden mit 75 g p-Ioluolsulfonylchloriä 4 Stunden lang bei 15° C umgeset-Bt. Bas Realctionsgemisch wird in Eis und Wasser gegossen, und der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Waseergewaeonen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1-(2·-p-Toluoleulionyloxyäthyl)-5-nitroimidaaol (Schmelzpunkt 126 bis 127° C)_n

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidaiol ata Ausgangsstoff 1^2^f«Hydroxy-propyl)-5-nitroimidaaol, t~ butyl)-5-naitroiiniäaj?öl, i-{2^t-%droacypentyl)-'5 1-(3 *-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazoi« 1-(3 ^r-^rdroxybutyl)*5-nitroimidazol oder l-(3^t-^räroxypentyl)-5^c-tiii»roimida8ol verwen-

,003813/1807

det, in enteprechender Weise 1-(2'-p-ToluolBulfonyloxypropyl)- , 5-nitroimidazol, 1-(2^l-p-Toluoleulfonyloxybutyl)-5-nitroimidazol_f 1- (2^f «p-iüoluoleulf onyloiypentyl )-5-nitroimidazol, 1-( 3' -p-Toluolsulf OTjyloxypropyl 5-5-xiitroimidazol, 1 - (3' -p-Toluoleulf onyloxybütyl)-5-nitröimida2Ol und 1-(3^l-p-ioluoleulfonyloxypentyl)-5-nitroimidazol. *

Präparat 23

1^(2*-N-Morpholinylä^hyl)-5-nitrolmidazol

16 g (O»O57 Mol) 1-(2'-p-!Eoluolaulfonyloxyäthyl)"5-nitroimidazol und 9»3 ml Morpholia werden 4 Stunden lang auf 95° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Hach dem Verdampfen des Äthers erhält man 1-(2'-H-Horpaolinyläthyl)-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt 109 bis 110⁰O).

Hach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man» wenn man anstelle von Morpholin als Ausgangsstoff Pyrrolidin» Piperidin, Dimethylaiain oder Siäthylamin verwendet, in entsprechender Weise 1-(2 »-N-Pyrrolidinyiäthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2 «-li-Piperidinyläthyi)-5-nitroimidaeol, 1-(2·-HH-Dimethylaminoäthyl)-5-nitroimidaeol und 1-(2'-HS-Diäthylaminoäthyl)-5-nitroimidazole

BAD ORSGINäL

00 9813/180 7 - 55 -

10 608

Präparat 24

.27i9 g i-Metflyl-5-nitroiniäsacl und 30,1 g ?araformaldeay4 werden zu 154 al Dimethylaulfoxyd gegeben« und die erhaltene Löeung wird in einem mit Glas ausgekleideten. Rohr versohloaeen« Di® USeung wird 24 Stunden lang unter Schütteln auf TtO⁰ C erhitzt. Das Dimetbylaulfoxyd wird bei 53 bia 56° Ö/2a» abdesiilliert· Der Rückstand wird mit 3 χ 150 ml beiesem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und auf Raumtemperatur abgekühlt. I-Metayl^^y^roxymeta^ kVietalU eiert aua und wirdf abfiltriert. Die Pröduktauebettte iat 23 g (Sclmelspunkt 112 bis 114,5° C). ,

Präparat 25 . ■ "'■; ;^ V ■--'■· .'.- .'■-;. -/-_»- .''.:■; \ \

1-/2 · - (f etrahydropyran*2^H-ylo^5«äthyl7-2-liydro3Qrffiethyl-5-nitroiaidazol

15,7 g (0,1 Hol) 1-(2^t-Hyäro3£yStayl)*5-nltroimideÄOl werden in 200 ml Dihydropyrsn in Gegenwart von i g p-Ioluolaulfonsäure 12 Stunden lang am Rückflues gekocht. Dae Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Büoketand wird in einer Mischung; aus Ohlorofora und waserigern Sfttriumbioärbonat aufgenommen. Die Ghloroforaphase wird nach dem f rdoknen Über Hatriu»«-

Ö09813/ta07 * ⁵* "

10 608

sulfat eingedampft. Der Rückstand wird im 75 al Dimethylsulfoxyd, das 15 β Paraformaldehyd enthält, gelJSst, und die erhaltene Lösung wird in einem alt Slas ausgekleideten Bohr verschlossen. Die Lösung wird 24 Stunden lang unter Schütteln auf 110° C erhit et, Die Hasse wird dann aus dem Reaktionsgefäss herausgenommen« und das Dimethylsulfoxyd wird hei 53 Ms 56° C/2 mm abgedampft. Der Rückstand wird mit 3 150 ml Fortionen heissem Benzol extrahiert* Me Benzolextrakte werden vereinigt und bis auf ein kleines Volumen eingeengt, 1-(2~Hydrc»q?aethyl-5-nitroimidazzol-1-yl)äthyl-tetrahydropyranyläther kristallisiert aus und wird abfiltriert»

Präparat 26

i-Methyl-a-formyl-l-nitroiaidagol

100 g (0,64 Mol) i-Methyl-S-hydroxymethyl-S-nitroimidaaol werden in 3500 ml Benzol bei 70° 0 gelöst, la ¥«jplauf von 20 Minuten gibt man 460 g Bleitetraacetat (zuvor au. Eisessig gewaschen und an der Luft im Bunklen getrocknet) zu. las Beaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 78° C gerührt« Während dieser Zeit scheidet sich weisses, kristallines Bleidiacetat ans der Lösung ab,' Man lässt die Mischung über !facht bei Eauateaperatur stehen und filtriert dann das Bleidiacetat ab und wäscht es alt 2 100 ml Fortionen Benzol. Das Seneolfiltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit zwei 1 1 Portionen gesättigte» wässrigem. Ka-.

003813/1807 . . ₅₇ . " - bad

IQ 60S

liuabioarbonat und dann nit 15OO11I Wasser extrahiert, Die wässrigem Extrakt· werden vereinigt und mit 3 r 2500 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Ei® Chloroformextrakte werden einzeln mit 500 ml Wasser xurUelcgewasehen und dann mit der Benzollösung vereinigt imd In Vakuum sur Trockne eingedaapft. Der Rückstand wird in 500 al 10£iger Schwefelsäure gelöst und auf dem Dampf trichter 35 Minuten lang auf 75 bia 90° C erwärmt.

Die aaure löeung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hatriumbioarbonat neutralisiert. Biese wässrige Lösung wird dann mit 4 2500 ml Portionen Chloroform extrahiert,uund jeder Ex- . trakt wird seinerseits mit 500 ml Wasser eurückge was eben. Die organischen Extrakt© «@r$@n vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird in einem minimalen Ohloroform-Tolumen gelöst und über 250 g Silikagel filtriert. Das Silikagel wird mit 7500 ml Methylendichlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und ergibt einen Rückstand, der praktisch reines 1~Methyl-2-formyl-5-nitroiEiä*· azol darstellt. Bach dem Umkristallisieren des Produktes aus 500 Bl siedendem Hexan erhält man 79 g iimiäaeoi (Schmelsspunkt 90 bis 94° C>.

- 58 -009813/1βΟ7

tO 60S

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Präparat 27

1-Methyl-g-(1'-hydroxväthyl)-5-nitroimidazol

Aue 4 »5 g Magnesium, 26,5 g Methyl Jod id und 90 ml Diäthyläther wird eine Lösung von Methylmagnesium;) odid hergestellt. 2,8 mg dieser Lösung werden mit 15 ml Äther verdünnt und zu einer Lösung von 0,$ g 1 -Methyl^-formyl-S-nitroimidazol in 20 ml Diäthyläther gegeben. Die Mischung wird 20 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Weitere 15 ml Diäthyläther werden dann zugegeben« gefolgt von 6,7 ml 0,5 normaler Chlorwasserstoffsäure. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,27 g 1-Methylτ 2-(i^l-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol. Dieses Material wird in Äther gelöst, mit dem gleichen Volumen Petroläther versetzt, und die erhaltene Lösung wird eingedampft. Man erhält kristallines 1-Methyl-2-(1»-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Die saure, wässrige Schicht wird mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird bis zu einem Rückstand eingedampft, der in einem minimalen Volumen Methylenchlorid gelöst wird. Ein halbes Volumen Petroläther wird ..zugegeben, und die Lösung wird eingedampft. Man erhält als Rückstand 1*Methyl-2-(1·-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Die erhaltenen festen Produkte werden vereinigt und in Äthylacetat ' 009813/1807 >»- r ' . BAD.«™«,

10 60®

gelöst. Die Lösung wird duroh eauergewasofaefce Tonerde filtriert, und das Piltrat wird bie auf ein kleines Volumen eingeengt. 1-Methyl-2-(t^l-hydroxyäthyl)-5-nitroimidaeol krietallisiert aus (Schmelzpunkt 144 bie 145° C). Sa wird aus Xthylaoetat uskriatallisiert und liefert reines 1-Metayl-2-(1*-hydroxyäthyi)-5-nitroimidazol (Schaeiapunkt 145 bis 147° 0).

Präparat 28 ;

1-Methyl-2-(1 * -hydroxyäthvl)-5-nitroimidazol

Zu einer lösung von 1,5 g (0,01 Mol) i-Methyl-5-nltroimidazol-2-carboxaläehyö in 15 ml 1,2-DimethoxymethaTi, die 1,33 oil Bortrifluoridätherat enthält, werden bei 0° 0 im Verlauf von ungefähr 20 Minuten 0,9 g Diazomethan in 50 ml Diäthyläther-Lösung zugetropft. Es entweicht Stickstoff. Nach 1 stündigem. Rühren bei 0° C lässt man die- Lösung sich langsam auf Baumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Zu dem Rückstand werden 100 ml Chloroform und 20 ml Wasser, das 5 ml 4 normales Ammoniumhydröxyd enthält, gegeben. Die Chloroformschient wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silikagel cn r oma t ο gr a phi θ r t. Man erhält 1-Methyl-2-ao9tyl-5-nit.roimidazol (Schmelzpunkt 98° 0).

g (0,01 Mol) 1^Methyl-2-aoetyl-5-nitroi^Bidaaöl, die in

009813/1807 " ⁶° "

50 al Itbanol gelöst sind, werden mit 0,33 g Iatriuaborhydrid verteilst. Kan läset die Lösung über Macht bei Raumtemperatur stehen, Haeh der Zugabe einiger Tropfen Sisessig zur Zerstörung niohtumgeeetzten H&triumborhydrlds werden 20 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wird bis auf ungefähr 20 al eingeengt. 1-Methyla-it'-hydroxyäthylM-nitroinidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Diazomethan Siazoäthan, Diazοpropan oder Phenyldiazomethan verwendet, in entsprechender Weise 1-Methyl-2-(1'-hydroxypropyl) - 5-ni troimidasol, 1 -Methyl-2- (1 * -hydroxybutyl) - 5-nitroimidazol und 1 -Methyl-2-(1 <*ydroxypBe»athyl )-5-nitroimidasol.

Präparat 29

a-(1-Methyl-5-nitroimidagol-2-vl)-bengylalkohol

6 g 2-Bsnsyliaida20l werden zu 17 al konzentrierter Salpetersäure in 75 al Essig säur eanhydrid gegeben und in einest Eisbad gekühlt.

- i

Das Reaktionsgemieoh wird 30 Minuten lang auf einem Dampfbad er*

wärmt und dann in serstossenes Sis gegossen. Das Rohprodukt wird Bit 3 x 100 al Fortionen Chloroform extrahiert. Sie vereinigten Chlorofor»extrakte werden Bit 3 χ 15 äI Portionen Wasser gewa-

BAD ORIGINAL f.

*⁶¹ " '

4620019

echen, über waeeerfreiea Hatriuaeulfat getrocknet und but Trockne eingedampft· B«r Rttoketand vlrd in 50 al Aceton gelöst. Durch Zugabe tob Diätfayiäther ble sum Trübungepunkt erhält nan durch Krietallieieren 2-B*nsyi-4(5)"nitroiaidaEol.

2,03 g 2-Ben8yl-4(5)Hri.troittidaeoX und 1,3 g Diaethyleulfat werden 50 Minuten lang auf 120° C erhitzt. Haoh den Abkühlen werden 100 al Chloroform und 10 ml 4 noraale Sfatriumhydroxydr Löaung sugegeben. Der Chlorof oraextrakt wird nach den Waschen mit 3 χ 10 al Portionen Waeeer über waaserfreieic Hatriumsulfet getrocknet und eingedaapft. Das rohe i-Methyl-S-betteyi^S^nitroiaidasol wird durch 'Jteftil stellt eieren aue Äthanol gereinigt.

3,22 g i-Methyl-2«-beneyl-5-»itrolBidaBOl werden in einer Miechung aus 45 al Waeeer und 15 ml Schwefelaäure gtlöet.

5 »25 g Hatriuadichroaatdihydrat in 30 al Waeeer werden Eugegeben. 75 al.Schwefelsäure werden, derart sugesetet, dass die Temperatur swiaohen 75 und 90° C gehalten wird. Se wird noch eine Stunde auf ungefähr 70° C weiter erhitst. Das Reaktlonagemiech wird auf zeretoeeenea Ma gegoeeen und Bit koncentriertea ITatriuahydroxyd bie Eur Neutralität vereetet. Das Produkt 1-Methyl-2-benzoyl-5-nitroiaidasol wird abfiltriert. ·

■:-■," ■"■ - 62 -005013/1807

10 608

Zu 2,15 g 1-Methyl-2-benzoyl-5-nitroimidaaol in 100 ml Äthanol gibt man 0,23 g Natriumborhydrid. Man lässt die Miechung über Nacht stehen. Nach Zugabe einiger Tropfen Eisessig werden 25 ml , Wasser zugegeben, und das Äthanol wird abgedampft. Das Produkt, α-(1-Methyl-5-nitroimidasol-2-yl)-benzylalkohol, wird abfiltriert.

Präparat 30

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2-i 1 -Methyl-Bnliitroimidazol-^-yl) -äthanol

Eine Mischung aus 70 g (0,5 Mol) i^-Dimethyl^-nitroiraidazol, 75 g (2,5 Mol) Paraforaaldehyd und 1 1 trockenem Dimethylsulfoxyd wird in einem mit Glas ausgekleideten, sich hin- und herbewegenden Autoklaven über Nacht auf 120 bis 150° C erhitzt. Die Hauptmenge des Dimethylsulfoxyds wird unter vermindertem Druck entfernt,, Der Rückstand wird in 400 ml 2,5 normaler Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert, um restliches Dimethylsulfoxyd zu entfernen. Die wässrige Phase wird durch Zugabe 50?Siger Natriumhydroxydlösung auf pH 7,5 eingestellt und wiederum erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der bald kristallisiert. Der Peststoff wird in wenig Äthylacetat gelöst, und die lösung wird auf eine Tonerdesäule gegeben. Durch Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen a_ee ΐ#_ Bungsmittels erhält man 2-(1-Methyl-S-nitroimidazol-^-yl)-äthanol (Schmelzpunkt 149 bis 151° C).

0098Ί3/1807 - 63

/)aax^H 310 au» (£,8800)?^ S-di^-diol (Sohmelspunkt 123 "bis 125° 0)i

V^{0 1}W* (69000)$ und 2-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2 ,yl)-prop-2-en-1-ol (Schmelzpunkt 140 toβ 142° C) j

Λ ma?* 221 ay, {£ 9900), 315 ^. (£,9700). Präparat 51

3-( 1 -Me thyl«5»ni trolmldazol-2«yl) -prota-2->gn-1 -al

Eine Mischung auB O»155 g (0,001 MoI) 1-Methyl-2-fo:rmyl-5-nitroimidazol, 0,304 g (0,001 MoI) Pormylmethyltriphenyrphosphoran in 6 ml Benzol wird 18 Stunden lang am Rückfluss gekocht. DaB Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der in 75 al Äther gelöst wird, Die Lösung wird mit 1 normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Chlorwasserstoffsäurefraktion wird durch Zugabe über= schüssigen Kaliumbicarbonat alkalisch gemacht, und die erhaltene wässrige Lösung wird mit Xther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rüeketand wird in warmem Benzol aufgenommen und auf Silikagel chroaatographiert. Nach des Eluieren mit Xther und dem darauffolgenden Umkristallisieren aus Äthanol erhält aan 3-(1-Methy.l-5«-nitroiaiäazQl-2-yi)-prop-2--en-»1-8l (Schmelspunkt 147 Mb 149° C).

ÖÖ9813/iaO7 -64-

Präparat

8,29 g (0,046 Mol) 3-(1-Methyl-5-nitroimidaBOl-2-yl)-prop-2-en-1-al werden in 2,2 1 Äthanol aufgenommen und mit 0,97 g (0,026 Mol) Hatriumborhydrid in 20 ml Wasser versetzt. Man lässt die Mischung 5 Stunden lang stehen. Das Beaktionsgemisch wird dann durch.. Zugabe von 7 al Eisessig gegen pH-Papier neutral gemacht und unter verminderten Druck bis auf 75 ml eingeengt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren getrennt. Das Produkt wird aue Butanol umkrietallisiert und liefert 3-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-.en-1:-ol (8ohmelspunkt 132 Ms 134° C).

Präparat 35

3«.( j —Methyl—5—nitroimidazol—2—yl/— propanol

Eine Mischung aus 200 mg (0,001 Mol) 3-(1-Methyl-5-nitroiraidazol-2-yl)-prop~2-en-1-ol und 430 mg (0,0022 Mol) Kaliumazodicarboxylat In 15 ml Methanol wird unter Stickstoff bei 15° C gerührt. 0,264 ml (0,0044 Mol) Eisessig werden zugesetzt; und die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rücketand wird in 5 ml Wasser gelöst, und die Löeung wird 1-2 Stunden lang kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt.

00.9813/1 807

10 6Ö8

Es !unterbleibt ein Rückstand, der nach Zugabe von Wasser krietallisieri. Man erhält 3-Ct-Methyl«5^itroimidazol-2.-yl)-propanol (Schaelepunkt 170 bis 175° 0).

Präparat

1-Methyl~2-ohlormethyl~5-nitroimidazol

1,0 g (0,0064 Mol) 1 -Methyl-Z-hyäroxymethyl-S^nitroimidaziol werden in 100 ml Benaol, das auf Rüekflus«temperatur erhitzt wird, gelöst. Zu dieser heieeen Lösung werden 20 ml thionylchlorid gegeben. Die Lösung wird auf einem Dampftrichter^ 20 Minuten lang erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene RUcketanö von 1^ethyl~2-chloraethyl-5-nitroimida2olhydroohlorid wird mehnsals zur Entfernung von Spuren Thionylchlorid mit Benzol gespült. (Das in dieser Weise hergestellte 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimida»ol-hyäroohlorid eignet sich ohne weitere Reinigung fJÜr synthetische Zwecke)· Die weitere Reinigung geschieht folgendermaesent Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, und üie Lösung wird nlt verdünntem Natriumhydroxyd schwach alkalisch gemacht (pH 8 - 9) und mit 3 χ 100 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser rückgewaschen und im Vakuum sur Trockne eingedampft. Man erhält praktisch reines 1-Methyl-2-ohlormethy^-5--nitΓoimidazol. · .. ".-"■■-.;■ -- [' . ' :- ■ .. , " ■''^- '- -.-- ■.'■-"■ ; / . -

■009813/1.807:

10 60S

Das 1~Methyl-2-ehlormethyl-5-nitroimldazol wird als das p-Toluolsulfonsäureealz charakterisiertt Zu einer 20#igen (W/w)~Löeung , des Imidazole in Chloroform gibt nan eine Lösung überschüssiger p-Toluolsulfonsäure in Äther. Das 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro~ imidaeol-p-toluolßulfoneäuresalz fällt aus und wird abfiltriert und zu praktisch reinen Material getrocknet (Schmelzpunkt 153 bis 155° C).

Haci* der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von Thionylchlorid Thionylbromid verwendet, das entsprechende' 1-Methyl-^-brommethyl-S-nitroimidazol.

Präparat 35

1-Methyl«-2-»p-toluolBulfonvloxymethyl-B-nitrolmidagol

Eine Lösung von 1,5t g (0,01 Mol) i-Methyl^-hydroxymethyl-S-nltroimidazol in 10 ml trockenem Pyridln, die auf -20° C gekühlt ist, wird mit 1,90 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonylohlorid versetzt· Die Mischung wird Über Hecht bei -20° C gehalten. Nach der Zugabe -von 20 ml Eis-Wasser wird das feste Produkt abfiltriert.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid als Ausgangsstoff Methan* sulfonylchlorid verwendet, <3as entsprechende 1<-Methyl-2-methansulf onyioxymethyl-5-tiitroimidazol.

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_k BAD ORIGINAL

009813/1807 cn. /; -

10 608 Präparat 36

1~Hethyl-2-meroaptomethyl-5»nitroimiaagQl

250 mg t-Hethyl-g-chlormethyl-S-nitroimidassöt und 106 mg Thioharnstoff werden zu 2 ml trockenem Äthanol gegeben» und die erhaltene Mischung wird 17 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Danach wird die Mischung auf ungefähr 15° C abgekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert.

1,26 g 1-Methyl-5-nitroimidäzol-2-yl-iaetfeyli0otliiouroniuffi» ohlorld werden zu 20 ml Wasser und 2 ml 2,5 normalem Hatriumhydroxyd in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang auf 55° C erhitzt. Danach wird die Mischung auf Baumtemperatur gekühlt und mit drei 10 ml Fortionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhält 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol, das sich zur Herstellung von Garbamaten eignet.

Präparat 37

1—Methyl—5—nitroimidazol—2—ylmethyl—phenyl—carbonat ' ·

.15,9 ml trockenes Pyridin und 4,67 g (0,031 Mol)^1-Metrhyl-2-hydroxymethyl-5-nitroifflidazol werden in einen Kolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer und Zulauftrichter ausgestattet-ist.

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10 608

Die Mischung wird solange bei Raumtemperatur gerührt, bis der feststoff sich aufgelöst hat, und dann auf 0° 0 abgekühlt. Zu der Lösung werden unter Rühren im Verlauf von 80 Minuten 5 »05 g (0,0322 Mol) Phenylohlorformlat gegeben, während die Temperatur durch AuesenkUhlung bei 5-10° C gehalten wird. Räch Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemische bei ungefähr 25° 0 2 1/2 Stunden lang gerührt. Ss wird dann in 60 ml Eis-Wasser unter gutem Rühren gegossen. Die erhaltene Aufschlämmung wird 40 Minuten lang gerührt, und das erhaltene feste i-Methyl-5-nitroimidaj5ol-2-ylmethylphenyl-earboT!at wird durch filtrieren gesammelt. Der Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und Im Vakuum bei 50° 0 getrocknet· Die Ausbeute beträgt 8,24 g (Schmelzpunkt 92 bis 95° C). Nach dem Umkristallisieren aus 1 s 3-Methanolhexan erhält man reines Produkt (Schmelzpunkt 100 bis 100,5° C).

Nach der obenbesohriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von i-Methyl-^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1<»Methyl-2-mercaptomethyl-5-nltroimidaeol verwendet, das entsprechende 1 -Hethyl-5-nitroimldazol-2-yl-methyl-phenylthiocarbonat.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man * anstelle von 1-Kethyl-2-hydroxyaethyl-5-nitroiaiiaazol als Ausgangsstoff i-Methyl-2-(i-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol, 1-Methyl-2-(2-hydroxyäthyl)-5-nitroimida«ol oder 3-(1-Hethyl-5-nitro-

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10 6ΟΘ

inidaEol-2-yl)-prop-2-en-1"Ol verwendet, in entsprechender Weise 1-(1-Hethyl-5-nitroi«idaBOl-2»yl)-äthylphenyloarbonat, 2-(1* Methyl-5-nitroiBttSaisol-2-yl )-äthylphenyloarbonat und 3-(1-Methyl-5-nitroimidaBOl-2-yl )-prop-2-en-1 -yl-phenylearbonat.

Präparat 38

1~Hgthyl-6-nltroiwlflagol~2-»y!methyl phenyl-thionooarbonat

5,17 gPhenoxythiocarbonylchlorid werden zu einer kalten Lösung von 4 t 7t g 1-Äethyl-2-liy4ro3qniethyl-5^nitroimida*oi in 15 ml Pyridin getropft* Während der Zugabe wird die Pyriäinlösung in . einem Siebad gekühlt. Nachdem ungefähr ein Drittel des Carbonylchloride zugesetzt worden Ist, werden 10 ml Pyridin zu der ReaktionBmisohung gegeben. Haoh Beendigung der Zugabe läset man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt sie 3 1/2 Stunden lang. Die Mischung wird dann in ungefähr das gleiche Volumen einer Els-Wasser-Mischung gegossen. Ee bildet sich ein gummiartiger Niederschlag. Das Wasser wird von diesem fieder·' schlag abdekantiert, und der Feststoff wird mit 70 ml Methanol verrieben. 70 ml Wasser werden zugesetzt, und das feste Produkt wird abfiltriert. Bs wird aus Benzol-hexan umkristallisiert. Man erhält i-Methyl-S-nitrolaidaEol^-ylmethyl-phenylthionocarbonat (Schmelzpunkt 92 bis 93° 0). Nach weiteren Umkristallisieren aus Benzol-hexan schailat das Produkt bei 103 bis 105,5° C

.009813/1807 -■ 70 -

Bach der oben beschriebenen Arbeiteweise erhält aan, wenn man anstelle von i~M9tU?l~2-kjäXQX^*tU&~5-nltrQlniaazo% als Ausgangsstoff 1 -M«thyl-2-mercaptoaethyl-5-nitroimidatol verwendet , das enteprechem dithiocarbonat.

0098.Τ3/Ί8Ό7

Claims (1)

1. P 16 20 019. 4-44 f^S '8B-. Gküobw I969 Heroic & Co.« Ine. 10 608 (N 70 134)

   Paten t a ns pt ü 0 h β 1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

   in der P₁' Hydroxyalkyl oder Carboxyalkyl oder R₁ bedeutet, wobei R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, wobei der Substituent Oxo, Alkanoyloxy," Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Alkenyl, Phenylalkoxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Oarbamoyloxy, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbaaoyl, Halogen, Cyan, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Heterooycloalkyl bedeutet! Q Niederalkylen, Niederalkyliden, Niederalkenylen oder Phenylniederalkylen bedeutet; · · . .

   W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff und P Wasserstoff oder Nitro bedeuten, vorausgesetzt, dass mindestens eine der Gruppen W und P Nitro bedeutet;

   A Sauerstoff oder Schwefel und M Sauerstoff oder Schwefel bedeuten;

   R, und R₄ jeweils Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der Subetituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy

   009813/1807 „

   Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Phenyleulfamoyl, PhenylalkylBulfamoyl, Alkylthio, Ehenylalkylthlo, Thioncarbamoyl, Amino, Dialkylamino, Diphenylalkylamino oder Heterocycloalkyl iet, Phenyl, Hydroxy, substituiertes Hydroxy, wobei der Subetituent Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl ist, Amino oder substituiertes Amino, wobei der Substituent Carbamoyl, NiederalkylrLden, Phenylalkyliden, Alkanoyl, Phenylalkenoyl oder Benzoyl ist, bedeuten, vorausgesetzt, dass, wenn R, unmittelbar an R. gebunden ist, die Gruppe

   -N'T Heterocycloalk.71 bedeutet, dadurch gekennzeichnet_f

   dass man ein 2-Hydroxyalkyl- oder 2-Mercaptoalkyl-imidazol der Struktur

   in der W, P, Q und R₁ die oben angegebenen Definitionen haben, und ein Carbonylhalogenid der Formel

   ff

   1820019

   in der X HaXogesj, «nd M Sauerstoff oder SshvefeX bedeuten, za einem läsjidasol^rlalkyleöylionat der

   umsetBt, wobei A, M, Q und R₁ die oben angegebenen Definitionen haben, dasε man dae Inidaeolylalkylcarbonat mit einem der

   ³¹⁸

   in 4er B* «nd R^ die oben angegebenen Definitionen haben waä Sj Aejlöacyniederal-^rl oder ß
   umsetsi »nd den agenannten Best sm eiseuj

   and Alkanoyl-Substitue.iten JM.ed.eraa.ifl,. iJed#rali5#3iE|r JTiederalicanoyl ^edeutea land 1 Ms 5 halten*

   Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von 1-Methyl· 5~ nitrolmidazol-2-ylmethylearbamat, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl-2-hydroxym3thyl~5-nitroimidazol mit Phenylchlori'orminf in Gegenwart eines eäurebindenden Mittels zu 1-Methyl--2~hydroxymethyl«-5~nitroimidazol-phenylcarbonat umsetzt und das Phenylcarbonrit mit Ammoniak behandelt.

   " '- 75 - - BAD

   009813/1807 ■ .