DE1695772C3 - l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
- Publication number
- DE1695772C3 DE1695772C3 DE1695772A DE1695772A DE1695772C3 DE 1695772 C3 DE1695772 C3 DE 1695772C3 DE 1695772 A DE1695772 A DE 1695772A DE 1695772 A DE1695772 A DE 1695772A DE 1695772 C3 DE1695772 C3 DE 1695772C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- effect
- propan
- hydroxyphenyl
- isoxsuprine
- benzylpiperidino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 p-Hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenoxypropan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)COC1=CC=CC=C1 BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004819 isoxsuprine Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- YLJDSYYCRXITBF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-phenylmethoxypropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)OCC1=CC=CC=C1 YLJDSYYCRXITBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- JKJGWNLFPHYECD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 JKJGWNLFPHYECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
HaJ-CH- CO-Y ^O—CH,-/ ^
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 4-Benzylpiperidin
umsetzt, das auf diese Weise erhaltene basische Keton katalytisch hydriert und gegebenenfalls
in ein Säureadditionssalz umwandelt.
3. Vasodilatatorisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 als einzigen Wirkstoff und den üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln.
35
Die Erfindung betrifft l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol,
dessen Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ein vasodilatatorisches Mittel,
welches durch einen Gehalt an einer dieser Verbindungen als einzigen Wirkstoff gekennzeichnet ist.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen 1 - (p - Hydroxyphenyl) - 2 - (4 - benzylpiperidino)-propan-l-ols
der Formel I
N-CH-CHOH-
CH,
OH (I)
besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenketon der allgemeinen Formel II
Hal—CH- CO
CH3
CH3
V-O-CH2-^
50
55
(H)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 4-Benzylpiperidin
umsetzt, das auf diese Weise erhaltene basische Keton katalytisch hydriert und gegebenenfalls
in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Hierzu kann man z. B. das intermediär gebildete basische Keton in Gegenwart der theoretischen Menge
Säure, insbesondere Weinsäure, umsetzen, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz ohne Isolierung
des Aminoalkohols erhält.
60
65 Die Kondensation des Halogenketons mit dem
4-Ben^ylpiperidin kann beispielsweise in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel, insbesondere absolutem Äthanol, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors,
insbesondere in einem Oberschuß des 4-Benzylpiperidins, durchgeführt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
p-Hydroxypropiophenon wird zuerst zu Benzyloxypropiophenon
nach der Methode von S u 11 e r etaL (vgl. J. Am. Chem. Soc., 66 [1944], S. 747)
benzyliert. Anschließend wird dieses Produkt in α-Stellung zur Gewinnung von p-Benzyloxy-a-brompropiophenon
nach der Methode von M ο e d und Van D y k (vgl. Rec. Trav. Chim., 75 [1956], S. 1215
bis 1220) bromiert, wobei in Methylenchlorid unter Verwendung einer UV-Lampe mit 300 Watt gearbeitet
wird. Man erhält in einer Ausbeute von 83% das Bromderivat mit einem F. von 78° C. Man kann
dieses Verfahren auch ohne Bestrahlung in Essigsäure durchführen, wobei eine gleich gute Ausbeute
erzielt wird.
4-Benzylpiperidin wird nach der Methode von
Gray et al. (vgl. J. Am. Chem. Soc., 79 [1957], S. 3805 bis 3808) hergestellt.
Eine Mischung aus 175 g 4-Benzylpiperidin (1 Mol), 31 g (1 Mol) des in der vorstehend geschilderten
Weise hergestellten bromierten Ketons, 106 g wasserfreien
Natriumcarbonats (1 Mol) und 660 ml absoluten Äthanols wird während einer Zeitspanne von
3 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die mineralischen Bestandteile
werden abultriert, worauf das Reaktionsprodukt durch Abkühlung des Filtrats kristallin erhalten wird. Das
Produkt wird mit 220 ml 95%igen Äthanols gewaschen und bei 50" C getrocknet. Auf diese Weise erhält
man 1 -(p- Benzyloxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-1-on mit einem F. von 75° C in einer Ausbeute
von 87%.
Anschließend werden 12 g eines Katalysators (5°\,
Palladium auf Aktivkohle) einer Lösung von 175 g (0,425 MoUdes erwähnten Ketons und 32 g (0,213 Mol)
Weinsäure in 440 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären
bei einer Temperatur von 50° C gerührt. Nach ungefähr 3 Stunden ist die Wasserstoffabsorption
beendet. Der Katalysator wird in der Wärme abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck eingedampft wird. Beim Abkühlen fällt ein öliger Rückstand aus, der aus Methanol kristallisiert.
Auf diese Weise erhält man das neutrale Tartrat des l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzyipiperidino)-propan-1-ols
mit einem F. von 178 bis 1800C (Ausbeute 325 g.
d. h. 96%). In gleicher Weise kann man das Produkt durch Ausfällen aus der Lösung mit Äther gewinnen.
Die freie Base kann man aus dem Tartrat nach bekannten Methoden herstellen. Sie schmilzt bei 114 C.
Das erfindungsgemäße l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol
besitzt eine intensive vasodilatatorische Wirkung und ist dabei dem in der gleichen Richtung wirkenden bekannten Isoxsuprin
[1 -(p-Hydroxyphenyl)-2-(l-methyl-2-phenoxyäthylamino)-propanol-l] überlegen, wie aus dem
nachfolgenden Vergleichsversuch hervorgeht.
Die Verbindung wurde auf parenteralem Wege in Form des Tartrats oder Ascorbats, das unmittelbar
vor der Verwendung hergestellt wurde, eingesetzt.
Ferner erfolgte eine Verabreichung auf oralem Wege, wobei die Produkte in Suspension in Methylzellulose
(0,5% in Wasser) eingesetzt wurden. Die Ergebnisse beziehen sich auf das Gewicht der Base.
Akute Toxizität
Die Untersuchungen wurden an Mäusen des Stammes SWISS mit einem Körpergewicht zwischen 16 und
18 g durchgeführt. Die LD50 wurde nach Miller
und Tainter (vgl. Proc. Soc. Exp. BioL Med., 57
[1944], S. 261) berechnet.
. Die Versuche wurden vergleichend mit dem gleichen Stamm von Tieren (insgesamt 700 Mäuse) durchgeführt.
Die LD50 des erfindungsgemäßen Produktes wurde unter den Bedingungen ermittelt, die zur
Bestimmung des entsprechenden Wertes von Isoxsuprin eingehalten wurden.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Wirkung auf die peripheralen Gefäße (Hunde)
1. Die Versuche wurden nach der Methode von
B i η e t und B u r s t e i η (vgl. C. R. Acad. Sciences,
121 [1945], S. 197) durchgeführt Die entsprechenden Aktivitätsindizes sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
2. Bestimmung der Wirkung auf die arteriellen Flüsse in situ. J0
Die Flüsse wurden mit Hilfe von Veränderungen des Arterien volumens gemessen, die auf periarteriellem
elektromagnetischem Wege ermittelt wurden (»flowprobes«, die an einen Stathain-Polygraphen angeschlossen
sind).
a) Femoralfluß
1 - (p - Hydroxyphenyl) - 2 - (4 ■ benzylpiperidino)-propan-1-ol
zeigt bei einer Verabreichung in einer Menge von 500 μg/kg eine starke peripherale Vasodilatation,
die sich durch ein schnelles Ansteigen des Femoralflusses nach der Injektion zu erkennen
gibt (der Fluß wird vervierfacht und bleibt während wenigstens 25 Minuten verdreifacht).
45
b) Vertebralfluß
Die erfindungsgemäße Verbindung erhöht den Vertebralfiuß (und damit die Zerebralirrigation) um
30% bei einer Dosis von 1 mg/kg bei einer Verabreichung auf intravenösem Wege.
c) Koronarfiuß
Die Wirkungen auf die peripheralen Flüsse und Zerebralflüsse sind selektiv. Die Wirkung des Produktes
auf den Koronarfluß ist schwach und vorübergehend.
Adrenolytische Wirkung
Isoxsuprin ist als n-Blockierungsmittel und /i-Stimulans
bekannt, während das erfindungsgemäße Produkt ein reines a-Blockierungsmittel ist.
Der Unterschied der adrenolytischen Wirkung der zwei verglichenen Produkte wurde nach zwei Methoden
ermittelt:
1. Adrenolytische Wirkung auf die aus Ratten isolierte Samenblase in vitro nach L e i t c h et al. (vgl.
Brit. J. Pharmacol, 9 [1954], S. 236). Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
2. Schutz gegenüber der Toxizität von Adrenalin bei der Ratte gemäß Luduena et al. (vgL Arch.
Int PharmacodyiL, 122 [1959], S. 111). Die Ergebnisse
sind in der Tabelle I angegeben.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung wesentlich weniger adrenolytisch wirkt
als Isoxsuprin. Dies ist insofern von Vorteil, als im Falle einer Uberdosierung und eines Kollapses infolge
von Hypotension die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung durch Verabreichung von Adrenalin sehr
schnell umgekehrt werden kann, was bei Isoxsuprin nicht der Fall ist Es ist außerdem darauf hinzuweisen,
daß die Gefahr einer Hypotension im Falle der erfindungsgemäßen Verbindung sehr gering ist (vgl. auch
die nachfolgenden Ausführungen bezüglich der Spannungswirkungen).
Andererseits hat das Fehlen einer 0-Stimulanswirkung
eine Verminderung der Gefahr einer Tachycardie zur Folge, die bei Isoxsuprin in Kauf zu nehmen
ist
Spannungswirkungen
Bei verschiedenen Tiergattungen (Hund, Kaninchen und Ratte) wurde eine weniger intensive Spaunungswirkung
als im Falle von Isoxsuprin beobachtet, und zwar bei einer Verabreichung entweder auf oralem
oder intravenösem Wege. Es wurden insbesondere folgende Feststellungen gemacht:
Wird die erfindungsgemäße Verbindung auf intravenösem Wege verabreicht, dann wird eine ziemlich
deutliche Hypotensionswirkung festgestellt Bei einer Verabreichung auf oralem Wege muß die Dosis bis
zu 35 mg/kg betragen, um eine dauerhafte Wirkung zu erzielen.
Isoxsuprin
Unter den gleichen Bedingungen übt dieses Produkt infolge seiner ausgeprägteren «-Blockierungswirkung
bei einer Verabreichung auf intravenösem oder buccalem Wege eine längere und intensivere Wirkung aus.
Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung sind die Gefahren einer orthostatischen
Hypotension daher geringer als im Falle von Isoxsuprin. Die zahlreichen klinischen Ergebnisse bestätigen
dieses Fehlen der Hypotensionswirkung.
Antiarhythmische Aktivität
1. Es wurde ein Herzvorhof eines Hasen elektrisch in vitro stimuliert. Dabei wurde die Methode von
ρ awes (vgl. Brit. J. Pharmacol., I [1946], S. 90)
in der Beschreibung von Alles und Ellis (vgl.
Ann. N. Y. Acad. Sc, 64 [1956], S. 552) angewendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
2. Die erfindungsgemäße Verbindung übte gegenüber Arhythmien, die durch Aconitin bei Ratten verursacht
wurden, welche durch Urethan anästhesiert worden sind, einen 100%igen Schutz bei einer Dosis
aus, die einer LD50 von 0.33 entspricht, wobei ferner
ho ein 45%iger Schutz bei einer Dosis ermittelt wurde,
die einer LD50 von 0,25 entspricht, während sich
Isoxsuprin bes diesem Versuch als völlig inaktiv erwies.
Spasmolytische Wirkung
Die a-Blockierungswirkung erklärt nicht allein die bedeutende vasodilatatorische Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindung. Es existiert eine schwä-
chere spasraolytische Komponente, deren Rolle sichergestellt
und nicht vernachlässigbar ist.
In vitro wurde am isolierten Duodenum von Ratten, das einer spasmogenen Wirkung von Bariumchlorid
unterzogen worden ist, nach der Methode von Magnus (vgl. Pflügers Arch., 102 [1904], S. 123)
der in der Tabelle I angegebene ED50-Wert gefunden.
Die Ergebnisse zeigen, daß die spasmolytische Aktivität
der erfindangsgsmäßen Verbindung vergleichbar ist mit derjenigen von Isoxsuprin, wobei die Aktivität
der erfindungsgemäßen Verbindung, die unterhalb von derjenigen von Isoxsupnn liegt, sich oberhalb der
Aktivität von Papaverin bewegt.
Verbindungen
Akute Toxizität LD50 in mg/kg
oral
VasodiJaialorische
Wirkung auf eine
durchströmte
Hundepfoie,
Aktivitätsindex a-Adrenergische
Blockieningswirkung
Blockieningswirkung
Samenblase
ED50 in μg/ml
ED50 in μg/ml
Adrenalin-
loxizität
ED50 in mg/kg
i.v.
Spasmolytische Aktivität (Bariumduodenum)
ED50 in μ§/ιη1
Erfindungsgemäße
Verbindung
Isoxsuprin
Papaverin
170
46-1
45
320-8 200
3,5 1 2,5
1
1
0,30
0,15
0,15
7,5 2,5 10
| Tabelle | II | auf eiuen in μg/ml |
|
| Verbindungen | Aniiarhythmische Wirkung Hasenherzvorhof— ED25,. |
||
| Erfindungsgemäße Verbindung Isoxsuprin |
5 10 |
||
Die so ermittelten Ergebnisse zeigen, daß l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol eine
intensivere vasodilatatorische Wirkung besitzt als Isoxsuprin.
Claims (2)
1. 1 -(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-bcnzylpiperi4ino)-propan-1-ol
der Formel I
sowie dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Halogenketon der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR77770A FR5733M (de) | 1966-09-27 | 1966-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695772A1 DE1695772A1 (de) | 1972-02-17 |
| DE1695772B2 DE1695772B2 (de) | 1973-11-22 |
| DE1695772C3 true DE1695772C3 (de) | 1974-06-20 |
Family
ID=8617916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695772A Expired DE1695772C3 (de) | 1966-09-27 | 1967-09-07 | l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol und Verfahren zu seiner Herstellung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3509164A (de) |
| BE (1) | BE878876Q (de) |
| DE (1) | DE1695772C3 (de) |
| FR (1) | FR5733M (de) |
| GB (1) | GB1159449A (de) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2067187B (en) * | 1979-12-07 | 1983-11-30 | Cosmos Enterprise | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
| FR2503705A1 (fr) * | 1981-04-14 | 1982-10-15 | Synthelabo | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR840001829A (ko) * | 1981-10-30 | 1984-06-07 | 스즈끼 시개끼 | 새로운 이펜프로딜을 함유하는 정제의 제조방법 |
| GR78370B (de) * | 1981-12-24 | 1984-09-26 | Delalande Sa | |
| FR2534580A1 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
| EP0232423A4 (de) * | 1985-07-24 | 1987-12-09 | Grelan Pharmaceutical Co | Den blutkreislauf verbesserndes mittel. |
| US5272160A (en) * | 1989-05-17 | 1993-12-21 | Pfizer Inc | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| SK232890A3 (en) * | 1989-05-17 | 1998-11-04 | Pfizer | 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof |
| FR2654341B1 (fr) * | 1989-11-14 | 1994-09-23 | Synthelabo | Utilisation d'ifenprodil et de ses derives pour la fabrication de medicaments antipsychotiques. |
| HU222726B1 (hu) * | 1990-02-06 | 2003-09-29 | Pfizer, Inc., | Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| AU642994B2 (en) * | 1990-05-10 | 1993-11-04 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| US5455250A (en) * | 1991-04-18 | 1995-10-03 | Pfizer Inc. | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| US5710168A (en) * | 1991-10-23 | 1998-01-20 | Pfizer Inc. | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents |
| US5527912A (en) * | 1991-10-23 | 1996-06-18 | Pfizer Inc. | Intermediates for 2-piperidino-1-alkanol derivatives |
| US6255322B1 (en) | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
| AU669206B2 (en) * | 1992-10-30 | 1996-05-30 | Pfizer Inc. | Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1H)-quinolone compounds |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| BR9408506A (pt) * | 1994-01-31 | 1997-08-05 | Pfizer | Compostos neuroprotetores |
| FR2722989B1 (fr) * | 1994-07-29 | 1997-05-30 | Synthelabo | Utilisation de l'ifenprodil et de ses enantiomeres pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des neuropathies peripheriques et des maladies neurodegeneratives centrales |
| RU2139857C1 (ru) * | 1994-08-18 | 1999-10-20 | Пфайзер Инк. | Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора |
| JPH08231400A (ja) * | 1995-02-24 | 1996-09-10 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | イフェンプロジルを必須成分とする眼圧降下剤 |
| KR20010024548A (ko) | 1997-10-24 | 2001-03-26 | 로즈 암스트롱 | 질병관련 또는 약물유발 운동장해의 치료방법 |
| GB9804885D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
| RS20050106A (sr) | 2002-08-19 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US20060063803A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| RU2469023C1 (ru) * | 2011-06-22 | 2012-12-10 | Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) | Равномерно меченный тритием 4-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил-гидроксипропил] фенол |
| MX2015014666A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-01 | Pfizer | Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares. |
| SMT202000576T1 (it) | 2014-10-03 | 2020-11-10 | Lachesis Biosciences Ltd | Composizioni intranasali per il trattamento di malattie e disturbi neurologici e neurodegenerativi |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| WO2017093354A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Nmdar antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis |
| DK3911648T3 (da) | 2019-01-18 | 2025-01-13 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-on som pcsk9-hæmmer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2075359A (en) * | 1930-10-16 | 1937-03-30 | Du Pont | Insecticide |
| US1915334A (en) * | 1930-10-16 | 1933-06-27 | Du Pont | Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it |
-
1966
- 1966-09-27 FR FR77770A patent/FR5733M/fr not_active Expired
-
1967
- 1967-09-07 DE DE1695772A patent/DE1695772C3/de not_active Expired
- 1967-09-21 US US669413A patent/US3509164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-09-25 GB GB43572/67A patent/GB1159449A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-09-19 BE BE0/197218A patent/BE878876Q/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3509164A (en) | 1970-04-28 |
| DE1695772B2 (de) | 1973-11-22 |
| FR5733M (de) | 1968-01-22 |
| DE1695772A1 (de) | 1972-02-17 |
| BE878876Q (fr) | 1980-03-19 |
| GB1159449A (en) | 1969-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1695772C3 (de) | l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2223184C3 (de) | Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| DE1468092B2 (de) | Aminopropoxy-derivate des tetrahydronaphthalins und des indans, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2164636C3 (de) | N-(Phenoxyalkyl)-a-methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2631885C2 (de) | 1-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3133814A1 (de) | 2-(2-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-w-phenylpropiophenon, dessen herstellung und i.v. und oral zu verabreichendes mittel gegen herzrhythmusstoerungen | |
| DE2635961A1 (de) | Therapeutisch wirksame verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3204960A1 (de) | Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2632118C3 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2458638C2 (de) | 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten | |
| DE1470074B2 (de) | 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizine sowie deren acetate und/oder physiologisch vertraegliche saeureadditionssalze sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2322313A1 (de) | Pyrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2725245C2 (de) | Methylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen | |
| DE2858813C2 (de) | ||
| DE2829619A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend benzyliden- 2-benzofurane | |
| DE2508251C2 (de) | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2024049B2 (de) | Alpha-(3,4-dihydroxyphenyl)-alpha(2-piperidinyl)-methanol | |
| DE2942065A1 (de) | Neue 1,6-naphthyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie mittel gegen schwindel und zur verbesserung der zerebralen zirkulation, die diese derivate enthalten | |
| DE2735570C2 (de) | Isomere Terpenphenoxyalkylamine und pharmazeutische Zubereitung | |
| DE2029000A1 (de) | ||
| DE1922280B2 (de) | l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyclohepten-N-oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
| DE2733056C2 (de) | Vincamenin und seine Säureadditionssalze, solche enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen | |
| DE2113489B2 (de) | 2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE10131217A1 (de) | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3028927A1 (de) | Mittel, welche azoverbindungen enthalten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |