DE1695762A1

DE1695762A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen und deren Alkalimetallsalzen

Info

Publication number: DE1695762A1
Application number: DE19671695762
Authority: DE
Inventors: Mitsuo Nagano; Hidehiko Oka; Kazuo Tomita
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1967-08-18
Filing date: 1967-08-18
Publication date: 1971-04-29

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen und deren Alkalimetallsalzeno Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen und deren Salzen.

Sie bezieht sieh insbesondere auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der allgemeinen Formel worin R Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe,-Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, Carboxylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe mit 1 bis .5 Kohlenstoifatomen in jedem Alkoxyteil bedeutet, und deren Alkalimetallsalzen.

In der obigen Formel (I) kann der Substituent R durch

die folgenden Gruppen dargestellt werden:

Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl,-Isopropyl,

n-Butyl, Isobutyl, sec=Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl,

n-Heptyl, n-Octyl, n-Decyl und dergleichen; Phenylgruppe;

substituierte Phenylgruppe, wie Alkylphenyl, wie o-, m- oder

p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Äthylphenyl, o-, m- oder

p-n-Propylphenyl, o-, m- oder p-n-Butylghenyl oder o-, M-

oder p-n-Pentylphenyl, Alkoxyphenyl, wie o-, m- oder

p-Methoxyphenylr o-, m-- oder p-Äthoxyphenyl, o-, m- oder

p-n-Propoxyphenyl, o-, m- oder p-n-Butoxyphenyl oder

o-, m- oder p-Pentoxyphenyl, Halogenphenyl, wie o-, m- oder

p-Chlorphenyl oder-o-,-m- oder p-Bromphenyl, o-., m- oder

p-Ntrophenyl, o-, m- oder p-Cyanophenyl, phenylsubstitu-

iertes Phenyl, wie Biphenyl; Carboxylgruppe; Dialkoxymethyl-

gruppe, wie Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl, Di-(n-propoxy)-

methyl, Di-(n-butoxy)-methyl, Di-(n-pentoxy)-methyl und

dergleichen. -

Bisher sind mehrere Verfahren zur Herstellung von

3-Hydroxyisoxazolverbindungen vorgeschlagen worden.=Über ein

typisches der bekannten Verfahren wurde berichtet von

P. Bravo et a1. in Gazzetta Chimica Italiana Vol. 91 _('1961'),

47; dieses Verfahren schließt ein die Stufen der Reaktion

von Phenylacetylenmagnesiumbromid mit Dichlorformaldoxim,

wobei 3-Chlor-.-phenylisoxazol gebildet wird, die Reaktion

der letzten Verbindung mit Methanol in Gegenwart von Kalium-

hydroxyd' wobei 3-Methoxy-5-phenylisoxazol gebildet wird,

und-dann die Behandlung der letzten Verbindung mit Brom-

Wasserstoffsäure, wobei man 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol erhält.

Dieses bekannte Verfahren ist jedoch in kommerzieller Hinsieht nachteilig wegen der Schwierigkeiten bei der Beschaffung und der.hohen Kosten des Ausgangsstoffes, Dichlorformaldoxim, ebenso wie wegen der Zahl der einzelnen getrennten erforderlichen Verfahrensstufen.

Ein weiteres bekanntes Verfahren ist vorgeschlagen worden von I. Iwai et a1. in Chemical & Pharmaceutical Bulletin Vol. '!4 ('1966), 127'7, welches auch in dem französischen Patent 1 446 728 beschrieben ist, das I. Iwai et &l. am 13.6.1966 erteilt wurde. Dieses bekannte Verfahren umschließt die Reaktion des Carbonsäurealkylesters der allgemeinen Formel R@ . C C - COQR2 (=I) unworin Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine substituierte oder substituierte Phenylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe und R2 eine Alkylgruppe ist, mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, wobei die 3-Hydroxyisoxazolverbindung der allgemeinen Formel entsteht, wobei R1 die oben beschriebene Bedeutung hat. Obwohl dieses bekannte Verfahren als kommerziell verwertbar angesehen werden kann, verbleiben noch einige Nachteile, die zu überwinden oder zu .verbessern sn1; insbesondere ist es unter den wegebenen Umständen schwierig, das Ausgangsmaterial, Carbonsäurealkylester, in wirtschaftlichem Maßstab und zu niedrigem Preis zu erhalten. Aus diesen Gründen kann auch dieses bekannte Verfahren nicht als vorteilhaft angesehen werden.
Im@Hinblick auf die beschriebenen Nachteile der bekannten Verfahren wurden umfangreiche Untersuchungen-angestellt, um einneues Verfahren zur wirtschaftlichen Gewinnung von 3-Hydroxysoxazolverbindungen aufzufinden. Als Ergebnis dieser Untersuchungen ist nun unerwarteterweise gefunden worden- daß ein Alkalimetallsalz der-3-Hydroxyisoxazolverbindung leicht hergestellt werden kann, wenn man von einem gesättigten o(#,ß-dihalogenaliphatischen Carbonsäurealkylester oder von einem ungesättigten aG-(oder ß-)-monohalogenaliphatischen Garbonsäurealkylester ausgeht, die billig und leicht in industriellem: Maßstab erhältlich sind, durch Reaktion mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, und, wenn gewünscht, kann das so erhaltene Alkalimetallsalz bequem in die entsprechende freie 3-Hydroxyisoxazolverbindung durch Behandlung mit einer Säure umgewandelt werden.
Es ist daher- ein hauptsächlicher Zweck der Erfindung, ein--neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der obigen Formel (I) und deren Alkalimetallsalzen aufzuzeigen, wobei von preiswerten und leicht erhältlichen Ausgangsstoffen ausgegangen wird.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden spezielleren Beschreibung.
Die Erfindung bezieht sich-auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der obigen Formel (I) sowie deren Alkalimetallsalzen, welches Verfahren umschließt die Reaktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem gesättigten d,ß-dihalogenaliphatisthen Carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel worin R die oben beschriebene Bedeutung hat, R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopröpyl, oder n-Pentyl, ist und X ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod darstellt, und aus einem ungesättigtent4 -(oder ß-)-monohalogenaliphatischen Carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel worin R und R' die oben beschriebene Bedeutung haben und Y und Z untereinander verschieden sind und Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellen, mit Hyäroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, wobei das entsprechende Alkalimetallsalz der 3-Hydröxyisoxazolverbindung der obigen Formel (I) gebildet.wird, wonach gewünschtenfalls das so erhaltene -Alkalimetallsalz in die freie 3-Hydroxyisoxazolverbindung der obigen Formel (T) durch Behandlung mit einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend-aus anorganisehen und organischen Säuren, umgewandelt werden kann.
Bei der Ausführung dieses erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Stufe, in welcher der Ausgangsester der obigen Formeln (IV) oder (V) der Reaktion-mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds unterworfen wird, bevorzugt durchgeführt werden, indem als Reaktionslösungsmittel ein geeignetes Lösungsmittel verwendet wird, beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, zyklische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, wäßrige Alkohole, wie wäßriges Methanol und wäßriges Äthanol, wäßrige zyklische Äther, wie wäßriges Dioxan und dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Alkalimetallhydroxyden, die in dieser Stufe verwendet werden können, sind Natriumhydroxyd Kaliumhydroxyd und dergleichen. Obwohl das Reagenz, Hydroxylamin, in dieser Stufe in der Form einer freien Base eingebracht werden kann, ist es gebräuchlich und bevorzugt, das anorganische oder organische Säureadditionssalz davon zu verwenden, beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat und dergleichen. In dieser Stufe kann der Ausgangsester der obigen Formeln (IV) oder (V) und das Hydroxylamin (als freie Base) im allgemeinen in einem molaren Verhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1:wenig über 1 angewendet werden. Es ist in dieser Stufe wesentlich, das Alkalimetallhydroxyd in einer Menge von wenigstens etwa 3 Mol, und bevorzugt wenigstens etwa 4 Mol, und am vorteilhaftesten etwa 5 bis 7 Mol pro Mol des Ausgangsesters mit der obigen Formel (IV) anzuwenden, oder in einer Menge von wenigstens etwa 2 Mol, und vorzugsweise-wenigstens etwa 3 Mo1, und am vorteilhaftesten etwa 4 bis 6 Mol pro Mol des Ausgangsesters mit der obigen Formel (V) anzuwenden, weil eine geriere Menge unterhalb der oben angegebenen Grenzen des verwendeten Al kalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds in jedem Falle die zu hemmende Entwicklung einer Reaktion auslösen kann, bei der die . Isoxazol-Ringbildung mit Halogenwasserstoffabspaltung eintritt und so zur eventuellen-Bildung unerwünschter Zwischenprodukte führt, was eine erheblich niedrigere Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt zur Folge hätte.
Die Reaktionstemperatur ist in dieser Stufe kein kritisches Merkmal, es ist aber üblich und bevorzugt, daß die Reaktion in einem Temperaturbereich von etwa 30 bis '!'20 0g durchgeführt wird, und unterwirtschaftlichem Gesichtspunkt ist es besonders vorteilhaft, daßnachdem die freie Hydroxylaminbase ih situ bei verhältnismäßig niedriger Temperatur, beispielsweise unterhalb etwa 30 0C,. gebildet wird, die Reaktion anfänglich bei etwa'30 0G und dann bei Rückflußtemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels durchgeführt wird. Die Reaktionsdauer kann variieren hauptsächlich in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und der angewendeten Reaktionstemperatur, jedoch kann die Reaktion üblicherweise in etwa 3 bis 't6 Stunden beendet werden. In dieser Stufe kann jede Reihenfolge des Hinzufügen, der Reaktionsteilnehmer angewendet werden, es ist aber üblich und erwünscht, ein geeignetes Hydroxylamin-Säureadditionssalz zu einer Lösung eines geeigneten Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise bei unterhalb 30 oC, hinzuzufügen, um die verschwenderische Vergeudung des gebildeten freien Hydroxylamins zu vermeiden, und dann den Ausgangsester der obigen Formeln (IV) oder (V) zu dem erhaltenen Gemisch zu geben. Alternativ kann gewünschtenfalls auch eine erforderliche Menge eines Alkalimetallhydroxyds zu einem Gemisch des Ausgangsesters der obigen Formeln (IV) oder (V) mit einem Hydroxylaminsäureadditionssalz hinzugefügt werden.
Als Endprodukt erhält man in dieser ersten Stufe das entsprechende Alkalimetallsalz der 3-Hydroxyisoxazolverbindung der obigen Formel (I); dieses Salz kann durch die Formel dargestellt werden! worin R die oben beschriebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom ist.
Das in dieser Stufe erhaltene Produkt (VI) kann gewünschtenfalls aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden, beispielsweise durch Filtration, Konzentration, Umkristallisation und dergleichen abgetrennt und gereinigt, und dann der Säurebehandlung unterworfen werden, wobei die entsprechende freie 3-Hydroxyisoxazolverbindung (I) gebildet wird.
Die Stufe der Säurebehandlung in dem erfridurigsgemäßen Verfahren kann vorzugsweise durchgeführt werden durch Behandlung des in der oben beschriebenen Stufe erhaltenen Produktes mit einer geeigneten anorganischen oder organisehen Säure in situ. Geeignete Beispiele einer zu verwendenden anorganischen Säure schließen ein Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Geeignete Beispiele der zu verwendenden organischen Säuen schließen ein Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen. Bevorzugt sind Salzsäure und Schwefelsäure anwendbar. Die Menge und Konzentration dieser verwendeten anorganischen oder organischen Säure können vom Fachmann beliebig bestimmt werden.
Nach Beendigung der Behandlung kann das Reaktionsprodukt, die 3-Hydroxyisoxazolverbindung der obigen Formel (I), aus dem Reaktibnsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise können die abgeschiedenen anorganischen Salze aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Äther und dergleichen,- extrahiert werden. Das Lösungsmittel kann vom Extrakt abdestilliert und der Rückstand aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol und dergleichen, umkristallisiert werden, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Die freien 3-Hydroxysoxazo:lverbindungen (I), welche in der oben beschriebenen Weise erhalten wurden, können erforderlichenfalls in die entsprechenden Alkalimetallsalze durch eines der üblichen Mittel, beispielsweise durch:Behandlung derselben mit einem geeigneten Alkalimetallhydroxyd oder. Alkoholat, umgewandelt werden.
Die 3-Hydroxysoxazolverbindungen der obigen Formel (I) und ihre entsprechenden Alkalimetallsalze, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, sind wertvolle Verbindungen. Sie sind beispielsweise bemerkenswert Wirksam zur Verhütung und Kontrolle verschiedener Typen von Pflanzenerkrankungen, die durch eine Anzahl pathogenischer Pilze, wie solche der Gattungen Pellicularia, Fusarium, Pythium und dergleichen, beispielsweise Pellicularafilamentosa, Fusarium axysporum oder Pythium aphanidermatum, hervorgerufen werden. Im besonderen sind in den bevorzugten Gruppen der 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der obigen Formel (I) eingeschlossen: 3-Hydroxy-5-methylisoxazol, 3-Hydroxy-5-äthylisoxazol> 3-Hydroxy-5-n-propylisoxazol, 3-Hydroxy-5-isopropylisoxazol, 3-Hydroxy-5-n-butylisoxazol, 3=Hydroxy-5-isobutylisoxazol, 3-Hydröxy-5-decylisoxazol, 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddiäthylacetal und dergleichen, und 3-Hydroxy-5-methylisoXazol ist äußerst wirksam für die erwähnten pestiziden Zwecke. Diese bevorzugten Verbindungen sind ferner praktisch nicht toxisch gegenüber Pflanzen und Säugetieren. Die 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der obigen Formel (I) sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die synthetische Herstellung von "ibotenic acid", einer neuerdings gefundenen zweibasischen Aminosäure, von der kürzlich festgestellt wurde, daß sie sehr nützlich als ein Würzstoff (seasoning) ist und kräftige, Fliegen tötende sowie Narkose-Aktivitäten besitzt. Zum Beispiel sind unter den 3-Hydroxyisoxazo-lderivaten die 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole, beispielsweise 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddimethylacetal, 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddiäthylacetal oder 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddi-(n-propyl)-acetal, besonders geeignete Zwischenprodukte für die Synthese der "ibotenic acid1r.
Diese 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole beispielsweise " werden mit konventionellen Mitteln hydrolysiert, um 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyd zu liefern, und die letzte Verbindung wird zur Reaktion gebracht mit Ammoniumhalogenid und Alkalmetallcyanid mit anschließender Hydrolyse, um die gewünschte "ibotenic arid" zu erhalten: Wie-oben dargestellt wurde, können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren einige bedeutsame Vorteile erreicht werden. Besonders können die in dem erfindungsgemäßen Verfahren ver-'-wendeten Ausgangsester .der obigen Formeln (IV) und (V) leicht "aus billigen und handelsüblichen Chemikalien, wie ungesättigten oG.ß-aliphatischen Carbonsäureestern und ß-Keto-carbonsäureestern, in industriellem Maßstab und mit geringen Kosten erhalten- werden, welche Verfahren dem Fachmann wohl bekannt sind. Beispielsweise sind von den Ausgangsestern der obigen Formel -(IV) Methyl- und Äthyl-2,3-dibrom-3-phenylpropionate und Methyl- und Äthyl-2,3-dichlor-3-phenylpropionate bevorzugt.
Diese bevorzugten Phenylpropionate können leicht durch ." ein einfaches Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Chlorierung oder Bromierung aus den entsprechenden zimtsauren Salzen' die allgemein als billig und handelsüblich erhältlich bekannt sind. Geeignete Beispiele für die Ausgangsester der obigen Formel (V) sind ferner Methyl- und Äthyl-3-chlorcrotonate, welche in befriedigender Weise hergestellt werden können ,durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid aus üblichen und billigen Chemikalien, wie den entsprechenden Acetoacetaten. Außerdem können gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die gewünschten 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der obigen Formel (I) und deren Alkalimetallsalze mit guten Ausbeuten erhalten werden. Demzufolge sind erhebliche Verbesserungen und befriedigende Ergebnisse bei der Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen und ihrer Alkalimetallsalze mit der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens verbunden:.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 Zu einer Lösung von 90,8 g (1,8 Mol) Kaliumhydroxyd in Methanol (450 m1) wurde eine Lösung von 31,3 g (0,45 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in Wasser (30 ml) hinzugefügt, und zu dem erhaltenen Gemisch wurde dann tropfenweise unter Kühlen eine methanolische Lösung*von 43,9 g (0,3 Mo1) Äthyl-3-chlorcrotonat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Kühlen 1 Stunde stehengelassen, die Temperatur wurde -allmählich auf die Temperatur der Umgebung erhöht und dann weitere 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde durch Hinzufügen von konzentrierter Salzsäure auf einen pH 2.bis 3 eingestellt, und das Reaktionsgemisch filtriert; um den Niederschlag zu entfernen, der sich in sitze ausgeschieden hatte. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat abdestilliert, und der Rückstand mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet, und der Äther wurde abdestilliert, wobei ein Rückstand verblieb, der dann aus n-:Hexan umkristallisiert wurde, wobei man 25,8 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol als blaß-gelbe Nadeln erhielt, die bei 81 bis 82 °C schmelzen. Ausbeute: 8'7 %.
Beispiel f Zu einer Lösung von 60,5 g (192 Mol) Kaliumhydroxyd in Methanol (3Ö0 ml) wurden 16,6 g (0,24 Mol) fein verteilte Iiydroxylaminhydrochlord-Kristalle--hinzu ;efügt, und die erhaltene Lösung wurde eine Weile bei-Raumtemperatur stehenge-'lassen: Dann wurde zu dieser Lösung tropfenweise unter etwa 5 OG eine-Lösüng von 29,2 g (n,20 Moll Äthyl-2--bromcrotonätin Methanol-(20 ml) hinzugefigt. Das erhaltene Gemisch wurde in der gleichen Weise behandelt wie in dem obigen Beispiel 1, wobei man 11.,6 g 3-lIydroxy-5-methylisoxazol erhielt. Ausbeute: 58,5 @.
' Beispiel 3 Zu einer Lösung von 3990 g (0,475 Mol) Hydroxylaminsulfat in 73 ml Wasser wurden 63e0 g (0,43 Mol) Äthyl-3-chlorcrotonat hinzugefügt, und zudem erhaltenen Gemisch wurden allmählich 40 g Natriumhydroxyd unter dauerndem kräftigen Rühren und bei einer Temperaturunter etwa 40 °C hinzugefügt. Nach Beendigung des Hinzufügens wurden zu dem erhaltenen Gemisch 40 ml Methanol gegeben und nach einstündigem Rühren 46,0 g Natriumhydroxyd hinzugefügt; das erhaltene Gemisch wurde weitere 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen und der pH des abgekühlten Gemisches durch Hinzufügen von 124 g 50 %iger H2 S04 auf einen pH von 1 eingestellt.
Die ausgeschiedenen anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde dann zum Abkühlen stehengelassen, und die abgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt mit anschließender Extraktion des Filtrats mit Äther.
Der Ätherextrakt und die kristalline Substanz, die in der oben beschriebenen Weise erhalten wurden, wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand, welcher nach dem Stehenlassen kristallisiert war, wurde dann aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 345 g.3-Hydroxy-: 5-methylisoxazol als blaß-gelbe Nadeln erhielt, die bei 81 bis 82 0 0 schmelzen. Ausbeute: 8'l,1.
Beispiel 4 Das gleiche Verfahren wie indem obigen Beispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß eine Gesamtmenge von c 150 g Caliumhydroxydverwendet wurde anstelle von 86 g Natriumhydroxyd, wobei man das gewünschte 3-Hydroxy-5-methylisoxazol erhielt, welches mit demjenigen des obigen Beispiels 3 durch eine Mischschmelzpunktprüfung identifiziert wurde.

Beispiel 5 Zu einer Lösung von 7,6 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml einer 6n-Natriumhydroxydlösung wurde unter Kühlen eine Lösung von 26,2 g (0,1 Mol) Äthyl-2,3-dibrombutyrat in Äthanol (30 ml) hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde :der pH des Reaktionsgemisches durch Hinzufügen von konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 bis 3 eingestellt, und das saure Gemisch wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Die-vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Äther abdestilliert. Der orangerote viskose Rückstand wurde noch warm in Petroläther extrahiert und'dann auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur erhielt man 6,0 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol als blaß-gelbe

Nadeln-, die beiQ80 bis 82 oC schmelzen. Ausbeute.: 60,6r.

- -

iel. -

Zu einer Lösung von 39,3 g (0370 1M1.) Kaliumhydroxyd

in '150 'ml Methanol wurden 7,3 @ g --(0,'l2 Mol) Hydroxylamin-

hydröchlorid hinzugefügt,@und das erhaltene Gemisch wurde

eine Weie-stehengelassen.°Danach wurden zu .dem,Gemisch unter

Eiskühlung 3't.,4g (0,'10 Mol)- Athy'1-2,3-dibromisocaproat

hinzugefügt. ' Das- erhaltene Gemisch.@wurde während- einer Dauer

von 3Ö-Miriüten allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und

dann' weitere 4Stunden @am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung

des Erhitzens wurde der pH,des Reaktionsgemisches durch Hin-

zufügen von konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf

einen pH von 2 bis 3 eingestellt. Die ausgeschiedene

kristalline Substanz-wurde abfiltriert,`das Methanol vom

Filtrat -abdestllert und darin der Rückstand aus Äther

extrahiert-. Der Ätherextrakt- wurde über wasserfreiem Natrium-

sulfat« getrocknet-, der Äther abdestilliert . und -dann nach dem

Steherilassen bei Umgebungstempera atur "der Rückstand kristalli-

siert, der aus n-Hexän umTc:#ställisert-wurde und 7,2 g

(Ausbeütes 56,6 %) 5.-Isopropyl-3-hydroxyisoxazol als orange-

farbige Kristalle ergab; die bei. 39: bis 41 00 schmelzen,

Ein Teil- des Produktes wurde wiederholt @der-Umkristallisation

aus n-Hexan unterworfen, wobei man .das reine; 5-'Isopropyl.-

3-hydroxyisoxazol für die Elementaranalyse äls-farblose

Platten erhielt, die bei 41-bis 42--p C= -schmelzen

Nach dem deichen- Verfahren, 'wie-

mit

der AusnrIimt-3 elaß die unten -angegeb-enenstx; äl"s

verwendet wurden.;-- erhielt man. in' #ihnla cher-Weise

die folgenden 3-Hydroxyisoxazole in einer jeweils guten Ausbeute:

Schmelzpunkt oder

Ausgangsester 3-Hydroxyisoxazole Siedepunkt (oC) -

Äthyl-2,3--dichlor-t 3-Hydroxy-5-ph-enyl- Schmelzpunkt: '1.63-'165

3-phenylpropionat isoxazol. .

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-phenyl- " 163-165

3-phenylpropionat @isoxazöl . - -

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-(4-

3-(4-methylphenyl)- methylphenyl)-isoxa- " 183-185

propionat zol

Äthyl-2,3-dibrom- -- 3-Hydroxy-5-(4-chlor-

3-(4-chlorphenyl)- phenyl)-isoxazol " 220-221

propionat - (Zersetzung)

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydrox -5-(4'- `_

3-(4'-biphenylyl)- biphenyU-isoxa- Schmelzpunkt: 1'63-165

propionat zol - y1

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-(4-

3-(4-methoxyphenyl)- methoxyphenyl)- " 2'(2-214

propionat soxazol (Zersetzung)

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-(4-

3-(4-nitrophenyl)- nitrophenyl)- Schmelzpunkt: 224-226

propionat isoxazol (Zersetzung) -

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-

3-diäthoxymethyl- diäthoxymethyl- Schmelzpunkt:. 86=8e

propionat isoxazol

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy= 1@ 9g-99

propionat isoxazöl

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5- @# . ,4.5-46:

3-äthylpropionat äthylisoxazol

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-

3-isobutyl- - isobutyl- Siedepunkt: 't28='133

propionat isoxazol (Radtemperatur)

Methyl-2,3-dibröm-- 3-Hydroxy-5-n- Schmelzpunkt: '66,5

3-n-decylpropionat decylisoxazol

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-n- @@ 4.1-42

3-n-propylpropionat propylisoxazo

Äthyl-2"3=dibrom- 3-Hydroxy-5-

3-carboäthoxy= carboxyisoxazol '' 258-263

propionat (Zersetzung)

Äthyl-2'3-dibrom-@ 3-Hydroxy-5- -

3-(4-cyanophenyl)- (4-cyanophenyl)- Schmelzpunkt: 245

proponat isoxazol (Zersetzung)

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-

3-(3-nitrophenyl)- (3-nitrophenyl)- Schmelzpunkt: 243-245

propionat isöxazol (Zersetzung)

Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-

3-(2-methoxyphenyl)-- (2-methoxyphenyl)- Schmelzpunkt: 235-240

propionat isoxazol

Beispiel? Das gleiche Verfahren wie in dem obigen Beispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch in der folgenden Weise behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der pH des abgekühlten Gemisches wurde durch Hinzufügen von 50 %iger H2 s04 auf einen pH von 8 bis eingestellt, die unlösliche abgeschiedene Substanz abfiltriert,. das Filtrat mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen, das Filtrat mit den Waschwässern vereinigt und dann mit 10,0 g aktiver Holzkohle behandelt. Die erhaltene blaß-gelbe Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad eingeengt, ein Gemisch der zurückbleibenden Paste in 100 ml Äthanol erwärmt und dann noch warm filtriert, um die unlöslichen Substanzen zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst und zu dem erhaltenen Gemisch wurden 300 ml wasserfreier Äther hinzugegeben.

Nach der Filtration, den Waschungen mit wasserfreiem Äther und dem Trocknen erhielt man 5,2 g des Natriumsalzes von 3-Hydroxy-5-methylisoxazol, welches bei etwa 250 0C braun gefärbt wurde und bei 300 °C nicht schmolz. -Analysenwerte:

Berechnet für C4H4N02Na : C=39e68%; H=3233%; N=11,56%#

Gefunden : C=39,.75%; H=3y:61%; N=11,48%.

Beispiel 8 Eine Lösung von 86 g Hydroxylaminsulfat in 130 ml Wasser wurde-bei einer Temperatur unter ZO 0C zu einer Lösung von 342 g Kaliumhydroxyd in 1300 ml Methanol hinzugefügt. Nach Beendigung des Hinzufügens wurden 203 g (0,87 Mol) Methyl-2,,3-dichlor-3-phenylpropionat tropfenweise hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur-gerührt und dann weitere ? Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der pH des Gemisches durch Hinzugabe von konzentrierter H2S04 auf einen pH von 8 bis 9 eingestellt, das alkalische Gemisch eine Weile erhitzt, die abgeschiedene unlösliche Substanz noch warm abfiltriert, das Filtrat eisgekühlt und dann filtriert, wobei man 47,0g (27,4 %) des Kaliumsalzes von 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol als farblose Schuppen-erhielt. Analysenwerte: __

Berechnet für Cq%W2K : C=5492_5%; H=3, 04,°/0 ; N='710_3%.

Gefunden - :-C=54,22%; H=2,94%; N=7,09%.

Die Mutterflüssigkeit wurde durch Hinzufügen von konzentrierter H2S04 auf einen pH von 1 angesäuert, die abgeschiedene unlösliche Substanz abfiltriert,-das Filtrat eingeengt, dann der kristalline Rückstand durch Filtration abge-. trennt und getrocknet, wobei man 9335 g 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol als blaß-gelbe Kristalle erhielt, die bei 163 bis . 165 °C schmelzen. Ausbeute: 66,7.

Beispiel g Zu einer Lösung von 1,38 g metallischem Natrium in 70 m1 absolutem Äthanol wurden 65 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das erhaltene Gemisch mit 150 ml wasserfreiem Äther behandelt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden, die dann durch Filtration

abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet ' wurde, #tiobei

man 4,5g (58;5 ;ö) des Natrumsalzes von 3-Hyd.roxy-5-methyl-

soxazol 'äls `weißes Pulver erhielt, welches Produkt mit dem-

jeni.en--cles obigen Beispiels -7 durch: Elementaranalyse

ideiniziert wurde:

Claims

P n t e n t a n s p r-ü-c h e 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel ' - worin R Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, Carboxylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil ist, und eines Alkalimetallsalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung, ausgewählt aus der. Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel worin R die oben beschriebene Bedeutung hat, R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und X ein Halogenatom darstellt, und eine Verbindung der Formel worin R und RI die oben beschriebene Bedeutung haben und Y und Z untereinander verschieden sind und Wasserstoffatom oder Haloenatom darstellen, zur Reaktion bringt mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, um ein Alkalimetallsalz der obigen Verbindung (a) zu bilden und dann Mewüh schtenfall s glas so erhaltene Alkalimetallsalz ,mit einer Säure, ausgewählt: aus der Gruppe, bestehend aus anorganischen und organischen Säuren, behandelt,-wobei man die obige Verbindung (a) erhält. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxyd - und das Hydroxylamin ange- wendet werden in einer Menge vorn wenigstens etwa 3 Hol bzw. etwa '! Mol bis wenig über 1 Hol pro Mol der obigen Verbindung (b). 34 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxyd und das hydroxylamin.ahge- wendet werden in einer Menge von wenigstens etwa 2 Mol bzw. etwa 1 Mol bis wenig über 1 Mol pro Hol der obigen Ver- bindung (c). - _ 4. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R Methyl oder Phonyl, die Gruppe R' PIethyl oder Äthyl, die Gruppe X Chlor oder Brom, die Gruppe Y Chlor und die Gruppe Z- Wasserstoff ist. 5. Verfahren nach Anspruch 'E, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxyd Natriumhydroxyd oder Kalzum- hydroxyd ist. 6. Verfahren nach Anspruch 1'9 dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Salzsäure oder Schwefelsäure eingesetzt wird.