DE1617277C3

DE1617277C3 - Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Antazidums

Info

Publication number: DE1617277C3
Application number: DE1966A0052842
Authority: DE
Inventors: Stewart Milton Chatham N.J. Beekman (V.St.A.)
Original assignee: Armour Pharmaceutical Co
Current assignee: Armour Pharmaceutical Co
Priority date: 1966-06-24
Filing date: 1966-06-24
Publication date: 1979-10-31
Also published as: DE1617277A1; DE1617277B2

Description

Antazida, d. h. säurebindende Präparate werden zur Zeit in großem Ausmaß zur Behandlung von Geschwüren im Verdauungstrakt, übersäuerten Mägen und Verdauungsstörungen verwendet. Gwilt, Livingstone und Robertson beschreiben im »Journal of Pharmacy and Pharmacology«, X, Nr. 12 770 — 775 (1958) die charakteristischen Eigenschaften eines idealen säurebindenden Mittels. Sie führen aus, daß ein derartiges Mittel seine maximale neutralisierende Wirkung in der kürzest möglichen Zeit entwickeln und eine ausreichende Menge an Magensalzsäure neutralisieren sollte; ferner sollte seine Wirkung während der normalen Zeitdauer der Verdauung im Magen anhalten, wobei noch die Anforderung gestellt werden muß, daß eine über der zur Neutralisation der freien Magensäure erforderlichen Menge liegende Menge des säurebindenden Mittels keine Alkalisierung hervorrufen darf; ferner muß von einem säurebindenden Präparat verlangt werden, daß es den pH-Wert des Mageninhalts derart einreguliert, daß die Pepsin-Aktivität erheblich vermindert, jedoch nicht vollständig inhibiert wird. Außerdem müssen ausreichende und wiederholt eingenommene Dosen für den an einer Übersäurefunktion leidenden Patienten schmackhaft sein; schließlich darf die Einnahme eines säurebindenden Präparats keine abführenden, verstopfenden oder andere Nebenwirkungen, wie beispielsweise eine Magenreizung, zur Folge haben. Zusätzlich zu diesen Faktoren muß das säurebindende Präparat billig sein, außerdem darf es sich beim Stehenlassen nicht in irgendeiner Weise zu seinem Nachteil verändern. Die oben genannten Autoren kommen aufgrund der verschiedenen in der Literatur angegebenen pH-Bereiche zu dem Schluß, daß ein pH-Wert zwischen ungefähr 3,5 und ungefähr 4,5 offensichtlich der optimale Bereich ist, um eine ausreichende Reduzierung der Übersäuerung zu ge- eo währleisten, insbesondere dann, wenn ein Geschwür vorhanden ist; der genannte pH-Bereich läßt ferner gleichzeitig eine ausreichende restliche Pepsin-Aktivität zur Wirkung kommen, um Störungen des Verdauungsvorganges zu vermeiden.

Edward diskutiert in »The Chemist and Druggist«, 14. Dezember 1957, Seite 647, ebenfalls die Eigenschaften eines idealen säurebindenden Mittels und vermutet, daß zu diesem Zeitpunkt einem idealen säurebindenden Mittel ein wasserhaltiges aktiviertes Aluminiumoxidgel am nächsten kommt.

Ein. flüssiges Aluminiumhydroxidgel kommt einem idealen säurebindenden Mittel am nächsten, wobei allerdings erschwerend ins Gewicht fällt, daß es wegen seiner flüssigen Form nur auf unbequeme Weise verabreicht werden kann. Das flüssige Gel kommt sehr schnell zur Wirkung, wobei seine Wirkung innerhalb des optimalen pH-Bereiches lange anhält. Es wird in seinen säurebindenden Eigenschaften durch Pepsin nicht nennenswert beeinflußt und verliert auch kaum beim Altern diese Eigenschaften.

Die Vorteile des getrockneten Gels liegen auf der Hand. Jedoch ist das naheliegenste Material, nämlich getrocknetes Aluminiumhydroxydgel, weit von einem idealen säurebindenden Mittel entfernt, und zwar deshalb, da seine Reaktion mit den Magensäuren verzögert ist. Außerdem hat getrocknetes Aluminiumhydroxydgel innerhalb des optimalen pH-Bereiches keine langanhaltende säurebindende Wirkung, außerdem werden seine säurebindenden Eigenschaften durch Pepsin in nachteiliger Weise beeinflußt. Darüber hinaus , ist seine säurebindende Wirksamkeit geringer als ' diejenige des flüssigen Gels, die durch das Trocknen herabgesetzt wird, wobei noch hinzukommt, daß sich die schon verminderte Aktivität beim Stehenlassen noch weiter verschlechtert. Diese Nachteile wurden von Gwilt et al. und anderen Fachleuten bereits festgestellt.

In der US-PS 2211 745 wird ein Antacidum vorgeschlagen, das aus einer kolloidalen Aluminiumhydroxidsuspension besteht, die zusammen mit Kohlehydraten getrocknet wird. Dadurch werden die vorstehend erwähnten Nachteile eines flüssigen Gels übernommen. Wie jedoch Edward und andere Autoren gezeigt haben, kann Aluminiumhydroxidgel eine schwach verstopfende Wirkung zur Folge haben, was einige Fachleute veranlaßt hat, es mit anderen Bestandteilen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxyd oder -carbonat als Gegenmittel zu verbinden.

R ο s s e 11 und F1 e χ η e r, (Ann. Internal. Med., 21, 119 [1944]) berichteten, daß Mischungen aus Magnesiamilch (Magnesiumhydroxyd) mit Aluminiumhydroxydgel wirksamere magensäurebindende Mittel sind als Aluminiumhydroxyd allein. Diese Ergebnisse stützen sich auf in vivo mit Menschen durchgeführte Experimente, wobei noch eine umfangreiche klinische Erfahrung hinzukommt. Rossett und Rice (Gastroenterology, 26 490 [1954]), Morrison (Am. J. Gastroenterology, 21, 301 [1954]) und Jankelson (Am. J. Dig. Dis., 14,11 [1947]) berichteten, daß flüssige Aluminium-Magnesiumhydroxydgele für die Behandlung von Geschwüren im Verdauungstrakt, Sodbrennen, Krämpfen und Gastritis wirksam sind. Jedoch haben einfache Mischungen aus getrockneten Aluminiumhydroxyd- und Magnesiumhydroxydgelen den Nachteil, daß sie anfangs die Einstellung eines unerwünscht hohen pH-Wertes zur Folge haben und ferner beim Stehenlassen schnell ihre säurebindende Aktivität verlieren. Diese Eigenschaft ist auch für getrocknete Aluminiumhydroxydgele charakteristisch.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Antacidums mit einem Gehalt an Aluminiumhydroxidgel, das zusammen mit einem Hexitol getrocknet wird, geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Gemisch eines wasserhaltigen gelatinösen Aluminiumhydroxids mit feuchtem

gelatinösen Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und/oder Magnesiumtrisilikat, in einem Atomverhältnis Al: Mg innerhalb des Bereiches von 2:1 bis 0,25 :1 zusammen mit 2% bis 200% Sorbit oder Mannit, bezogen auf das Gewicht der wasserhaltigen Gele, hergestellt wird, anschließend getrocknet wird und mit einem flüssigen Träger zur Aufschlämmung gebracht wird.

Derartige Zusammensetzungen besitzen eine längere säurebindende Aktivität innerhalb des optimalen pH-Bereiches von 3 bis 5 als entsprechende trockene Mischungen, welche die gleichen Grundkomponenten in den gleichen Mengenverhältnissen enthalten; außerdem haben sie keinen unerwünscht hohen anfänglichen Anstieg des pH-Wertes zur Folge. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen relativ stabil und besitzen auch noch nach zweijährigem Stehenlassen eine sehr gute säurebindende Wirkung.

Die erfindungsgemäß zusammen getrockneten Aluminiumhydroxyd-Magnesiumverbindung-Gele erfüllen die theoretischen Anforderungen, die an ein ideales säurebindendes Mittel in trockener Form gestellt werden, da sie in der Lage sind, schnell den pH-Wert des Magensaftes auf den optimalen Bereich während einer sehr langen Zeitspanne, und zwar in der Größenprdnung von 2 Stunden oder darüber, einzustellen. Die erfindungsgemäß hergestellten säurebindenden Zusammensetzungen sind nicht systemisch und beeinflussen nicht das Säure-Base-Gleichgewicht des Blutes. Sie werden in ihrer säurebindenden Wirkung durch Pepsin nicht in nachteiliger Weise beeinflußt, außerdem reizen sie nicht den Magen-Darm-Trakt. Sie besitzen in erwünschtem Ausmaße eine milde adstringierende Wirkung, wobei ihre verstopfende oder abführende Wirkung minimal ist. Sie sind schmackhaft, wobei sie nur eine geringe Kalkigkeit aufweisen, und rehydratisieren und quellen in Wasser, wobei ein gelatinöser, positiv geladener Schutzüberzug für entzündete Stellen gebildet wird. Die erfindungsgemäßen säurebindenden Mittel zeichnen sich ferner dadurch aus, daß sie auf billige Weise hergestellt werden können.

Die Mengen an Aluminiumhydroxyd und an der Magnesiumverbindung in dem zusammen getrockneten Gel sind zur Erzeugung und Aufrechterhaltung einer schnellen säurebindenden Wirkung innerhalb des pH-Bereiches von 3 bis 5 kritisch. Das Molverhältnis der Komponenten wird nachstehend der Einfachheit halber als das Atomverhältnis Al: Mg angegeben, welches innerhalb des Bereiches von 2 :1 bis 0,25 :1 liegt.

In dem angegebenen Bereich liegen die Mengen der wesentlichen Bestandteile, die zur Erzielung einer wirksamen und schnellen säurebindenden Wirkung erforderlich sind.

Die Magnesiumkomponente kann eine Mischung aus zwei oder drei Magnesiumverbindungen sein, und zwar aus Magnesiumhydroxyd, Magnesiumcarbonat und Magnesiumtrisilikat, wobei beliebige Mengenverhältnisse vorliegen können. Jedoch muß der Gesamtmagnesiumgehalt innerhalb des vorstehend angegebenen Al : Mg-Verhältnisbereiches liegen.

Die Zusammensetzung kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die einzige Voraussetzung ist, daß das Aluminiumhydroxyd oder Aluminiumhydroxycarbonat und Magnesiumcarbonat, -hydroxyd oder -trisilikat zum Zeitpunkt der Vermischung in wasserhaltiger, ω gelatinöser Form vorliegen. Die Komponenten dürfen vor der Verwendung nicht getrocknet werden, d. h. sie müssen eine ausreichende Menge an ursprünglich vorhandenem Gelwasser enthalten, damit sie einen Feuchtigkeitsgehalt von gewöhnlich wenigstens 5% aufweisen. Es kann jedes verfügbare Aluminiumhydroxydgel verwendet werden, wobei jedoch vorzugsweise ein stark reaktives, frisch ausgefälltes Aluminiumhydroxyd verwendet wird, das etwas Carbonat enthält. Es kann ferner jedes zur Verfügung stehende Magnesiumhydroxyd eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß es in feuchter Gelform vorliegt. Ein vorzugsweise verwendetes Magnesiumhydroxydgel ist eine 30%ige Magnesiumhydroxydpaste, die durch gesteuerte Ausfällung unter Verwendung von reinen wäßrigen Lösungen aus Magnesiumsulfat und Natriumhydroxyd, Abfiltrieren des Niederschlags, Waschen desselben und Vermischung des gewaschenen Hydrogels erhalten wird.

Gewöhnlich ist es zweckmäßig, ein getrennt ausgefälltes Aluminiumhydroxyd und Magnesiumcarbonat, -hydroxyd oder -trisilikat zu verwenden, die Magnesiumverbindung kann jedoch auch mit dem Aluminiumhydroxyd oder Aluminiumhydroxycarbonat aus einer gemeinsamen Reaktionslösung, die Hydroxyl-, Carbonat-, Trisilikat-, Magnesium- und Aluminiumionen enthält, ausgefällt werden; beispielsweise kann eine Mischung aus Natriumhydroxyd, Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat zur Gewinnung eines Aluminiumhydroxyd-Magnesiumhydroxyd-Cogels verwendet werden.

Die vereinigten Niederschläge werden filtriert und so lange gewaschen, bis sie frei von löslichen Salzen sind. Die gemischten wasserhaltigen Gele werden dann vorzugsweise bei Zimmertemperatur einer stark intensiven Scherwirkung ausgesetzt, worauf sie in eine feinverteilte Pulverform gebracht werden, und zwar beispielsweise durch Sprühtrocknen bei einer Temperatur unterhalb derjenigen, bei der die Gele in nachteiliger Weise beeinflußt werden, oder durch Tieftemperatur-Lufttrocknung unter gleichzeitiger Feinpulverisierung. Das Sorbit oder Mannit wird den gemischten Gelen vor dem Vermählen oder vor dem Unterziehen einer Scherwirkung zugesetzt.

Sorbit oder Mannit kann den wasserhaltigen Gelen in fester Form, vorzugsweise feinpulverisiert, oder in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt und innig mit diesen vermischt werden, um eine gleichmäßige Verteilung innerhalb der Zusammensetzung zu gewährleisten. Die Menge des zugemischten Hexitols ist nicht kritisch, es sollte jedoch soviel verwendet werden, damit die gewünschte Wirkung hinsichtlich Stabilität und pH eintritt. Die Menge variiert, wie bereits gesagt, innerhalb des Bereiches von 2 und 200%, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 15 und 35%, bezogen auf das Gewicht der wasserhaltigen Gele (berechnet ohne den Wassergehalt, so daß das Gewicht der letztlich erhaltenen Zusammensetzung zugrundegelegt wird), liegen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, feinverteilten bzw. pulverisierten getrockneten Gele sind locker, weiß, glatt, geschmack- und geruchlos und reagieren leicht mit starker Magensäure, die Pepsin enthält. Der pH-Wert der wäßrigen Suspensionen liegt zwischen ungefähr 9 und ungefähr 9,6, wenn Aluminiumhydroxydcarbonat als Aluminiumhydroxydquelle verwendet wird. Der Carbonatgehalt der Endmischung liegt zwischen ungefähr 5 und ungefähr 12%, und zwar hängt er hauptsächlich von dem Trocknungsverfahren ab. Die sprühgetrockneten Präparate bestehen aus kugelförmigen Teilchen und sind freifließend. Die in Schalen oder Trommeln getrockneten Zusammenset-

zungen neigen dazu, klumpig oder flockenartig zu sein, sie können jedoch durch Pulverisierungsverfahren zu Pulvern verarbeitet werden.

Im Folgenden wird die Erfindung näher erläutert.

Die säurebindenden Eigenschaften wurden nach folgenden zwei Verfahren bestimmt:

Das Verfahren von Holbert, Noble und G r ο t e (J. Am. Pharm. Ass., 36, 149 [1947], 37, 292 [1948]) und Murphey (ibid. 41, 361 [1952]) bedient sich einer Testprobe eines säurebindenden Mittels, das bei 37,5° C zu 150 ml Salzsäure mit einem pH von 1,5, die 2 g Pepsin N. F. pro Liter enthält (künstliche Magenflüssigkeit), zugesetzt wird. Alle 10 Minuten werden 20 ml der künstlichen Magenflüssigkeit angezogen und durch ein gleiches Volumen an frischer Magenflüssigkeit ersetzt. Das in den folgenden Beispielen angewendete modifizierte Testverfahren wurde derart durchgeführt, daß der frische künstliche Magensaft kontinuierlich eingeführt und die Mischung aus säurebindendem Mittel und Magensaft durch Überlaufen mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/Minute abgezogen wurde. Die säurebindende Wirkung wird durch Messung des pH-Wertes des künstlichen Magensaftes während der Testperiode bestimmt, wobei die Testperiode so lange dauert, bis der pH-Wert unterhalb 2,5 abfällt.

Das verwendete Verfahren von Bachrach wurde so durchgeführt, wie es von Hinkel, Fisher und Tainter in »J. Am. Pharm. Ass.«, 48, 380 (1959) beschrieben wird. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß eine verdünnte Salzsäure dem säurebindenden Mittel bei einer Temperatur von 37,5° C mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wird, daß ein pH-Wert von 3,5 aufrechterhalten wird. Dieses Verfahren ermöglicht die direkte Bestimmung der Geschwindigkeit der Wirkung und der insgesamt verfügbaren Aktivität, wohingegen das Testverfahren von Holbert, Noble und Grοte in erster Linie die Pufferungswirkung zeigt, die sich durch Messung des pH-Wertes und der Wirkungsdauer bestimmen läßt. Bei dem in der vorliegenden Anmeldung durchgeführten Testverfahren wurde eine 0,0875 η-Salzsäure, die 2 g Natriumchlorid pro Liter enthielt, verwendet.

Beispiele 1 bis 3

Es wurde eine Reihe aus 6 säurebindenden Mitteln aus zusammen getrockneten Gelen nach der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, und zwar drei Vergleichsproben (A, B und C) und drei erfindungsgemäß hergestellte Proben (nach den Beispielen 1, 2 und 3): Stark reaktives Aluminiumhydroxyd (U.S.P.) und reines gelatinöses Magnesiumhydroxyd wurden getrennt unter Bildung von Aufschlämmungen ausgefällt. Die Aufschlämmungen wurden in den in der Tabelle I angegebenen Mengenverhältnissen kombiniert, filtriert und so lange gewaschen, bis sie frei von löslichen Salzen waren. Die gemischten wasserhaltigen Gele wurden dann bei Zimmertemperatur einer sehr intensiven Scherwirkung unterzogen und durch Sprühtrocknen in ein feinverteiltes Pulver überführt. Darauf wurden 200 mg Sorbit pro Gramm des letztlich erhaltenen Pulvers in Form einer 7O°/oigen wäßrigen Lösung zu drei dieser Zusammensetzungen zugegeben, und zwar zu dem Zeitpunkt, an welchem die Aufschlämmungen vereinigt wurden. Die erhaltenen zusammen getrockneten Gele wurden dann auf ihren Aluminiumoxyd- und Magnesiumoxydgehalt analysiert, worauf das Atomverhältnis Al: Mg aus den erhaltenen Daten berechnet wurde. Die Säureaufnahmefähigkeit jeder säurebindenden Zusammensetzung wurde bestimmt; die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Ansatz:	Mengen relative	der Komponenten Menge pro g	Sorbit (mg)	Verhältnis	. Analyse der	Produkte	15,8	Säurebindende Aktivität
	Al(OH)₃ (mg)	') Mg(OH)₂ (mg)	—	Al(OH)₃ : Mg(OH)₂	Atomverh. Al : Mg		12,6	Säureaufnahme fähigkeit ml 0,1 n-HCl/g
Vergleich A	773	227	200	3,4:1	2 : 1	angenäherte Analyse Al₂O₃ .... MgO (%) (%)	25,6	305
Beispiel 1	618	182	-	3,4:1	2:1	39,4	20,4	250
Vergleich B	629	371	200	1,7: 1	1 : 1	31,5	37,4	310
Beispiel 2	504	296	-	1,7:1	1 : 1	32,1	30,0	254
Vergleich C	459	541	200	0,85 : 1	0,5: 1	25,7	314
Beispiel 3	367	433	0,85 : 1	0,5: 1	23,4	260
18,7

') Al(OH)₃ (U.S.P.) berechnet als 51% Al₂O₃.

Mit der Vergleichsprobe A und mit einer nach Beispiel 1 erhaltenen Probe (wobei getrocknetes Aluminiumhydroxydgel (U.S.P.), Magnesiumhydroxydgel (NF) und kristalliner Sorbit verwendet wurden) wurden Steinsalz-Infrarotspektren (2 bis 16 Mikron) aufgenommen. Es wurden Mullen aus Nujol und Hexachlorbutadien hergestellt und die Proben bei Kapillarenstärke gegen Luft gemessen.

65 Die Infrarotspektren zeigten, daß sowohl die Vergleichsprobe A als die gemäß Beispiel 1 hergestellte Probe einfache Mischungen waren.

Die säurebindende Aktivität der verschiedenen Gele wurde durch Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens'nach Holbert, Noble und G ro te bestimmt, wobei 1-g- und 2-g-Proben verwendet wurden. Die Ergebnisse für die drei Gelpaare, A und 1, B

und 2 und C und 3 sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßt.

Die in der Tabelle II für die Beispiele 1 bis zusammengefaßten Werte sind in den F i g. 1 bis 3 und die Werte für die drei zusammen getrockneten Gele in

Tabellen - Teil A

den Fig.4 bis 6 aufgetragen. In jeder Figur sind zu Vergleichszwecken die Vergleichsdaten einfacher Trokkenmischungen derselben Zusammensetzung angegeben.

Zeit Minute	Al: Mg-Verhältnis 2 : 1 Ansatz	²S .	2g	Trockene Mischung kein Sorbit	2 g	2g	Beispiel	1 mit Sorbit	Trockene Mischung mit Sorbit	2g	².8.
	Vergleichsversuch A zusammen getrocknet kein Sorbit	1,5			1,5					1,5
	Dose	4,2		ig	5,5..	ig	2g	Ig	4,5
	ig	4,5	1,5	6,0	1,5	1,5	1,5	4,9
0 .	1,5	5,3	5,3	7,0	4,0	4,1	5,6	5,0
1	4,2	5,5	5,7	7,4 .	4,3	4,2	5,8	5,6
2	4,5	4,8	6,0	5,3 \	4,5	4,4	6,1	4,7
5 _:	5,0	4,8	6,3	4,7	4,9	5,0	6,3	4,6
10	5,3	4,7	4,8	4,7.	4,8	4,8	4,7	4,5.
20	4,7	4,6	4,7	4,6	4,7	4,7:	4,2	4,4
30	4,5	4,5 .	4,3	4,5	4,6	4,5 .	3,6	4,3
40	4,4	4,4	4,1	4,5 :	4,5	4,5	2,8	4,2
50	4,3	4,3	3,6	4,4	4,5	. 4,4	2,5	4,1
60	4,2	4,3	2,9	4,2;	4,5	4,3.	2,3	3,9
70	4,0	4,2.	2,5	4,0	4,4	4,3		3,5
80	3,7	.4,2	2,3	3,5	4,3	4,3		2,9
90	3,7	4,1		2,8	4,3	4,3'		2,5
100	3,5	4,0		2,5	4,2	4,2		2,4
110	3,1	4,0		2,3 ■	4,2	4,2		2,3
120	2,8	3,9			4,0	4,2		2,2
130	2,5	3,7			3,7	■ 4,1 .
140 ~		3,4			3,2	'4,l···
150		3,0			2,7	4,0
160		2,7			2,6	3,8
170		2,5			2,5	3,4
180						3,0
190		Al : Mg-Verhältnis 1 : 1 Ansatz
200		Vergleichs versuch B kein Sorbit		Trockene Mischung kein Sorbit				Trockene Mischung mit Sorbit
Tabelle II	- Teil B	Dose
Zeit Minute		Ig		ig	Beispiel	2 mit Sorbit		ig

	ig	2g

1,5 4,4 4,8 5,4 5,7 4,8

1,5 4,4 4,8 5,6 5,8 5,0

1,5 6,0 6,6 7,5 7,6 4,6

1,5
4,1
4,3
4,5
5,0
4,8

1,5 4,2 4,3 5,0 5,2 4,8

1,5 6,1 6,6

7,4 7,6 5,6

1,5 6,6 7,7 8,1 8,2 5,9

909 510/11

to

Fortsetzung	Al : Mg-Verhältnis 1 : 1	2g	Trockene Mischung	2g	Beispiel 2	mit Sorbit	Trockene	Mischung
Zeit	Ansatz	5,0	kein Sorbit	4,7			mit Sorbit
Minute		4,9		4,7
	Vergleichsversuch B	4,8	ig	4,6	ig	2g	ig	2g
	kein Sorbit	4,7	4,8	4,5	4,7	4,7	4,8	4,8
	Dose	4,7	4,7	4,5	4,6	4,6	4,6	4,8
	ig	4,6	4,5	4,4	4,5	4,5	4,3	4,7
30	4,8	4,5	4,4	4,2	4,5	4,5	4,2	4,7
40	4,7	4,5	4,3	4,0	4,5	4,5	3,9	4,5
50	4,5	4,4	4,0	3,5	4,4	4,5	3,2	4,5
60	4,4	4,3	3,6	2,8	4,4	4,5	2,6	4,4
70	4,3	4,3	2,8	2,5	4,3	4,4	2,3	4,3
80	4,1	4,2	2,5	2,3	4,2	4,3	2,2	4,2
90	3,8	4,0	2,3	2,2	4,1	4,3		3,8
100	3,5	3,6		2,2	3,7	4,3		3,3
UO	3,3	3,2		2,1	3,2	4,3		2,6
120	3,0	2,8		2,1	2,8	4,2		2,4
130	2,7	2,6		2,1	2,6	4,1		2,2
140	2,5	2,5		2,0	2,4	4,0
150	2,3	2,3		2,0		3,8
160						3,4
170						3,0
180						2,7
190						2,5
200
210
220

Tabelle II - Teil C

Zeit	Al : Mg-Verhältnis 0,5 : 1	2g	Trocken«	2 g	Beispiel	3 mit Sorbit	Trockene	Mischung
Minute	Ansatz	1,5		1,5			mit Sorbit
		4,7		6,7
	Vergleichsversuch C	5,5	: Mischung	7,6	ig	2g	ig	2g
	kein Sorbit	6,0	kein Sorbit	8,0	1,5	1,5	1,5	1,5
	Dose	6,1		8,1	4,1	4,2	7,0	8,1
1	ig	5,0	ig	6,5	4,2	4,3	7,9	8,5
1	1,5	5,0	1,5	5,5	4,6	4,6	8,3	8,5
2	4,5	5,0	6,4	5,1	5,2	5,2	8,3	8,6
5	5,3	5,0	7,3	4,9	4,9	4,8	5,8	7,5
10	5,8	4,9	8,0	4,8	4,7	4,7	4,9	5,8
20	6,1	4,8	8,1	4,8	4,6	4,6	4,8	5,2
30	4,7	4,7	5,0	4,7	4,6	4,5	4,7	5,1
40	4,8	4,7	5,0	4,6	4,5	4,5	4,5	5,0
50	4,7	4,6	4,9	4,5	4,5	4,5	4,3	5,0
60	4,7	4,5	4,8	4,4	4,5	4,5	4,2	4,9
70	4,6		4,7		4,5	4,5	3,9	4,8
80	4,5		4,6		4,4	4,4	3,4	4,7
90	4,5	4,5	4,3	4,3	2,8	4,7
100	4,4	4,3
110	4,3	4,1
4,1	3,9

Fortsetzung

Minute

Al : Mg-Verhältnis 0,5 : 1 Ansatz

Vergleichsversuch C
kein Sorbit

Dose

Ig

2g

Trockene Mischung kein Sorbit

Beispiel 3 mit Sorbit

Ig

2g

Trockene Mischung mit Sorbit

Ig

2g

120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
220

3,6
3,0
2,5
2,3

4,5
4,4
4,4
4,3
4,2
4,0
3,7
3,3
2,8
2,5

3,5 2,9

4,4 4,4 4,3 4,1 3,9 3,5 2,7 2,3 4,1
3,7
3,2
3,0
2,7
2,5

4,3
4,3
4,3
4,2
4,1
4,0
3,8
3,4
3,0
2,7
2,5

2,5

4,6 4,5 4,3 4,1 3,7 3,1 2,6

Aus den Werten der Tabelle II und aus den Figuren ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäß zusammen mit Sorbit (Beispiele 1 bis 3) getrockneten Gele in jedem Falle den ohne Sorbit zusammen getrockneten Gelen (Vergleichsproben A bis C) sowie den trockenen Mischungen mit und ohne Sorbit überlegen sind. Dies ist auch trotz der Tatsache der Fall, daß die Proben der Beispiele 1 bis 3 nur 80% des Säurebindungsvermögens der Vergleichsproben A bis C besaßen. Der anfängliche Anstieg ist beträchtlich niedriger und die Zeitspanne, innerhalb der der pH-Wert innerhalb des optimalen Bereichs oberhalb 3 und unterhalb 5 bleibt, ist entsprechend vergrößert.

In jedem Falle ergaben die zusammen getrockneten Gele, die Sorbit enthielten, keinen anfänglichen pH-Anstieg über die zulässige Grenze von 5 hinaus; die Zeitspanne, während welcher der pH-Wert oberhalb 3 blieb, wurde je nach der Menge des Sorbits bis zu 3¹ Ii Stunden lang ausgedehnt.

Zur Bestimmung der Alterungswirkung auf die zusammen getrockneten Gele wurden diese in Glasbehältern gelagert, die bei Umgebungstemperaturen 5 Monate lang verschlossen gehalten wurden. Die säurebindende Wirksamkeit von 1-g-Proben wurde dann nach dem Verfahren von Holbert, Noble und Grote bestimmt und mit der Aktivität frisch hergestellter Proben verglichen. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III	A	B	5	-. C	D	Erhöhung der
Ansatz		säurebindende Aktivität		Aktivitästsverlust	säurebindende	Aktivität von
			nach 5 Monaten	Aktivität ent	Position B über
		113		sprechender	Position D
		134		Trocken
		102		mischungen
	0	137	%	%
	Zeit in Minuten	127		Zeit in Minuten
	H.N. & G.Test	143		H.N. & G.Test	66
	142		20	68	185
Vergleichsprobe A	145	8	47	3
Beispiel 1	142	28	97	66
Vergleichsprobe B	142	4	83
Beispiel 2	135	6	128	36
Vergleichsprobe C	150	5	105
Beispiel 3

Aus den Werten der Tabelle III ist zu ersehen, daß die Gele, die kein Sorbit enthielten, nach einer 5 Monate dauernden Lagerung einen Aktivitätsverlust von 20 bis 30% aufwiesen, während bei den erfindungsgemäß hergestellten säurebindenden Mitteln, die Sorbit enthielten, ein Aktivitätsverlust von nur 4 bis 8% ermittelt

16 VJ

wurde. Dieser Vergleich wurde mit zusammen getrockneten Gelen durchgeführt. Werden trockene Mischungen verwendet, dann ist die erfindungsgemäß erzielbare Verbesserung noch günstiger. In diesem Falle hat die Zugabe von Sorbit praktisch keine Wirkung.

In einer zweiten Reihe von Alterungstests wurden gemäß den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellte Proben in

verschlossenen Flaschen bei Zimmertemperatur 2 Jahre lang gelagert, worauf die säurebindende Aktivität nach dem Verfahren von Holbert,"Noble und Grοte bestimmt wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse, die auf gleichen Gewichten an aktivem säurebindenden Bestandteil basieren, sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV	Vergleichs probe A	Beispiel 1	2:1	Vergleichs¹ probe B	Beispiel 2	1 : 1	■'■ Vergleichs probe C	Beispiel 3	1:2
		Atomverhältnis	.· 1,5		Atomverhältnis	1,5 ;		Atomverhältnis	1,5
	Al: Mg ,	3,8	Al : Mg	4,0	Al : Mg	4,0
	1,5	4,3	1,5	4,4	1,5	4,4
O	3,1	4,7	4,0	4,9	4,5	5,0
1-	4,3	4,5	5,0	4,6	5,8	4,6
5	4,4	4,3	5,4	4,4	6,0	4,4
10	4,2	4,1	4,4	4,3	4,8	4,3
20	4,0	4,0	4,3	.4,2- ■. .:	4,5	.4,2,: ■-.
40	3,9	•3,9""	4,1	; 4,1 ·■·.■■■.	4,3	V 4,2 ..·-·■■ ·
60	3,8· ν-	.3,8 . .:	3,2	.4,0	,4,1	4,r ' ^:
80; ■■· : ^:	3,1	3,6	2,5' ^;	..;.- 3,8 :	■3,2	■ 3,9?, ■;.■:
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14Ö . : - -■■- ■■·;"■■ - ".· :'\ .. -\-.' ■ ■ ■ '■■'■-·		133,		140		140".-.? .,'·'
150 .... '.. ' '	*■'-5Ϊ-,■''■.'.:■■*	150	'58	158	36 ^:	158 ...·■
*160 - · --■* . - ; . Γ :-. ν/. .;■:,**	103 ■		85		103
Zeit bis zum pH^: von 3,0 Sek. ,	118	98 :■■■'■-^:	116
Zeit oberhalb des pH-Wertes ; von 3,0 Minuten ·■■'·■■-^] ■"■■
Zeit oberhalb des pH-Wertes von 2,5 Minuten

Aus diesen Ergebnissen ist die Stabilitätsverbesserung zu ersehen. Während die Vergleichsprobe A den pH-Wert oberhalb 3 nur. ungefähr 100 Minuten lang aufrechterhalten konnte, war die gemäß Beispiel 1 hergestellte Probe in der Lage, den pH-Wert oberhalb 3 mehr als >/2 Stunde länger aufrechtzuerhalten. In ähnlicher Weise wurde durch die Vergleichsprobe B der pH-Wert oberhalb 3 während einer Zeitspanne von nur I¹/2 Stunden aufrechterhalten, während die gemäß Beispiel 2 hergestellte Probe in der Lage war, den pH-Wert oberhalb 3 2 Stunden und 20 Minuten lang aufrechtzuerhalten. Die Vergleichsprobe C konnte den pH-Wert oberhalb 3 nur etwas über 100 Minuten lang

aufrechterhalten, während die gemäß Beispiel 3 hergestellte Probe den pH-Wert bei 3 2 Stunden und 20 Minuten lang aufrechtzuerhalten in der Lage war.

Es wurde eine zweite Reihe von vergleichenden Bestimmungen der säurebindenden Aktivität unter Verwendung der Vergleichsproben A bis C und der gemäß den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Proben durchgeführt, wobei die Methode von Bachrach unter Verwendung von 2-g-Proben angewendet wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengefaßt, sie basieren auf 1 g aktivem säurebindenden Mittel.

Tabelle V

Zeit Menge an zugesetzter Säure (ml)

Vergleichs- Beispiel 1 Vergleichs-

(Minuten) probe A probe B

Beispiel 2

Vergleichsprobe C

Beispiel 3

0	0	0	0	0	0	0
5 '	91	264	145	160	182	137
10	140	302	215	265	274	312

	15	Beispiel 1	1617 2:77	Beispiele	16	Beispiel 3
Fortsetzung		315		304		335
Zeit		320		324		345
(Minuten) ■		320	Vergleichs- ' probe B	334	Vergleichs probe C	349
15	Menge an zugesetzter Säure (ml)	320	251	340	282	350
20	Vergleichs probe A	320	225	343	283	354
25	182	321	292	345	283	355
30	217	322	302	347	283	356
40	227	306	283
50	237	308	283
60	240	310	283
241
242

Aus den Ergebnissen dieses Versuchs ist zu ersehen, daß die Säureaufnahmefähigkeit, die insgesamt zur Verfügung stehende Aktivität und die Geschwindigkeit der Wirkung der erfindungsgemäß nach den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Proben im Vergleich zu den zusammen getrockneten Vergleichsgelen ohne Sorbit beträchtlich größer waren. Die pro Stunde verbrauchte gesamte Säuremenge ist 12 bis 37% größer. '

Magnesiumhydroxydgel kann beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden.

Magnesiumhydroxydgel mit einem hohen Reinheitsgrad, der den U.S.P.-Anforderungen für Magnesiumhydroxydmagma (Magnesiamilch) bei der Verdünnung auf 7,0 bis 8,5% Mg(OH)₂ entspricht, wurde durch gesteuerte Umsetzung zwischen einer wäßrigen Magnesiumsulfatlösung und einer Natriumhydroxydlösung hergestellt. Die ausgefallene, gelatinöse Magnesiumhydroxydaufschlämmung, die 3% Mg(OH)₂ enthielt, wurde abfiltriert und auf einem Drehvakuumfilter gewaschen. Nach dem-Vermischen des Filterkuchens wurde eine glatte homogene Paste mit einem Mg(OH)₂-Gehalt von ungefähr 31% erhalten.

Herstellung eines zusammen getrockneten

Aluminium-Magnesiumhydroxyd-Sorbitgels mit

einem Al: Mg-Atomverhältnis von 2 :1 - 20% Sorbit

310 kg Leitungswasser, 220 kg komprimiertes Aluminiumhydroxydgel (Typ F-1000) mit einem Al₂O₃-Gehalt von 10,2% und einer Reaktionsgeschwindigkeit nach der Standard-Reheis-Methode von 10 bis 20 Sekunden, 41 kg Magnesiumhydroxydgel, das 30,3% Mg(OH)₂ enthielt und wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, und 20,2 kg Sorbit (U.S.P., 70%ige Lösung) wurden in einen 490-1-Mischkessel aus rostfreiem Stahl mit doppeltem Antrieb gegeben und 30 Minuten lang gemischt. Die erhaltene viskose Aufschlämmung, die 12% feste Produkte enthielt, wurde in einen zylindrischen 950-1-Tank gepumpt, der mit einem Dispersator versehen ist, und 15 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 2500 Upm vermischt. Die einer starken Scherwirkung unterzogene Aufschlämmung wurde in einem 2,10-m-Sprühtrockner unter Verwendung eines Zentrifugenzerstäubers, der mit einer Drehzahl von 21 000 Upm arbeitete, bei einer Lufteinlaßtemperatur von 340⁰C und einer Luftauslaßtemperatur von 120⁰C sprühgetrocknet.

Das erhaltene weiße, feinzerteilfe Pulver bestand aus

kugelförmigen Teilchen; die Analyse ergab folgende Werte:

Al₂O₃	31,9%
MgO	12,95%
CO₂	10,6%
Na₂O	0,90%
Cl	0,09%'
SO₄	0,3%
Schwermetalle Pb	< 5 ppm
Feuchtigkeit
(Dean undStarke)	6%
Sieb-Test (Netz)	99,25% durch
	325 mesh
Säureaufnahmefähigkeit	255(mlri/lÖHCl/g)
Scheinbare Dichte, g/ml	0,34
pH (4%ige Suspension)	9,2 r
Reaktionsgeschwindigkeit	27 Sekunden ■- ^
	(Reheis-Methode)

Bei der in vitro erfolgenden Bestimmung der säurebindenden Wirkung nach dem Verfahren von Holbert, Noble und Gr ο te stellte sich, heraus, daß eine 1-g-Probe den pH-Wert von 150 ml künstlichem Magensaft (pH 1,5) in 46 Sekunden auf 3,0 erhöhte. Der maximal auftretende pH-Wert betrug 4,9, während die Zeitdauer, während welcher der pH-Wert höher als 3,0 lag, 147 Minuten und die Zeitdauer, während welcher der pH-Wert höher als 2,5 war, 166 Minuten betrug. Dies ist für ein säurebindendes Pulver, das nur 80% säurebindende Bestandteile enthält, sehr lang. Die 20% Sorbit besitzen keine Säureaufnahmefähigkeit oder säurebindenden Eigenschaften.

Vergleichsbeispiele A bis C

A. Herstellung eines

Aluminium-Magnesiumhydroxyd-Mannit zusammen

getrockneten Gels, das 20% Mannit enthält und ein

Al: Mg-Atomverhältnis von 2 :1 aufweist

331 g Mannitkristalle, 5,6 kg komprimiertes Aluminiumhydroxydgel mit einem Al₂O₃-GeImIt von 9,4%, 958 g Magnesiumhydroxydpaste (31% Mg(OH)₂) und 6,7 kg Wasser wurden in einen 22,7-1-Kessel aus rostfreiem Stahl unter Verwendung eines Dispersators (Labormodell), der sich mit einer Geschwindigkeit von 15 000 Upm drehte, innig vermischt. Die erhaltene, einer starken Scherwirkung unterzogene homogene Aufschlämmung wurde in Plastikschalen in einem Ofen,

909 510/11

durch den Luft zirkulierte, bei einer Temperatur von 51⁰C so lange getrocknet, bis kein weiterer Gewichtsverlust zu beobachten war. Die getrockneten Klumpen (Gewicht 1,4 kg) wurden durch Durchleiten durch eine Nr. 1 Mikro-Pulverisierungsvorrichtung unter Verwendung eines 0,08 mm grätenartigen Siebes bei einer Geschwindigkeit von 5000 Upm pulverisiert.

B. Herstellung eines zusammen getrockneten

Aluminium-Magnesiumhydroxyd-Mannit-Gels, das 20% Mannit enthält und ein Al : Mg-Atomverhältnis

von 2 :1 aufweist

Das Verfahren ähnelt dem vorstehend beschriebenen, wobei folgende Mengen an Verbindungen eingesetzt wurden:

Aluminiumhydroxydgel	5,3 kg
Magnesiumhydroxydpaste	1,8 kg
Mannitkristalle	83,5 kg
Wasser	6,1kg

20

Es wurden 1,7 kg eines trockenen Kuchens erhalten, der in der oben beschriebenen Weise pulverisiert wurde.

25

C. Herstellung eines zusammen getrockneten Aluminium-Magnesiumhydroxyd-Mannit-Gels, das 20% Mannit enthält und ein Al: Mg-Atomverhältnis

von 0,5 :1 besitzt

Es wurde nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise verfahren, wobei folgende Materialmengen verwendet wurden:

Verdichtetes

Aluminiumhydroxydgel

Magnesiumhydroxydpaste

35

3,9 kg 2,7 kg

d-Mannitkristalle
Wasser

0,4 kg
6,7 kg

10

Das in einer Schale getrocknete Gel besaß ein Gewicht von 7,0 kg. Es wurde zu einem feinen Pulver pulverisiert.

D. Herstellung von zu Vergleichszwecken dienenden, aus trockenen Mischungen bestehenden

Proben X, Y und Z

Trockene Mischungen aus getrocknetem Aluminiumhydroxydgel (U.S.P.), Magnesiumhydroxyd (NF) und d-Mannitkristallen wurden unter Verwendung folgender Substanzmengen (in g) hergestellt:

	Atomverhältnis	1 : 1	Al: Mg
	2: 1	98	0,5:1
Getrocknetes Aluminium	100		100
hydroxydgel		58,3
Magnesiumhydroxyd (NF)	30	38,8	116,7
d-Mannitkristalle	32,5	54,3

Nach dem Vermischen der trockenen Komponenten wurde die Mischung mehrere Male durch eine Mikronisierungsmühle geschickt, die zur Homogenisierung der Mischung diente.

Die Bestimmung der säurebindenden Eigenschaften der zusammen getrockneten Aluminium-Magnesiumhydroxyd/Mannit-Gele sowie der entsprechenden trockenen Mischungen wurde unter Anwendung der Testmethode von Holbert, Noble und Grοte mit 1,0-g-Proben durchgeführt:

Tabelle VI

Zeit in Minuten

Al : Mg-Atomverhältnis	Beispiel A	1 : 1	Beispiel B	0,5: 1	Bei
2: 1		Vergleichs		Vergleichs
Vergleichs	1,5	probe Y	1,5	probe Z	1,5
probe X	3,4	1,5	4,0	1,5	4,1
1,5	4,0	6,2	4,1	6,7	4,2
5,5	4,1	6,5	4,4	7,3	4,8
5,7	4,3	7,0	4,9	7,7	5,2
5,9	4,3	7,2	4,5	7,8	4,6
6,1	4,3	5,0	4,3	4,6	4,4
4,8	4,2	5,1	4,3	5,2	4,3
4,1	4,2	5,0	4,2	5,1	4,2
3,1	4,1	4,6	4,2	4,9	4,2
2,6	4,1	4,1	4,1	4,7	4,2
2,4	4,0	3,4	4,1	4,4	4,1
	4,0	2,7	4,0	4,1	4,0
	3,9	2,5	3,9	3,8	3,9
	3,9		3,8	3,2	3,8
	3,6		3,5	2,5	3,5

	19	16 17	Beispiel A	277	Beispiel B	20	Beispiel C

Fortsetzung			3,2		3,1		3,1
Zeit in Minuten		Al : Mg-Atomverhältnis	2,8		2,7	0,5 : 1	2,7
		2: 1	2,5	1 : 1	2,5	Vergleichs	2,5
		Vergleichs	4,3	Vergleichs	4,9	probe Z	5,2
		probe X	133	probe Y	133		133
130			152		150		150
140
150				7,8
Max. pH		6,1	7,2	102
Zeit oberhalb pH 3,0		43	74	111
Zeit oberhalb pH 2,5		55	89

Die zusammen getrocknete Aluminium-Magnesiumhydroxyd/Mannit-Mischung (2:1, Beispiel A) hält den pH-Wert oberhalb 3,0 ungefähr dreimal solange wie die trockene Mischung (Vergleichsprobe X). Das 1 :1-Gel (Beispiel B) hält den angegebenen pH-Wert l,8mal solange wie die trockene Mischung (Vergleichsprobe Y) und das 0,5 :1-Gel (Beispiel C) ist in der Lage, den pH-Wert 30% länger aufrechtzuerhalten als die Vergleichsprobe Z. Der erreichte maximale pH überschritt bei den zusammen getrockneten Gelen in keinem Falle den Wert von 5,2, variierte jedoch im Falle der Mischungen zwischen 6,1 und 7,8. 613 kg des vorstehend beschriebenen Produktes wurden in einem Sprühtrockner unter Verwendung eines Zerstäubers bei 21 000 Upm sprühgetrocknet. Es wurde mit einer Beschickungsgeschwindigkeit von 7,3 kg pro Minute mit einer Einlaßtemperatur von 400° C und einer Auslaßtemperatur von 135° C versprüht. 57,6 kg Produkt wurden aus diesem Teil gewonnen.

Das Produkt war ein weißes, feinverteiltes Pulver aus kugelförmigen Teilchen, das folgende Analysenwerte besaß:

B e i s ρ i e 1 4

Zusammen getrocknetes
Aluminiumhydroxyd/Magnesiumcarbonat/Sorbit-Gel

mit einem Al: Mg-Atomverhältnis von
2:1— 20% Sorbit in dem trockenen Produkt

Magnesiumcarbonatgel

25,9 kg Magnesiumchloridflocken (MgCl₂ ■ 6 H₂O) wurden in 113 kg Wasser gelöst und in einen 277-1-Reaktorkessel einfiltriert, der auf einer Temperatur von 21⁰C gehalten wurde und mit einem 4"-Turbinenrührer mit 800 Upm versehen war. 110,2 kg einer Natriumcarbonatlösung (16,4° Be, was einer ll,9%igen Na2CO₃-Lösung entspricht) wurden der Magnesiumchloridlösung mit einer Geschwindigkeit von 1,71 pro Minute zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und unter Verwendung einer Platten- und Rahmenfilterpresse bei einem Druck von 2,8 kg/cm² gewaschen. Der Magnesiumcarbonat-Filterkuchen wurde analysiert, wobei sich herausstellte, daß er 8,5% MgO enthielt.

219,4 kg eines Aluminium-Magnesiumhydroxydcarbonatgels, das 9,3% Al₂O₃, 1,4% MgO und 3,4% CO₂ enthielt und gemäß US-Patent 27 97 978 hergestellt wurde, 58,0 kg eines Magnesiumcarbonatgels, das 8,5% MgO enthielt (hergestellt wie vorstehend beschrieben), 20,2 kg einer 70%igen Sorbitlösung und 337,8 kg Wasser wurden 1 Stunde lange in einem halbrunden 570-1-Hamiltonkessel aus rostfreiem Stahl mit doppeltem Antrieb gemischt, worauf das weiße, etwas viskose Gel in einen 2840-1-Havegtank gepumpt wurde, der mit einem Dispersator versehen war; in diesem Tank erfolgte eine weitere 20 Minuten andauernde Mischung bei 3600 Upm. Die homogene Aufschlämmung enthielt 12% festes Produkt.

Al₂O₃	27,9%	4,6
MgO	11,3%
CO₂	20,5%	6 Sekunden
Scheinbare Dichte, g/ml	0,38
Sieb-Test durch 325 mesh	99,2	131
pH (4%ige Suspension)	8,6
Säureaufnahmefähigkeit	219	147
	(ml0,ln-HCl/g)
Reaktionsgeschwindigkeit
(Reheis) Sek.	2
Nach 14monatiger Alterung wurden bei Anwendung
des modifizierten Testverfahrens nach Holbert,
Noble und G r ο t e in vitro folgende Ergebnisse
erhalten:
Maximaler pH-Wert
Zeit bis zur Einstellung des
pH-Werts von 3,0
Zeit oberhalb des pH-Werts
von 3,0, Minuten
Zeit oberhalb des pH-Werts
von 2,5, Minuten

Beispiel 5

Zusammen getrocknetes

Aluminiumhydroxyd/Magnesiumcarbonat/Sorbitgel mit einem Al: Mg-Atomverhältnis von 2 :1 und einem Sorbitgehalt (Trockenbasis) von 10%

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurde ein Produkt hergestellt, das jedoch nur 10% Sorbit (bezogen auf die Trockenbasis) enthielt; dieses Produkt besaß folgende Eigenschaften:

Al₂Oj	30,1%
MgO	11,6%
CO₂	23,8%
pH (4%ige Suspension)	8,3

Scheinbare Dichte, g/ml

Feuchtigkeit

(Dean und Starke)

Säureaufnahmefähigkeit

0,26

8,7

230

(ml 0,1 n-HCl/g)

Bestimmung der Säurebindungsfähigkeit. Nach Hmönatiger Lagerung wurden bei Anwendung des modifizierten Verfahrens von Holbert, Noble und G ro te in vitro unter Verwendung einer 1-g- Dosis folgende Ergebnisse erhalten:

Maximaler pH-Wert
Zeit bis zur Einstellung
eines pH-Wertes von
3,0, Sekunden
Zeit oberhalb des
pH-Wertes von 3,0
Zeit oberhalb des
pH-Wertes von 2,5

4,5

142 Minuten

160 Minuten

Zuführungsgeschwindigkeit von 7,0 kg pro Minute mittels eines Zerstäubers (21000Upm) bei einer Einlaßtemperatur von 120° C und einer Auslaßtemperatur von 135° C sprühgetrocknet.

Von dem feinverteilten weißen Pulver blieb nur 1% auf einem 45-Mikron-Sieb zurück. Die Analyse ergab, daß das Produkt 13;6% Al₂O₃, 24% MgO, 13,2% SiO₂ und 5,9% CO₂ enthielt. Die Säureaufnahmefähigkeit betrug 196 ml 0,1 n-HCl pro g, was dem theoretischen Wert von 199 sehr nahe kommt. Das Al: Mg-Atomverhältnis betrug 0,28 :1,00.

Die säurebindenden Eigenschaften wurden nach der Methode von Holbert, Noble und G r ο t e auf der Basis von 1,0-g-Proben in vitro bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VIII zusammengefaßt:

Tabelle VIII

; Beide Proben aus zusammen getrockneten Aluminiumhydroxyd/Magnesiumcarbonat/Sorbit-Gelen wurden unter Anwendung der Bachrach-Methode auf ihre säurebindenden Eigenschaften untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse (bezogen auf 1 g aktiven Bestandteil) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt: ;. ■■-..·■ ... · .'.

Tabelle VII '

(Minuten)

Zusammen getrocknetes

Al-Hydroxyd/Mg-Carbonat/

Sorbit-Gel

% Sorbit ^:; ■".;:'''. ~ :"■

10
15
20 '
25"
30
40
50
60

265
290
296
296
29t: '
301
301
301
301

■ 278

302

303

^; 305

^; -307·

308

■'·'■·' Beispiele ■ ■ ■

Zusammen getrocknetes Aluminiumhydroxyd/

Magnesiumhydroxyd/Magnesiumtrisilikät/Sorbit-Gel, das gleiche .Gewichtsmengen an getrocknetem Aluminiumhydroxyd (U.S.P.) (51 % Al₂O₃),

Magnesiumhydroxyd (NF) (98% Mg(OH)₂) und

Magnesiumtrisilikat (U.S;P.) (22% MgO)

sowie 20% d-Sorbit enthält

61,7 kg eines verdichteten Aluminiumhydroxydgels (Reheis-Typ F-1000), das 10,0% Al₂O₃ enthält, 38,3 kg eines Magnesiumhydroxydgels (31% Mg(OH)₂), 12,1 kg Magnesiumtrisilikatpulver (U.S.P. »super Bulky«-Grad), 12,9 kg d-Sorbit (70%ige Lösung) und 177 kg Wasser wurden 1 Stunde lang in einem 570-1-K.essel aus rostfreiem Stahl mit doppeltem Antrieb gemischt. Die Aufschlämmung wurde in einen zweiten Tank gepumpt und weitere 15 Minuten lang mit einem eine hohe Scherwirkung erzeugenden Mischer gerührt. Das erhaltene homogene Gel, das 15,9% feste Produkte enthielt, wurde in einem Sprühtrockner mit einer Zeit
(Minuten)

pH

0 ■.-..■-. 1,5

" 1 :■■■,.■■■· ::- 3,8

2 3,9

-■5 ■ .-, . . ■ ■ ■ ■■■■ — . --4,O, ■ '-

10 .:.-■: ., ■■". .4,1 ,■■-.-

■30· ■ . · 4,2 ■

50 4,1

60 4,0

70 ., , 4,0

80 3,9

90 3,7

100 ■ "■'-'■ ^: ·■ '■-'■ -. 3,4 -■- ^;;

110 ■ ■■■'■- ■ - -¹ ■' ■ ■ ■ 3,0

120 ■■;.' ■·■' '■■■■■■'■■■'·■ ■ -^; .-:-■■:.■ '::=^!-.- ^:-2,6 -

Zeit bis zur Erreichung des pH-Wertes 30 von 3,0 Sekunden

Zeit oberhalb des pH-W|rtes Von 3,0' ν 109 "j ^; Zeit oberhalb des pH-Wertes von 2,5 125 . '

Ferner wurde das Bachrach-Verfahren zur Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit und der gesamten säurebindenden Aktivität verwendet. Die folgenden Werte geben die Zahl der ml von 0,0875 n-HCl pro 1,0 g aktivem Bestandteil als Funktion der Zeit wieder.

Tabelle,IX,	Volumen	0
Zeit	■ ■ , ■ ■ 0,0875 n-HCl	123
	ml	198
(Minuten)	250
0	265
5 . .	268
10	270
15	270
20	270
25	270
30
40
50
60

Wie weiter oben bereits angegeben, sind die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen zur Behandlung von inneren Zuständen, bei denen eine überschüssige Azidität zu beheben ist, wie beispielsweise eine gastrische Azidität im Magen (beispielsweise bei der Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren), geeignet. Zu diesem Zweck lassen sich die trockenen Zusammensetzungen auf einfache Weise in Form von Aufschlämmungen oder als trockene Pulver oder Tabletten, gewünschtenfalls zusammen mit einem Träger, in einfacher Weise verabreichen, wobei sie auf oralem Wege als solche oder zusammen mit einem flüssigen Träger, wie beispielsweise Wasser, eingenommen werden.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

909 510/11

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Antacidums mit einem Gehalt an Aluminiumhydroxidgel, das zusammen mit einem Hexitol getrocknet wird, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch eines wasserhaltigen gelatinösen Aluminiumhydroxids mit feuchtem gelatinösen Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und/oder Magnesiumtrisilikat, in einem Atomverhältnis Al: Mg innerhalb des Bereiches von 2:1 bis 0,25:1 zusammen mit 2% bis 200% Sorbit oder Mannit, bezogen auf das Gewicht der wasserhaltigen Gele, hergestellt, anschließend getrocknet und mit einem flüssigen Träger zur Aufschlämmung gebracht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zugemischten Hexitols innerhalb des Bereiches von 15 und 35%, bezogen auf das Gewicht der wasserhaltigen Gele liegt.