DE1620077A1 - Dibenzecycloheptenylester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSS)US₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY PATENTANWÄLTE , 1620077

8 MÖNCHEN 23 ^^^^^^^^^^^H TELEFON 34 50 87 ■ TELEGR AM M- ADRESSE: I IM V ENT/M O NC H E N

TELEX 5 28 686

p te 20 077*4 11.JULH969

(N 27 535 IVd/i2p-13) u,Z*: B 773 JA

N.T. KONItJGKLIJEE BSAHHACSUiCISCHE FABRIEKEET

v/h BROCADES STHSSRAH & PHABHACIA, Meppel/fciederlande

ⁿ Dibeiiaocycloheptenyleeter und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Priorität s 31» Olrtofcer 1964 /Groeebritannien Anmelde-Hr, : 44 518 / 64

Die Erfindung betrifft neue Bitenzoeycloheptenylester der allgemeinen Formel

in der X eine Äthylen» oder Vinylengruppe darstellt und R ein Xropanyl- oder Chinuclidinylrest ist und ihre Salze ₀

Die erfindungsgemässen TerMndungen können dadurch hergestellt werden, dass ma& eine Blbenzocjcloheptenylcarfeonsäure der

Unterlagen (Art711 Abc. 2 Nr. I Satz 3 du Anderuneae·* v. 4.9.19971

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allgemeinen Formel

II

COOH

in der X die vorstehende Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat dioaer Verbindung, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROß, in der H die vorstehende Bedeutung hat, verestert und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer Säure zur Umsetzung bringt.

Die erfindungsgemäs aen Ester der S-Hydroxydibenzocyeloheptexiylcarbonsäuren sind physiologisch aktive Verbindungen, die als antiarythmetische Mittel, d.ho Verbindungen, welche den Rytharue der Herztätigkeit beeinflussen, und als atropinähnliohe Verbindungen brauchbar sind. FQr therapeutische Zwecke können sie als solche oder in Form der nicht-gift igen Salze verwendet werden, d.h. solcher Salze, die gegenüber dem Organismus in therapeutischen Dosen nicht schädlich sind« Diese Salze können sich von anorganischen Säuren ableiten, wie den Halogenwasserstoff säuren, ZoB. Chlorwasserst off säure und Bromwasserst off säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie von organischen · Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Pamoinsäure. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist der 3-Chinuelidinylester der 10,11 -Dihydro-S-hydroxy^H-dibenzo-

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/ti, cjT'-cyclohept en-S-c&rbonsclure ·

Die Veresterung kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart einoo indifferenten organischen Lösungsmittels, wie Dichloräthan, Bensol oder gereinigtem Petroläther oder Ligroin erfolgen*

Nach einer Abänderung des beschriebenen Verfahrens kann ein Halogenid der allgemciafcn Formel ET. in der E die Torstehende Bedeutung hat und T ein Halogenatom_s vorzugsweise ein Chloratom ist, mit der Carbonsäure der Formel II umgesetzt werden₀ Dies kann durch Erhitzen der Eeakfcionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niedrig siedenden Alkohols wie Isopropanol, erfolgen_t

Gemäss einer weiteren Abänderung des Verfahrens kann eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II zunächst in einen Ester umgewandelt werden, vorzugsweise in einen Ester mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, wie den Methylester, worauf man die Verbindung der allgemeinen Formel I durch umesterung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH erhält <? Die Umesterung wird vorzugsweise in Gegenwart von natrium oder Hatriumhydrid durchgeführt« Vorzugswelse wird die Umesterung in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, loluol oder Xylol, durchgeführt.

Die im Verfahren zur Hsrstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel II kön-

909887/1756 bad original

nen durch Umsetzung eines Ketone der allgemeinen Formel

III

in der X die vorstehende Bedeutung hat₈ mit einem Alkalimetall und hierauf mit Kohlendioxyd hergestellt werden« Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem lösungsmittel, wie Dioxan, durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, swei Äquivalente Alkalimetall, vorzugsweise natrium, je Äquivalent verwendetes Keton einzusetzen«

Die Ketone der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen (siehe z.Bc H.J_C KlinMiaanadr, Dissertation, Leipzig (1951) }o

Die Ester, z.B. die niedrigmolekularen Alkylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II können in an aich bekannter V/eise hergestellt werden«

Die freien Basen der allgemeinen Formal I können in an sich "bekannter Weise in die entsprechenden Salze verwandelt werden, beispielsweise indem man die Ester in einem indifferenten wasserfreien organischen Lösungsmittel löst und mit einer Lösung der gewünschten Säure vorzugsweise in dem gleichen oder in einem damit homogen mischbaren Lösungsmittel versetzt und das Salz ausfällt» m

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Sie Beispiele erläutern die Hör at aliting der erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispiel 1

(a) Eine lösung von 15 g 3-Hydroxy-ehinuelidin in 60 ml wasser» freiem Benzol wird vorsichtig mit 13 g 5-Hydroxy-IOrii-diliydrO-5H-dibenzo^,d7cyclohepten-5-earbonsäureftethyle8ter und 0,4 g einer 50 ^c/6-ig9n Natriwcüiydridsuspension, in Kineralöl versetzte Die Umesterung wird derartig durchgeführt« dass der in Freiheit gesetzte Hethylester azeotrop zusammen mit Wasser und Benzol abdestilliert wird« Das abdestillierte Benzol wird durch die gleiche Menge wasserfreies Benzol während etwa 4 Std. ersetzt. Nach dem Abkühlen das Beaktionegemisches wird nicht »xmge setzt es Natriumhydrid durch Zugabe von 20 ml Wasser zersetzt· Die wässrige Lösung wird abgetrennt und die Benzollösung mit Wasser gewaschen. Der 3-Hydroxychinuclidinester der S-Hydroxy-IO^H-dihyäro-SH-dibenzo/a_td7oyolohepten-5-carbonsäure wird durch Zusatz von Siäthyläther und Betroläther (Siedebereich 28 - 40 ⁰C) ausgefällt» Der Ester wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure versetzt» Sie wässrig saure Lösung wird alkaliseh gemacht» und der ausgefällte Feststoff liefert eine weitere Heng« des Esters. Sie Gesamtausbeute an Ester beträgt 16 g, 89 £ der Theorie, Smp<> 190 ⁰C. Durch ümkristalllsation des Estera aus Siozan steigt der Smp» auf 204 bis 206 ⁰C,

bero	:	C	76	,02 i>	B	7,	93	H	3	,86
gef·		C	75	,90 $	H	28	H	3	,75

9 0 9 8 87/1756 bad

(b) Der al ο Ausgangsverbindung verwendete 5**Hydroxy«»10»ll~dl· hydro-SH-dibenzo^as^cyclohepten-J-carbonsäuremethylester wird folgendermassen hergestellt :

Ein Gemisch von 500 ml wasserfreiem Dioxan und 47 g Natrium wird erhitzt, bis das Dioxan unter Rückfluss siedet und das Natrium schmilzt« Das Gemisch wird kräftig gerührt und mit 250 ml wasserfreiem Dioxan versetzt« Die Temperatur fällt auf etwa 90 ⁰C,und das zn kleinen Teilchen zerteilte Natrium verfestigt sich· Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 g 10, H-Dihydro-SH-dibenzo^aj^cyclohepten-S-on versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unter 20 ⁰C gehalten. Dann wird Kohlendioxyd zusammen mit 500 ml Tetrahydrofuran eingeleitet, bis die blaue farbe verschwindet _o Kleine Brooken von fester Kohlensäure und Wasser werden hierauf zugegeben, bis sämtliches festes Material gelöst ist« Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und mit Äther ausgeschüttelt· Die wässrige Lösung wird mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die 5-Hydroxy-10_f 11-dihydro-5H-dibenzo/a_vd7cyolohepten-5-carbonsäure fällt aus und wird abfiltriert ο
Ausbeutet 230 g, 90 £ der Theorie; Stop· 170 bis 190 ⁰C*

Der Methylester wird folgendermassen hergestellt s

Eine Atherlösung von- Diazomethan wird zu einer Lösung der Carbonsäure in Äther gegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt· Überschüssiges Diazomethan wird durch Zugabe einer L9-

BAD QSi 909887/1756

Qxaa.fr von Essigsäure In Äther entfernte Die Lösung wird mit verdünnter Hatriumblcarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. ITaGh dom Abfiltrieren wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umlcristalllsiert c
Ausbeute: 190 g, 90 $ der Bieoriej Smp· 138 biß 140 ⁰G₀

Beispiel 2

Gemäss Stufe (a) von Beispiel 1» jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Sropin, v;Ird der 3-Tropanylester der 5-Hydroxy-tO, 11-dihydro-Sn-dibenao^, dTOyclohepten-S-carbonsäure in 30 55-ieer Ausbeute erhalten. Smp. 200 bis 202 °G.

C₂₄H₂₇HO₃; ber_c: C ?6,3<5 # H 7,21 $ Ή 3,71 # gef.: G 76,42 $ H 7,08 $ H 3,97 $

Beispiel 3

(a) ßemäss Vorfahrensstufe (a) von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des Methylesters der 5-Hydroxy-SH-dibenzo^aidTcyclohepten-S-carbonsäure VTird der 3-Hydroxychinuclidinester der 5«»Hydroxy-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten-5-carbonsäure in 66 5^-Iger Ausbeute erhalten· amp. 257 bis 259 ⁰Gc Das Maleat schmilst bei 182 bis 184 ⁰C.

G₂₇H₂₇O₇Nf ber.: 0 67,91^ H 5,70 ·$> H 2,94 ί> gef.: C 67,9 % H 5,8 i> N 3,1 #

9 0 9887/17S6 _waim

(ti) Der eingesetzte Hethylester wird in 65 jS-iger Auebeute gewäBB Verfahrensetufθ (b) von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5H-Dibenso^,d7cyclohepten-5-on erhalten«

Beispiel 4

Geaäos Verfahrenestufe (a) von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Tropin anstelle von 3-Hydroxychinuclidin und do& Methyleaters der 5-Hydroxy-5H-dibenBo-/at^cyclohepten-S-carbonsäure anstelle des Methylesters der 1Of 1 i-Dihydro-S-fcydroxy-SH-dibenzo^ja, d/cyclohepten-S-carbonsfiure wird der 3-2ropanyloater der 5-Hydro3cy-5H-dibenio^a_fd7«.yclohepten-5-oarbonoiiuTG in 30 jS-igor Auoboute erhalten e Sap. 248 bio 250 ⁰G.

C₂₄H₂₅NO₃; ber.: 0 76,76 # H 6,71 $ H 3,74 $ gef,: C 76,40 i» H 6,59 $ B 4,00 56.

Patentansprüche 3

BAD

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   · DibenEocyoloh»ptenyler*er der allgemeinen iorael

   in d*r X «lit· -CH₂-CH₂- odor -CH-CH- gruppe darstellt und R ein Jropanyl* oder C&inuolidinylrest ist« und deren Salse«

   2«, Der 3-öJainuolidinylee4»r der

   wBm a»gpm& ν iatimfc- &imm$ti&m&9 $*et mm ϋ· ent-

   wp&Be%®$&9 M%mm®f0&®h%wtmflmttom$Mmm entweder alt ei« ifJB T®r®nl®ft oder sit eix^aa HAlogenld HY im«

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