DE1618138A1

DE1618138A1 - Verfahren zur Herstellung von Scilliglaucosidin-19-ol-x-L-rhamnosid

Info

Publication number: DE1618138A1
Application number: DE19671618138
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Pattermann
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-04-17
Filing date: 1967-04-17
Publication date: 1971-02-25
Also published as: ES351752A1; BE713798A; GB1183240A; IL29841A; IL29841A0; US3544553A; CH486438A; FR1565025A; FR8059M; NL6805121A

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr, E. Assmann

Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys. R. Hanauer 1618138

Pqientaiwälfe München 2, Bräuhausstralje 4/UI

Case 1/897 (278)
10/eho

C₀H₀ BOEHRITTGBR SOHN₉ ItfSSLHEIM AM RHEIIT

sssssssssssasssssssssaassassssssssssasse

Verfahren zur Herstellung von Seilliglaucosidin~19^ol~a=Ii-

rhamnosid

In dem älteren Patent . * , , „ _;, „ (Patentanmeldung B 89 199 IVb/12o) wird @in Isolierungs- und Reinigungsverfahren für das in der weißen Meerzwiebel (Scilla = ürginea maritittia Baker L. ₉ var» alba)_e vorssugaweiae indischer Provenienz^ vorhandene _g bisher in der Literatur noch nicht genannte Grlykosid Scilliglaucosidin^a-L-rharanosid beschrieben^ Dieses Verfahren besteht darin ₉ daß man bei der Aufarbeitung der weißen Meerzwiebel Proscillaridin Ä-haltige Praktionen_p ina° besondere den Rückstand von Kriatallisationslaugen der übli*- eben Proscillaridin A«-Öewinnung, einer hydrolytischen Behänd» lung, z.B. mit l^iger wäßrig^f-s^thanolischer Schwefelsäure unterwirftρ das aus dem Proscillaridin A dabei entstehende Nebenprodukt Scillaridln A abtrennt, sodann die Reaktionelösung nach für die Reinigung von Scilla-Slykoßiden üblichen

Methoden, beispielsweise Chromatographie an mit Wasser desaktiviertem Kieselgel unter Verwendung eines Fließmittels aus ■ethylenchlorid/Methanol, aufarbeitet und das aus de" Hauptfraktion anfallende Rohglykosid aus Aoeton/Wasser (1:1) umkristallisiert,

Das Scilliglaucosidin-a-L-rhamnosid ist ein wegen seiner herzaktiven Wirkung pharmakologisch interessanter Stoffι es ist ferner auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von neuen Herzglykosiden interessant*

Es wurde nun gefunden» daß sich aus dem 3cilliglaucosidin~a-L·- rhamnosid durch Reduktion mit aletallhydriden wie beispielsweise Natrium-» Kalium-, Lithium- oder Magnesiumborbydrid, Nstriumtrimethoxyborhydrid ^SFa(QCH*),BH/ oder Lithiumaluminiumbydrid ein weiteres ölykosid mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, das Scilliglaucosidin-19"Ol-a~L»rbamnoBid_t herstellen läßt. Auch dieses ölykosid besitzt eine herzaktive Wirkung und kann auch als Zwischenprodukt zur Herstellung neuer herzaktiver Glykoside verwendet werden»

Sie Reduktion wird vorzugsweise in niederen Alkoholen wie Methanol oder Xthanol oder deren Mischungen mit Wasser oder im Dioxan oder dessen Mischungen mit Wasser durchgeführt und als Reduktionsmittel zweckmäßig das in diesen Lösungsmitteln einfach zu handhabende Natriumborhydrid verwendet. Man versetzt hierzu die alkoholische oder wäSrig-alkoholiscfce Lösung des Scllllglaucoeldln-a-L-rhamnoslds mit überschüssigem

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Natriumborhydrid und rührt etwa 1/2 - 1 Stunde bei Raumtemperatur. Hierbei wird die 10-Formylgruppe dee Auegangemate- riale nahezu quantitativ zur Hydroacymethylgruppe reduziert, ohne daß irgendwelche chemischen Veränderungen dee Restmolekttle erfolgen.

Dae erflndungsgemäQ erhältliche Glykosid kann mit Hilfe der Üblichen galenischen Hilfe« und Trägeratoffen, Lösungsmittel und Löeungsvermittler formuliert sowie mit anderen herzaktiven Substanzen, beispielsweise Glykosiden vom Scilla- oder Blgita- lietyp, Pyrimido-Pyrimidinderivaten sowie mit gleichzeitig löeungevermittelnd wirkenden Theophyllinderivaten wie 7-ß-Oxypropylttoeophyllin, kombiniert werden. Auch Kombinationen mit Substanzen anderer phar~akodynamischer Wirkung, beispielsweise mit Sympathicomimetica, können vorgenommen werden« Als orale Dosis für das neue Glykosid kommen 0,05 - 3, vorzugsweise 0,1 - 1,2 mg in Betracht.,

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

Beispiel. 1

5,0 g Seilliglaucosidin~a-=L=rhamno8id werden in 50 ml Äthanol gelöst und die lösung unter Rühren portionsweise mit insgesamt 0,2 g Natriumborbydrid versetzt» Der Verlauf der Reduktion läßt sich durch DünnschichtChromatographie verfolgen, indem man Proben des Reaktionsgemisches auf Kieselgel~G-Platten mit einem Chloroform-Äthanol-Gemisch (7,5 : 2,5) auftrennt-

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Beim Besprühen der Platten mit AntimontriChlorid-Reagenz zeigt das Ausgangsprodukt eine schmutzig-grüngraue Färbung (Rf~Wert etwe 0,58), während das Umsβtzungsprodukt blauviolett anfärbtn (Hf-Wert etwa 0_n42.) Nsch 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur ist die Umsetzung beendet- Die Lösung wird mit In-Schwefelsäure auf pH 6 gestellt, das hierbei ausgeschiedene anorganische Salz abfiltriert und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft_n Der erhaltene Trockenrückstand (5,1 g) wird zur Reinigung zweimal aus Acetonitril umkristallisiert ο Die im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknete farblose Substanz schmilzt bei 208 - 210⁰C nach Aufschäumen bei 150 - 155⁰Co Die optische Drehung in Methanol

²⁰ η
beträgt /a/D = -11,2 ± 2° (G = 1), Die Verbindung hat im

UV-Spektrum ein Maximum bei 298 nm ( logi·=· 3_?7l) und im IR~Spektrum Maxima bei 1710« 1635» 1535 und 1050 cm"¹ (s.Figur 1). Mit dem Lie be rniann -Bur char d -Iteagenss zeigt sie einen Farbübergang Ton violett-rosa über blau«, blaugrün nach grün und mit konzentrierter heißer Ameisensäure schwache Grünfärbung, während mit dem Rosenheim-Reagenz keine Farbreaktion eintritt_B

Analyse: Molgew - 0,QH^₂Oq"H₂O

ber_?: C « 63*8 . ^, H « 7.85- f°« 0 =* 28,34 %s gef«.: C - ^rl,r95 ?6» H « 7,68 #„ 0 = 28„60 $>*

BAD

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Claims

1818138 Ira folgenden ist ein Beispiel für die pharmazeutische An-Wendung angegebenΡ ^To Bfan_.fttr_. OTaIe1 Anwendung (-)-!-ρ Hydroxyphenyl-2"methylaminoäthqinol-(l) 50*00 g Scilliglaucosidia-19 öl-a-L-rhamnosid 0,25 g T^ß-Qxypropyltheophyllin 200,00 g " 1,50 g der Äthylendisiaintetraessigsäure 1,50 g Weinsäure 3t75 g Saecharin-üTatrium 1,00 g p~Hydro3cybenzoesäuremethylester 0,45 g ρ-Hyäroxybenzoesäureprfepylester 15,00 g Äthanol 75,00 g aqua demineralisata ad 1500,00 ml Das Grlykosid wird In /ithanol gelöst, während die Ester der p-Hydroxybenzoesäure Ln der Gesamtmenge heißen Wassers gelöst v/erden* Nach dem Erkalten werden alle Übrigen Substanzen gelöst soivie die wäßrige Lösung mit der äthanoliachen Lösung des ßlykoslds vereinigt. 20 Tropfen sollen 1,5 ml Lasung entsprechen, der pH-Wert der Lösung ist 5,0j er kann gegebenenfalls mit Puffer fest eingestellt werden* BAD 109809/2069 . Patentanaprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von ocilliglaucosldin-l'^-ola-L-rhamnosid, dadurch gekennzeichnet, daß man Scilli,jlaucosidin~a-L-rhamnosid mit Hilfe von Metailhydriden reduziert-

2o) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Hilfe von Natriumborhydrid in niederen aliphatischen Alkoholen oder deren Mischungen mit Jasser vornimmt r

3.) Ale neue Substanz ScilliglaucoBldin-19-ol-a-L-rhaninoeido

4c) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff Scilliglaucoeidii-lo.-ol-a-L-rhamnosid in Verbindung m:.t üblichen pharmazeutischen Hllfa- und/oder Trägerstoffen_v Lösungen oder LöBungfJveroittlem-

5 ) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ala Wirkstoffe Scilliglaucoeidin-'ig-ol-a L-rhamnoaid in Verbindung mit anderen herzaktiven Stoffen aowie üblichen Hilfa- und/oder Trägerstoffen, Lösungen oder Lösungavermjttlern.

6.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ale Wirkstoffe Scilliglaucosidin^lO'-cl-a -L orhamnosid in Verbindung mit anderen herzaktiven Stoffen und/oder Sympathicomimetica sowie üblichen Hilfa- und/odiir Trägerstoffen, Lösungen oder Lösunge-Vermittlern.

ÖÄL, OSiGINAL

7) Methode zur Behandlung von Herakrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß Eiaxi ScilliglauccsidjLn 19-oXHX-L-rh{?n»nosid in Mengen von 0_fl I₅2 rag verordnet-

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