DE1617780B2

DE1617780B2 - Vernarbungsmittel

Info

Publication number: DE1617780B2
Application number: DE1967R0047600
Authority: DE
Inventors: Jacques Louis Mathieu Paris Rouveix
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1966-12-28
Filing date: 1967-12-18
Publication date: 1980-06-26
Also published as: FR6652M; DE1617780A1; BE707936A; NO133309B; GB1205609A; SU388386A3; DK120609B; NL6717769A; ES348681A1; NO133309C

Description

Die Erfindung betrifft ein Vemarbungsmittel, das sich vorzugsweise für örtliche Anwendungen auf der Haut oder den Schleimhäuten eignet

Kollagenfasern wurden bereits zur Herstellung von chirurgischen Nähten und Abbindungen sowie zur Herstellung von Ersatzstücken für Blutgefäße benutzt.

Aus der US-PS 31 57 524 sind Mittel auf Kollagenbasis bekannt, in denen allerdings das Kollagen durch Behandeln mit einer starken Base sowie Entwässern bei erhöhter Temperatur in denaturierter Form vorliegt Die Denaturierur.g des Kollagens bedeutet eine Zerstörung bestimmter funktioneller Gruppen in der Molekülstruktur des Kollagenproteins. Auch die dort beschriebene Verwendung von Gerbmitteln, wie Formaldehyd, führt zu einer Denaturierung. Dies zeigt der später beschriebene Vergleich zwischen einer nach diesem Stand der Technik erhaltenen Probe B mit einer erfindungsgemäßen Probe A.

Entsprechendes gilt auch für den in der FR-PS 14 41817 beschriebenen Kollagenschaum, der aus nicht-faserförmigem Knochenleim durch Quellen mit Säure hergestellt wird, wobei der pH-Wert durch Zusatz von NaOH auf 7 eingestellt wird. Durch den Zusatz dieser starken Base wird wiederum das Kollagen denaturiert Das nach dem Lyophilisieren erhaltene Produkt wird, da es vollständig entwässert wird, weiter denaturiert und weist keinerlei Feuchtigkeitsgehalt mehr auf. Aufgrund des in Schwammform vorliegenden Kollagens ergibt sich hier lediglich eine hämostatische und mechanische Schutzwirkung. — Dies gilt auch für das in der FR-PS 14 86 237 beschriebene Produkt, das ebenfalls ein Abbau- oder Denaturierungsprodukt des Kollagens darstellt, nachdem es der Einwirkung von Gcrbmitteln unterworfen worden ist, wie der später beschriebene Vergleich zwischen der Probe C und Probe A zeigt.

Die Art des in Virchows Arch. path. Anat. 339, 198-205 (1965) beschriebenen Kollagens ist in dieser Veröffentlichung nicht identifiziert, doch läßt sich aus der Angabe, daß der Einsatz des heterologen Kollagens auf die Entwicklung von Verletzungen keinerlei günstiges Ergebnis hatte, schließen, daß auch in diesem Falle denaturiertes Kollagen verwendet wurde. Eine vernarbende Wirkung solchen Kollagens wird nicht erwähnt

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mittel mit vernarbenden Eigenschaften und guter Gewebeverträglichkeit zu schaffen.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß gewisse ίο KoUagenformen, nämlich schonend istolierte Kollagene, äußerst wirksame Vemarbungsmittel mit guter Gewebeverträglichkeit darstellen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Vemarbungsmittel, erhältlich dadurch, daß man

a) faserigem, aus Haut von Rindern, Horntieren oder Unpaarhufern hergestelltem nicht merklich verändertem Kollagen Wasser zusetzt, b) diese Masse bis zur Bildung eines wäßrigen Gels in verdünnt-saurem Milieu schüttelt und

c) dieses Gel in die gewünschte pharmazeutische Form bringt, wobei das Veraarbungsmiitel, wenn es in Form eines Blattes oder einer Platte vorliegt, einen Wassergehalt zwischen 5 und 10% besitzt und gegebenenfalls einen Weichmacher enthält

Nach einer bevorzugten Ausführungsform zeichnet sich das erfindungsgemäße Vemarbungsmittel dadurch aus, daß es in Form eines kompakten, faserigen Kollagenblattes oder -platte oder in Form eines nicht-kompakten Kollagenblattes luftigen Aufbaus vorliegt, z. B. in Form einer Gaze, Kompresse oder eines Verbandes.

Das erfindungsgemäße Mittel kann also in verschiedenen Formen vorliegen, die sowohl für die örtliche Anwendung als auch für orale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung geeignet sind. Es kann somit eine die Form on Salbe, Creme, Pulver, Schaum, Augentropfen, gynäkologischen Kapseln oder Tabletten, Zäpfchen, Tabletten, Lösungen usw. haben.

Es können auch selbstklebende Verbände hergestellt

werden, die durch die Kombination eines Kollagens und

z. B. eines Klebestreifens, gebildet werden, welcher das

Kollagen in seiner Stellung hält Des weiteren enthält das Vemarbungsmittel zusam-

men mit dem Kollagen wenigstens ein anderes pharmakodynamisch aktives Prinzip. Außer seiner Rolle eines Vernarbungsmittels spielt das Kollagen dann die Rolle eines Trägers für dieses andere aktive Prinzip. Das Kollagen kann der einzige benutzte Träger sein. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann jedoch auch ein anderer Träger mit dem obigen System kombiniert werden.

Das genannte aktive Prinzip ist ein antiseptisches Mittel, welches z. B. aus folgenden Stoffen ausgewählt

j5 werden kann: Eosin, Kristallviolett, Hexachlorophen,

Azulen und Enzianviolett Eine Kombination mit einem Anliseptikum ist natürlich auf die örtliche Anwendung

des Vernarbungsmittels beschränkt

Das pharmakodynamisch wirksame Prinzip kann wie

das Kollagen ein Vernürbungsmiitel sein, z. B. Steinkohlenteer, oder ein Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, welches z. B. Kadeöl oder Ichthyol sein kann.

Ganz allgemein kann das pharmakodynamisch aktive Prinzip jedes beliebige an sich bekannte sein. Es sei

h5 bemerkt, daß die Vereinigung von Kollagen und

Cortisonabkömmlingen, z. B. Fluorcortison, besonders

interessant für die Behandlung gewisser Dermatosen ist.

Das faserige Blatt oder die faserige Platte, welche das

pbarmakodynarnisch aktive Prinzip enthalten können oder nicht, können ein Mittel enthalten, welches dem Blatt oder der Platte eine Geschmeidigkeit erteilt Dieses Mittel ist vorzugsweise Glycerin, welches gestattet, das Kollagen geschmeidig zu tuachen, da die Zubereitung desselben im allgemeinen die Entfernung aller es begleitenden Feststoffe zur Folge hat

Das erfindungsgemäße Vernarbungsmittel hat bei seiner örtlichen Anwendung auf der Haut einen Feuchtigkeitsgehalt zwischen 5 und 10%. Dieser Gehalt entspricht maximaler Quellfähigkeit der Kollagenfasern.

Das Blatt oder die Platte aus faserigem Kollagen wird vorzugsweise durch Ausdrucken eines wäßrigen Gels aus faserigem entfettetem Kollagen und hierauf durch Trocknung der ausgedrückten Schicht erhalten.

Nachstehend ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Vernarbungsmittels sowie ein Anwendungsbeispiel desselben für eine Heilbehandlung beschrieben.

Herstellung

Man benutzt ein nicht merklich verändertes Kollagen, das von Haut oder Hautabfällen von Rindern, Horntieren oder Unpaarhufern ausgehend hergestellt ist Dieses Kollagen ist faserig und kann Wasser absorbieren, so daß es sich allmählich in ein wäßriges Gel umwandelt

Dieses faserige Kollagen ist z. B. vorher getrocknetes Kalbskollagen, welches folgende Eigenschaften besitzt:

— Feuchtigkeit:
zwischen 5 und 10%

— auf das vollständig trockene Produkt bezogener Gesamtstickstoffgehalt:

15 bis 17%

— Stickstoff der Amidfunktionen:
0,5%

— schwefelhaltige Asche:
5 bis 6%

' Dieses Kollagen kann verschiedene Mengen von Salzen enthalten, wie Natriumchlorid, Ammoniumsulfat usw., die in dem Endprodukt verbleiben, wenn entsprechend dem nachstehenden Herstellungsverfahren vorgegangen wird. In ein Gefäß werden 300 g dieses faserigen Kalbskollagens (mit dem den obigen Zahlen entsprechenden Feuchtigkeitsgehalt, d.h. zwischen 5 und 10%) und 101 Wasser gegeben, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Essigsäure (1 bis 3%). Dieser Säurezusatz bewirkt in gewissen Fällen ein besseres Quellen der Fasern. Es ist zu bemerken, daß dieses faserige Kollagen entfettet ist, so daß zur Herstellung gewisser Formen des endgültigen Vernarbungsmittels ein Weichmacher zugesetzt werden '.nuß, z. B. Glycerin. In diesem Fall werden z. B. 100 g Glycerin in das Gefäß gegeben.

Es wird im Vakuum geschüttelt, bis ein Gel erhalten wird, was etwa 6 Stunden erfordert. Hierauf wird das Präparat etwa 12 Stunden stehengelassen.

Das so erhaltene wäßrige Gel wird dann durch eine Düse ausgepreßt, deren Öffnung die Form eines Schlitzes veränderlicher Breite haben kann. Man erhält so eine Schicht, die im Ofen bei 50⁰C im Vakuum getrocknet wird. Diese Schicht verwandelt sich in ein Blatt oder eine Platte, welcher das Glycerin eine große Geschmeidigkeit erteilt. Die Trocknung wird fortgesetzt, bis der restliche Wassergehalt zwischen 5 und 10% liegt.

Das Einarbeiten des Glycerins hat außerdem zur Folge, daß die Absorption der Wundflüssigkeit (welche die Vernarbung begünstigt) verhindert wird, im Gegensatz z, B, zu Watte,

Die Dicke eines derartigen Blattes oder einer derartigen Platte liegt z, B, zwischen Via mm und 2 mm.

Falls andere pharmazeutische Formen hergestellt werden solten, ζ,Β, Salben oder Cremes, hört die Behandlung in dem Stadium des wäßrigen Gels ai.f, das ίο anschließend nach üblichen Techniken in die gewünschte pharmazeutische Form gebracht wird.

Falls ein anderes pharmakodynamisch aktives Prinzip

mit dem Kollagen des Blattes oder der Platte kombiniert werden soll, wird die obige Herstellung folgendermaßen abgeändert: vor dem Schütteln wird das aktive Prinzip in dem Gemisch aus Wasser,

Kollagen und gegebenenfalls Glycerin gelöst oder

suspendiert Gegebenenfalls wird ein Dispergiermittel,

z. B. Polyäthylenglykol, zugesetzt um die Homogenisierung des Ganzen zu erleichtern.

Die Menge des Vernarbungsmittels hängt natürlich von der beabsichtigten Anwendung ab. Bei einer dermatologischen Anwendung müssen die Konzentrationen eingehalten werden, die gewöhnlich für diese verschiedenen aktiven Prinzipien (z. B. Antiseptika) verwendet werden.

Anwendungsbeispiel Mit dem erfindungsgemäßen Vernarbungsmittel

jo wurde eine Patientin mit einem Beingeschwür behandelt Dieses Geschwür hatte einen Durchmesser von drei Zentimetern und saß auf der vorderen Innenfläche des rechten Beins etwa 8 cm von der Spitze des Fußknöchels entfernt Dieses Geschwür trat bei einer Frau auf, die Krampfadern an den Beinen hatte und nach einer Schwangerschaft im Alter von 23 Jahren eine Venenentzündung durchgemacht hatte. Das Geschwür hatte sich zum ersten Male etwa zwei Jahre vor Beginn der Anwendung des erfindungsgemäDen Vernarbungsmittels gebildet

Nach einer ambulanten Behandlung (Unna-Stiefel) hatte sich das Geschwür verhältnismäßig schnell vernarbt, während es zu Beginn der Behandlung einen Durchmesser von etwa 1 cm hatte. Sechs Monate nach der ersten Behandlung kam das Geschwür wieder und hatte sich seitdem allmählich mit Perioden unvollständiger Heilung entweder während ambulanter Behandlungen oder im Gegenteil während der Ruhe unter örtlicher Anwendung von verschiedenen Salben weiter ausgebreitet Auf dieses Geschwür, das sich seit mehr als einem Jahr weiter entwickelte, wurden Platten von Kollagen mit Eosin (23% Eosin) und hierauf Platten von Kollagen ohne Eosin gebracht. Nach drei Wochen war eine vollständige Vernarbung erzielt.

Von Beginn der Anwendung an wurde die Bildung von fleischigen Auswüchsen beobachtet, was den Heilungsprozeß bezeugte.

Diese Platte hatte eine Dicke von etwa '/to mm. Diese verschiedenen Feststellungen zeigen die sehr große

m> Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Vernarbungsmittels wie auch seine vollkommene Verträglichkeit mit der Haut und den darunterliegenden Geweben.

Nachfolgend sind die Versuchsergebnisse aufgrund der Röntgenstrahlenanalyse /ur Struktur der Kollagen-

<>5 form gemäß dem Stand der Technik (auf der Basis von Beispiele 1 der US-PS 31 57 524) und der Kollagenform des erfindungsgemäßen Vernarbungsmittels beschrieben.

I, Gewähltes Verfahren

Das Verfahren ist im einzelnen in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben:

1, »Collagene« Ramanathan N„ Inter Science Publishers, New York und London, 1960 (S. 117, »X-Ray diffraction pattern of collagen«).

2. »Treaty on collagen«, Band 1, Chemistry of collagen. Ramachandran G. N. Academic Press, London und New York, 1967 (S. 110 »X-Ray diffraction pattern of collagen and its interpretation«).

Durch eine Röntgenstrahlenbeugungsuntersuchung kann anhand einer Vergleichsprobe (in diesem Fall die erfindungsgemäße Kollagenprobe A) der Denaturierungsgrad oder Degradiemngsgrad des natürlichen Kollagenmoleküls bestimmt werden. Bei einer Reihe von miteinander zu vergleichenden Proben wurde eine Analyse von 100-mg-Proben vorgenommen, die mit 6 kg/cm² komprimiert wurden; Zählung: 1 Meter — alle 0,1° — Verwendung eines drehbaren Membranprobenträgers (Drehzahl: 4 U/min) — Horizonta2goniometer.

Die Prüfung der Kollagenfaserstruktur mittels Röntgenstrahlen beruht hauptsächlich auf der Bestimmung der Flächeninhalte der Peaks P\ und Pi (insbesondere Pi) der Kurven, die die Anzahl Schläge pro Minute in Abhängigkeit vom Wert des Beugungswinkels zeigen. Der Peak P\, der einem Beugungswinkel von ungefähr 74° entspricht, gibt den Durchmesser der Tripelhelix des Kollagenmoleküls wieder. Dieser Durchmesser liegt im allgemeinen zwischen 12 und 16 A, je nach dem Hydratationsgrad des Kollagenmoleküls. Der Peak P₂ entspricht einem Beugungswinkel von ungefähr 312" und gibt den Abstand zwischen den Aminosäureresten im Innern einer Kette und sagar zwischen zwei Ketten wieder, d. h. ca. 235 A.

Für eine gegebene Meßserie ist die Fläche jedes Peaks P\ oder P₂ (insbesondere Pi) eine Wachstumsfunktion der Anzahl nichtdenaturierter Moleküle (d. h. der Anzahl Moleküle mit Helix-Struktur). Auf diese Weise kann mit Hilfe der Fläche der Denaturierungsgrad bestimmt werden.

Die nachstehende Tabelle betrifft eine Meßreihe, die mit zwei Proben A und B durchgeführt wurde; die Flächeninhalte der Peaks P\ und Pi der obenerwähnten, entsprechenden Versuchskurveti wurden planimetrisch bestimmt

Das als Bezugsprobe verwendete Kollagen A besteht aus erfindungsgemäßem Kollagen.

Das Kotlagen B 1st ein solches gemäß der US-PS 31 57 524.

II. Erzielte Ergebnisse

Probe

Flächeninhalt
von P\

Flächeninhalt
von Pi

259,8
193,5

40,1
16,3

IH. Gewinnung des Kollagens B

Dieses Kollagen wurde wie folgt gewonnen:
Entfettete und sorgfältig gereinigte Kalbssehne

s wurde in winzige Blättchen unterteilt, die dann einer enzymatischen Behandlung unterzogen wurden (0,15 Teile Ficin und 3,75 Teile Tetranatrium-äthylendiamintetraacetat In diese Menge Enzymlösung wurden 75 Teile Sehne eine Nacht lang eingebracht Das restliche

ίο Ficin wurde durch Zusetzen von 2£5 Teilen einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zerstört.

Diesem Gemisch von Sehnenlamellen in ca. 750 Teilen Wasser wurden 2 244 Teile Wasser zugesetzt und 537 Teile Cyanessigsäure zugegeben.

Die Lösung wurde auf unter 25° C abgekühlt und dann bei ca. 60 U/min 3 Stunden geschleudert Nach dem Homogenisieren und Filtern wurde die Kollagendispersion in Formen aus rostfreiem Stahl eingegossen und darin eine Nacht bei — 20⁰C gekühlt Dann wurden die gelierten Blöcke aus den Formen entnommen und in ehi Umlaufbad von Raumtemperatii eingebracht, das 121 99%iges Isopropanol und 25 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid enthielt

Bemerkung

Diese Tabelle zeigt, daß das Kollagen B zu etwa 60% denaturiert ist.

Die Erfahrung zeigt, daß das »Kollagen« B kein Kollagen ist. sondern durch Abbau des Kollagenmoleküls entsteht. Kin derartiges Produkt ist eher n.ls »Kollagenartiges Fndukt« anzusprechen.

Dieses Präparat wird allgemein wie in Beispiel 1 der US-PS 31 57 524 hergestellt jedoch für Vergleichszwekke unter Verwendung des Rohstoffes, der auch für die Herstellung des erfindungsgemäßen Kollagens A verwendet wird.

Nachfolgend werden vergleichende therapeutische Versuche beschrieben, die mit dem erfindungsgemäßen Kollagen A und dem bekannten, vorstehend beschriebenen »Kollagen« B durchgeführt wurden.

Diese Kollagene wurden zur Behandlung kleiner Krampfadergeschwüre verwendet Nach dem Reinigen und einer antiseptischen Behandlung für den Fall einer etwaigen Bakterienvermehrung entwickelten sich diese Geschwüre nicht mehr und zeigten auch keine Vernarbungstendenz. Alle wichtigen Arterien- oder Venenfaktoren, welche die Ergebnisse hätten verfälschen können, waren ausgeschaltet worden. Alle Patienten wurden unter gleichen Bedingungen behandelt, insbesondere im Hinblick auf Ruhe. Das Kollagen wurde örtlich auf den Bereich des Geschwüres aufgebracht.

I. Therapeutische Versuche unter Verwendung
einer Salbe (bei örtlicher, täglicher Anwendung)

Die Salbe wies folgende Zusammensetzung auf:

— Kollagen A oder Kollagen B:

Drei Gewichtsanteile (auf Trockensubstanz berechnet)
5j - Glycerin:

10 Gewichtsteile

— Vaseline:

1 Gewichtsteil

— Polyglykolstearat:
3 Gewich'3teile

— entmineralisiertes Wasser:
94 Gewichlsteile.

1. Mit Kollagen A erzieltes Resultat

Nach IStägiger Behandlung: Die Oberfläche der Wunde war voller fleischiger Auswüchse, und der Hautrand war gesund. Nach einer 2monatigen Behandlungszeit war die Vernarbung praktisch abgeschlossen.

2. Mit Kollagen Ii erzieltes Resultat

Nach 2monatiger Behandlungszeit sah das Geschwür praktisch unverändert aus. Keinerlei fleischige Auswüchse. Gute Verträglichkeit.

II. Therapeutische Versuche unter Verwendung

einer Platte (bei örtlicher Anwendung,

3 χ wöchentlich erneuert)

Die Kollagenplatte A wurde erfindungsgemäß erhalten. Die Kollagenplatte B wurde durch Formen des Kollagens B erzielt, dessen Herstellung vorstehend beschrieben ist.

1. Mit Kollagen A erzieltes Resultat

15 Tage nach Beginn der Behandlung verschlossen die fleischigen Auswüchse die Wunde immer mehr, und Haut begann sich zu bilden. Nach 7 Wochen war die

1 ICIIUII5 |/l ClfMIJ\.ll ai/gbJUllUMVll.

2. Mit Kollagen B erzieltes Resultat

Nach 7wöchiger Behandlungszeit zeigten sich einige fleischige Auswüchse, die Ränder des Geschwürs blieben jedoch zerstört und es fand keine Hautbildung statt.

III. Therapeutische Versuche unter Verwendung
eines Pulvers (bei täglicher örtlicher Anwendung)

Das in den Versuchen vei wendete Pulver wurde durch mechanisches Zerkleinern der Platte gemäß den vorhergehenden Versuchen hergestellt.

1. Mit Kollagen A erzieltes Ergebnis

Nach 15 Tagen: Ausgezeichnete Verkörnung des Bindegewebes, anschließend bildete sich an den Rändern der Wunde Haut. Nach 2 Monaten war die Vernarbung praktisch abgeschlossen.

2. Mit Kollagen B erzieltes Ergebnis

Nach 2monatiger Behandlung blieb das Geschwür schlaff und zeigte keine Tendenz einer Fleischbildung; dia Winde blieb sauber, wies jedoch einen großen Entzündungsbereich rings um das Geschwür auf.

Zum Vergleich des erfindungsgemäßen Vernarbungsmitteis mit dem Produkt der FR-PS 14 86 237 wurde dieses wie folgt hergestellt:

Ein Kollagengel wurde aus Schweinehauueilen hergestellt, die mit Lithiumhydroxid behandelt wurden, wie im Beispiel (A und B, Seite 4) der FR-PS 14 86 237 beschrieben. Das so erhaltene Gel wurde in Blattform

ι gebracht und mit einer 4%igenGlutardialdehyd-Lösung gegerbt, dann mit Aceton behandelt, worauf das erhaltene Blatt auf ein Deckblatt, hergestellt, wie unter C des Beispiels der Entgegenhaltung angegeben, geklebt wurde.

1» Mit diesem Produkt (Probe C) wurde der wie oben beschriebene Test durchgeführt; die Ergebnisse (ausgedrückt als Vergleich mit der Probe A aus erfindungsgemäßem Kollagen; vgl. obige Tabelle) sind folgende:

Probe

Fläche von P\ Flache von P₂

250,8

40,1

Die vorstehende Tabelle zeigt, daß das Kollagen der Probe C zu mehr als 70% denaturiert oder abgebaut ist und daher überhaupt kein Kollagen mehr darstellt. Dieses denaturierte Produkt besteht tatsächlich zum

>s großen Teil aus Gelatine.

Die örtliche Anwendung des Produkts der Probe C bei einem Patienten mit einem kleinen Geschwür am rechten B-':r der Art, wie es erfindungsgemäß mit Kollagen gemäß dem oben angeführten Versuch behandelt wurde, hat nach zweimonatiger Behandlung überhaupt kein positives Nettoergebnis erbracht (fehlende Epithelisierung); der mit der Probe C hergestellte Verband wurde jede Woche erneuert (Patientin, Alter 40 Jahre). Für zwei weitere Monate wurde jede

j? Behandlung unterbrochen; das Geschwür hatte sich praktisch nicht entwickelt; dann wurde eine erfindungsgemäße Kollagensalbe aufgebracht (eine Anwendung jede Woche während zwei Monaten); nach vier Wochen traten Fleischwucherungen als Anzeichen eines guten Epithelisierungsprozeses auf, und das Geschwür war am Ende dieser Behandlung praktisch geheilt.

Der Behandlung war eine antiseptische Behandlung vorangegangen, um jede evtl. Bakterienentwicklung aufzuhalten und/oder zu verhindern; der Patient zeigte

·»> keinerlei arteriellen oder venösen Faktor, der die Ergebnisse hätte verfälschen können.

Claims

Patentansprüche:

1. Vemarbungsmittel, erhältlich dadurch, daß man

a) faserigem, aus Haut von Rindern, Horntieren oder Unpaarhufern hergestelltem, nicht merklich verändertem Kollagen Wasser zusetzt,

b) diese Masse bis zur Bildung eines wäßrigen Gels in verdünnt-saurem Milieu schüttelt und

c) dieses Gel in die gewünschte pharmazeutische Form bringt, wobei das Vemarbungsmittel, wenn es in Form eines Blattes oder einer Platte vorliegt, einen Wassergehalt zwischen 5 und 10% besitzt und gegebenenfalls einen Weichmacherenthält

2. Vemarbungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines kompakten, faserigen Kollagenblattes oder -platte oder in Form eines nicht-kompakten Kollagenblattes luftigen Aüfbaus vorliegt.