DE1695114A1

DE1695114A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten

Info

Publication number: DE1695114A1
Application number: DE19681695114
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Gagneux; Claude Dr Lehmann; Ernst Dr Renk
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-02-07
Filing date: 1968-02-06
Publication date: 1972-03-30
Also published as: DK125285B; CH479605A; IL29423A; FR7425M; GB1210602A; NL6801666A; SE345857B; IE31939L; ES350186A1; AT277219B; NO121498B; ES350185A1; AT279601B; CH481126A; FR1574706A; CH478825A; US3594388A; IE31939B1; BE710408A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann .

Dr.R. Koenigaberger - Dipl. Phya. R. Holzbauer _■

Dr. F.. Zumstein jun. ^ ^ID :?5 I 14. /-44 Patentanwalt«'

8 München 2, Bräuhausstraße 4/HI 4-2546"

Neue vollständige Anmel.dungsunteriagsn

Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten

Die Erfindung betrifft neue Furazanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung;. _Λ

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in welcher

R, ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,

Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und f Ro Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht·bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszust'dnden und zur Behebung der Muskelsteife, z.B. bei rheumatischen Erkrankurgen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.

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BAD ORIGINAL

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R,, R₉ und. Ro die o-, m- oder p~Stellung einnehmen. R-, kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, R_n kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Aethyl-₅ Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; R. R2 oder R~ können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-·, Iso-^{: :} ' propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und Ri als niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylthio-, Aethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-··, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.

Zur erfindungsgema'ssen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Γ setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

C - CH = N -" OH (II)

Il
O

L I

R₁

in welcher R, , R_? und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, mit 2 Moläquivalent Hydroxylamin um.

Geeignete Alkalimetallsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen. Ale Lösungsmittel eignen sich insbesondere hydroxylgruppenhaltig^ Lösungsmittel, wie-z.B. niedere

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Alkanole und Wasser. Geeignete Kondensationsmittel sind z.B. Alkalimetal lhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ferner auch Erdalka'limetallhydroxyde, wie z.B. Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder Carbonate, die den genannten Älkalihydroxyden entsprechen. Vorzugsweise wird das Hydroxylamin im Uebersehuss als mineralsaures Salz, z.B. als Hydrochlorid eingesetzt und die Base durch überschüssiges Kondensationsmittel in Freiheit gesetzt. ' '

Als Ausgangsstoffe eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel II, deren Reste R-," R~ und Ro mit den anschliessend an Formel I explizit erwähnten Gruppen übereinstimmen sowie Älkalimetallsalze von solchen Verbindungen. Diese Ausgangsstoffe werden z.B. hergestellt, indem man Acetophenon, welches im Benzolkern durch die Reste R., , R₀ und Ro substituiert ist, in Gegenwart von Natriumäthylat in Aethanol mit Butylnitrit reagieren lässt.

Nach einem zx^eiten Verfahren stellt man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
R.

C-CN (III)

NOH -

in welcher R-, , R2 und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, mit 2 Moläquivalent Hydroxylamin umsetzt. ,

Geeignete Alkalimetallsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind z.B. Natrium- und Kaiiumsalze. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Einhaltung der im ersten Verfahren angegebenen Bedingungen durchgeführt. BAD ORIGINAL

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Als Ausgangsstoffe eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Reste R₁, R₀ und R- mit den anschliessend an Formel I erwähnten Gruppen übereinstimmen, und ferner Alkalimetall salze von solchen Verbindungen. Diese Ausgangsstoffe werden z.B. hergestellt, indem man Phenylacetonitril, das im Benzolkern durch die Reste R-, , R₀ und Ro substituiert ist, in Gegenwart von Natriumäthylat in Aethanol mit Butylnitrit reagieren lässt.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

-NH-X_{3 (IV)}

in welcher

X-, , X2 und Rn Wasserstoff oder Acylreste einer organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure bedeuten, und

R-j, R2 sowie R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, cyclisiert und gegebenenfalls gleichzeitig hydrolysiert. X,, X~ und Xo können je als Acy!rest einer Carbonsäure z.B. den Acetyl- oder .Benzoylrest sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen. Falls X-, und/oder X2 je den Acylrest einer Carbonsäure sind bzw. ein Acylresf ist und Xg ein Wasserstoffatom oder der Acylrest einer Carbonsäure ist, eignen sich als Kondensationsmittel insbesondere Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ferner Erdalkali-

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£-■ . 1635114

metallhydroxyde, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxyd.en entsprechen. Diese !Condensationsmittel werden zweekmässig in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel eingesetzt, beispielsweise in Wasser oder in einem niederen Alkanol, wie z.B, Methanol oder Aethanol. Ein weiteres Kondensationsmittel, welches verwendet'werden kann, ist Phosphoroxyehlorid; man verwendet es vorzugsweise, wenn X,, X« und X~ Wasserstoffatome jincL

Als Ausgangsstoffe eignen sich z,B. solche Verbindungen der allgemeinen Formel IV, deren Reste, R, , R„, R-, X* , X~ ^un(J X-* ¹¹¹^t den anschliessend an die Formeln I und IV erwähnten Gruppen übereinstim- (I men.

Eine Gruppe von solchen Verbindungen erhält man beispielsweise wie folgt ; Man geht vcju phenylglyoxim aus, das im Benzolring durch die Reste R-, , R2 und R^ substituiert ist, und setzt die.ses mit Chlor in Eisessig zu einem entsprechenden Phenylehlorglyoximderivat um, das mit Benzoylchlorid in abs, Benzol das entsprechende O'-Benzoyl-l-chlor-2-phenyl-glyoxlmderivat liefert j die erhaltene l~Chlcr~ verbindung wird mit 6n Ammoniak unter Abspaltung von Chlorwasserstoff in das O-Benzoyloxim des Phenylglyoxylamidoxims übergeführt, welches " im Benzolring durch die Reste R-,, R₂ und R₃ substituiert ist,

Nach einem vierten Verfahren werden erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

BAD ORIGINAL.

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NHX¹O

(V) 0

in welcher

R-, , R^ und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und

Xo' einen Acyl.rest einer organischen Säure, insbesondere, einer Carbonsäure bedeutet,

hydrolysiert.

Xo¹ kann als Acylrest einer Carbonsäure z.B. der Forniyl-, Ace-

tyl- oder Benzoylrest sein. Ferner kann X-,¹ als Rest eines monofunk-tionellen Derivates der Kohlensäure auch eine Älkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppa oder auch eine Aryloxycarbonylgruppe, wie die Phenoxycarbonylgruppe sein,

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel V' vird z.B, mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem hydroKylgruppenhaltigen Lösungsmittel vorgenommen. Beispielsweise sind" geeignete Alk kalimetallhydroxyde : Natrium- oder Kaliumhydroxyd, geeignete Erdalkalimet al lhydr oxy de : Calcium- oder Bariumhydroxyd und geeignete Mineralsäuren; verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Als hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel können Wasser oder niedere Alkanole, wie z.B. Methanol oder Aethanol, eingesetzt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel. V, ■ in denen X^' die Alkanoylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung von R,-, R^ und R- substituiertes Phenacylchlorid oder -bromid unter.Einwirkung von gasförmigem Ammoniak

BAD OBiGtNAL

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16951U

mit einem niederen Alkanoylamid reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkern gem'äss der Definition für R-, , R_? und R- substituiertes Z-Alkyl-A-phenjT-l-imidazol, welches mit Butylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl -4-Phenyl~5-nitroso-imidazol der allgemeinen Formel VIa,

JTO.

(VIa)

in welcher

R,, R„ und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R₄ ¹ einen niederen AlkyIrest bedeutet _f ivnyU'efit wird.

Durch Weiterbehandeln dieser Nitxosoverbindur^ mit Hydroxylamin öffnet sich der Imidazolring und es bildet sich ein 3-Benzol~5-alkyl-l-oxa-2,4-diazol-oxim entsprechend der allgemeinen Formel VII,

(VIl)

in welcher

R,, R2 und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und

Rc eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen dieser Formel können,ohne isoliert zu werden, durch Weiterkochen im Reaktionsgemisch direkt zu den 4-Alkanoylamino-3-phenyl-furazan Verbindungen der allgemeinen Formel V um-· gewandelt werden.

20 9 8.14/1598

ORiGlNAL

/Ι6951Η

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in denen X-^! der -oami-d-or-e^fe ist, können in einfacher Weise hergestellt.. verden, indem man ein substituiertes 4-Phenyl- 5-nitroso-imidazGl entsprechend der allgemeinen Formel VIa durch Erhitzen mit Hydroxylamin in wässrig·= alkanolischer Lösung zum entsprechenden unter die allgemeine For-

- fenviy/ftMKVfpmel V fallenden 3-Phenyl-4~£ö-:Baaffii4e--furazan

umwandelt.

Weiter können Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V, in denen X,¹ ein monofunktionelles Derivat der Kohlensäure darstellt, erhalten werden, indem man einen im Benzolkern gemäss der Bedeutung für R-, , Rr, und Ro substituierten Benzoylessigsäure-alkyle^ter mit Hydroxylamin umsetzt. Man erwirkt so den Ringschluss zu einem im Beru'nl.kern entsprechend der Bedeutung für R, , R und R^ substituierten 3-Phenyl-isoxäzol— 5 —on. Dieses wird mit salpetriger Säure reagiert und ergibt das entsprechende 3~Phenyl-isoxazol-4"Oxim--5"On. Durch Erhitzen dieser Verbindung in gesättigter Natriumcarbonatlösung lagert -sich diese Verbindung zur i-Phenyl-furazan-^^carbon^äure um, welche der allgemeinen Formel VIII entspricht,

Il Il

COOH (VIII)

in welcher

Rp R2 und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.

Durch sukzessive Reaktion dieser Verbindung mit Thionylchlorid, abs Alkanol, Hydrazinhydrat und mit salpetriger Säure kann man diese

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9 16951H

Verbindung zum entsprechenden T- Phenyl -furazan-4" carbonsäure-azid verwandeln, welches man dann mit einem niederen Alkanol unter Stick 'stoffabgabe¹.", gemäss der Methode von Curtius, zum entsprechend subst it uierten 3- Pheny i-furazan-^carbaminrfaure- a Iky leiter abbaut, velcher unter die allgemeine Formel. V" fällt.

Nach einem fünften Verfahren werden erfinäxmgsgemäüs die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
R,

in welclier

R* , R« und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzen mit Hydroxylamin-Hydrcchlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt,

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Einhaltung der im ersten Verfahren angegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Ausgang-sverbindüngen der allgemeinen Formel VI können durch Reaktion im ßehzclkern entsprechend der Definition für L, R_? und R^ substituierter 4-Phenylimidazole mit Butylnitrit zur entsprechenden Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel VI übergeführt werden, wie schon bei der Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V erwähnt worden ist,

Nach einem sechsten Verfahren werden erfihdungsgemäss die Furazanderivate der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VTI, BAD ORIQlNAl, ; . 209814/1598

16951H (VII)

in welcher

R,, IU und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und Rt- eine niedere Alky!gruppe bedeutet, durch Kochen mit einer starken Mineralsäure zu einer Verbindu- g der allgemeinen Formel I umsetzt.

ψ Eine Herstellungsart der Ausgang^verbindungen der allgemeinen Formel VII ist unter der Herstellung der Ausgangaverbindungen der allgemeinen Formel V erwähnt worden, Man kann sie jedoch auch unabhängig davon, ausgehend von im Benzolkern entsprechend der Definition für R₁, R₀ und IL- substituierten PhenylglyoRimen herstellen, Diese Phenylglyoxime werden mittelst Chlor oder Brom in der 2-Stel* lung halogeniert. Die halogeniert Verbindung kann sodann mit Ammoniak'zum entsprechenden 2-Amino-phenyIgLyoxim umgesetzt werden. Durch Acylieren dieser Substanz mit einem Alkanoyl-anhydrid oder

* -halogenid erhält: man das 0,0-Diacyl-2-amino~phenylglyoxim (ß-isomer), welches sich durch Erhitzen in konzentrierter Salzsäure zum 2-Phenyl» S-alkyl-l'-oxa-^^-diazol der allgemeinen Formel VII umwandelt.

Nach einem siebenten Verfahren erhält man erfindungsgemäsä die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, . · .

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ORIGINAL

/4

<■' ' (ix)

- CONH₂

in welcher

R-j , R₂ und Rg die unter Formel I "angegebene Bedeutung haben,

in an sich bekannter Welse gemäss Hofmann zum Ämin abbaut. Das Ausgangsamid der allgemeinen Formel IX kann in einfacher Weise durch Behandeln der weiter vorne beschriebenen Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII mit Thionylchlorid oder --bromid, resp. Phosphorylchlorid oder -bromid und Reaktion des entstandenen Säurechlorids mit,Ammoniak erhalten werden.

209814/16.96

Nach einem achten Verfahren werden erfindungsgemäss die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X,

(Xa) oder

NH₂

-σ\

(Xb)

in welchen R, , R~ oder R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.

Die Reduktion wird vorteilhafterweise mit Zink in verdünnter Essigsäure oder mit Zinnchloriir in einem Essigsäure~Salzsäuregemisch bei Raumtemperatur vorgenommen.. Als Lösungsmittel kann die Essigsäure allein oder ein Gemisch derselben mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem niederen Alkohol dienen.

Die als Ausgangsverbindung mit.der allgemeinen Formel Xa dienenden 3-Amino-4-phenyl-furoxane können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man z.B. ein im Benzolkern entsprechend der Bedeutung von R-^₅ R₂ und Ro substituiertes l-Amino-2-phenylglyoxim oxydiert. Als Oxydationsmittel kommen Halogene wie Chlor oder Brom, sowie auch Kalium-ferricyanid-lösungen in Betracht. Man kann die 3-Amino-4-phenyl-furoxane auch durch Umsetzen von im Benzolkern entsprechend der Bedeutung für R,, R₂ und R~ substituierten Phenylglyoximen mit Ammoniak und Kaliumferricyanid in wässriger Lösung erhalten. Die so erhaltenen 3-Amino-4-phenylfuroxane der allgemeinen Formel Xa lagern sich beim Erhitzen oder unter UV-Beleuchtung vollständig in die isomere Form, die 4-Amino-3-phenylfuroxane der allgemeinen Formel Xb um.

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BAD ORIGINAL

16951 U-

Die neuen Wirkstoffe können-peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50-6Ό00 mg,

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man.den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver^ Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen f von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen, Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösu:*gen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack, Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen. -_

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B, Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z.B. Kakaobutter, ferner Polyäthylenglykole, z.B. Carbowax von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole *

Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1-10% Wirksubstanz j Wasser, sowie einen LösungsVermittler oder Emulgator·. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden; Propylenglykol,

' " 209814/1596 bad original

Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium~dehydroeholat, Morpholindesoxycholat, Aethanolamincholat, Inositphosphatid- oder ölarme Lecithinpräparate,gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Di-olein, und/oder deren Polyoxyäthylenderivate·. Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1-5% Wirkstoff, 10-25% Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride,

( R)
z.B. das Handelsprodukt Cremophor EL· .

Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern ι

50,000 kg 3-Amino=4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-furazan werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 Liter Aethanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt» Dann fügt man 1,200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten= Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Masehen/cm ) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden er-

2
neut gesiebt (60 Maschen/cm ) und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffeistärke, 1,200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxj'methylcelluloie während einer Stunde gemischt, Die erhaltene Masse wird zu 100'000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

2 O 9 8 H / 1 6 9 f SAD OSlGfNAL

-₁₅- ' - - 1635114

B e i s ρ i e 1 1 · ' ■

a) 35,7 g Natriumsalz von (p-Chlor-phenyl)-glyoxalaldoxim, das nach Beispiel Ib) hergestellt wurde, werden zuerst mit einer Lösung von 46,5 g Kaliumhydroxyd in 125 ml Wasser und, dann mit einer Lösung von 46,5 g Hydroxylaminhydrοchlorid in 125 ml Wasser versetzt. Dann wird die erhaltene Lösung 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Aus der Reaktionslösung fällt das kristalline Rohprodukt aus, das man nach dem Abkühlen abfiltriert, mit Wasser wäscht" und aus Isopropanol-Cyclohexan um- ™ kristallisiert. Man erhält das 3-Amino-4-(p-chlor-phenyl)-furazan

vom Smp. 137-139°.

Das benötigte Natriumsalz von (p-Chlor-phenyl)-glyoxalaldoxim wird wie folgt hergestellt: ·

b) In 150 ml abs. Aethanol löst man 7,5 g Natrium. Die entstandene Natriumäthylatlösung wird im Eisbad abgekühlt und zuerst mit 33,5 g Butylnitrit, dann mit 50 g 4'-Chlor-acetophenon versetzt. Eine exotherme Reaktion setzt ein und ein rotes , Salz fällt aus. Das Reaktionsgemisch wird noch 1,5 Stunden im Eisbad, dann 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene Natriumsalz .von (ρ-Chlor-phenyl)-gIyoxalaldoxim wird abfiltriert, mit wenig Aethanol und wenig Aether gewaschen und unter. Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

BAD ORIGINAL

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16951 H

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 2,52 g Natrium in 60 ml abs. Aethanol werden 12 g Butylnitrit und dann 19,7 g (α, α,,α-Tr i fluoro-tolyl)-acetonitril zugegeben; dabei kühlt man mit Eis. Es setzt eine exotherme Reaktion ein und die Lösung färbt sich gelb. Nach 15 Minuten im Eisbad wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Aethanol • wird anschliessend unter Vakuum bei einer Badtemperatur von 40°. ^ eingedampft. Man trocknet den Rückstand, indem man ihn wiederholt in Benzol löst und.das Benzol im Vakuum wieder abdampft. Dann nimmt man den Rückstand in 150 ml Wasser auf 5 die trübe_r wässerige Lösung wird zweimal, mit Aether gewaschen, mit Aktivkohle gereinigt und filtriert. Die erhaltene hellgelbe,

wässerige Lösung, die das Natriumsalz von ( OC, α, a-Tr !fluoric ■-

o-tolyl)-glyoxylonitriloxim enthält, wird portionenweise mit 19,2 g Kaliumhydroxyd und 19,2 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Anschliessend dampft man den gelösten Aether aus dem k Reaktionsgemisch ab und kocht die zurückbleibende wässerige Lösung 3 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird das ausgefallene OeI mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit V/asser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das kristalline Rohprodukt, das, aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert, reines ' 3-Amino-4-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-furazan vom Smp. 68-70° liefert.

2098 H/1596 _:. _{BAD oms},_NAL ■

~ 17 - .

Der Ausgangsstoff, das (α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-acetonitril, wird wie folgt hergestellt: . · . .

b) 30,1 g o-Trifluormethyl-benzylalkohol [vgl. R. Filier et al., J.Org.Chem. 2j>, 733 (I960)] werden innerhalb 8 Stunden zu 60 rnl unter Rückfluss kochendem Thionylchlorid zugetropft. Die erhaltene Lösung wird dann unter Vakuum eingedampft und das erhaltene OeI unter Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält das (aja,a-Trifluor)-(a' -chlor)-o-xylol vom Kp-, 72-73°/ 15 Torr. '

c) Man fügt zu 3,05 g Natriumcyanid unter Rühren 15 ml Dimethylsulfoxyd zu. Zur erhaltenen Suspension \tferden innerhalb 30 Minuten 10,, A g (aja^-Trifluori-Ca'-chlor) -oxylol zugetrppft. Die Reaktion ist exotherm und man kühlt mit einem Eisbad, so dass die Temperatur 35-40° nicht übersteigt. Man kühlt noch eine halbe Stunde weiter, ersetzt dann das Eisbad durch ein Oelbad von 40°, rührt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur und lässt das Gemisch 16 Stunden bei. Raumtemperatur stehen. Dann tropft man unter EiskUhlung μηή, Rühren 50 ml Wasser zu und extrahiert.die entstandene Emulsion dreimal mit einem Gemisch .Aether-Petroläther (lsi). ,Man

v/äscht die organischen Phasen zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das erhaltene OeI wird unter Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält das <α,α,a-Trifiuor-Or-tolyl)-acetonitril vom Kp. 108-110°/ 18 Torr. ,

BAD ORIGINAL

B e i s ρ i e 1 3

Analog Beispiel 2) erhält man folgende Endprodukte:

a) aus.. (α-Methaxy-phenyl)-acetonitril [vgl. J.N. Chatterjea et al., J.Indian- Chem.S.oc. 3_3, 447 (1956)] über das Watriumsalz von (α,α,α-Trifluor-o-.tolyl) -glyoxylonitriloxim das 3-Amino-4-(o-methoxy-phenyl)-furazan vom Smp. 112-114°;

b) aus (3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-acetonitril [vgl. G.P. Schiemenz et al.,. Chem.Ber. 92., 1336 (1959)] über das Natriumsalz von (3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-glyoxylonitriloxim das 3-Amino-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyD-furazan vom Smp. 17 4-175° j

c) aus (a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-acetonitril [vgl. B.E. Rosenkrantz eb al., J.Chem.Eng.Data 8 (2), 237-8' (1963) ] über das Natriumsalz von (α,α,α-Trifluor-m-tolylj-glyoxylonitriloxim das 3~Amino-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-furazan, das nach Um-

kristallisieren aus Cyclohexan-Benzol und Aether-Petroläther bei 88-89° oder in einer weiteren Kristallform vorliegend bei 75-77° schmilzt;

d) aus (ο-Fluor-phenyl)-acetonitril: [vgl. G.A. Olah et al», J.Org.Chem. 22, 879 (1957)] über das Natriumsalz von (o-Fluorphenyl)-glyoxylonitriloxim das 3--Amino-4-(o-fluor-phenyl)-furazan vom Smp. 114-116° (aus Isopropanol) und

" * ^h " ⁴ ' · RAD

2098U/1B96 ^BAD

e) aus'(ο-Chior-phenyl)-acetonitril [vgl. J,F. Bunnett et ale, J.Am.Chem.Soc. 83_, 1691 (1961)] über das Natriumsalz, von (ο-Chlor-phenyl) -gly oxyloni tr iloxim das 3-Aniino-4-(o-chlorphenyD-furazan vom Smp. 53-55° (aus Benzol-Cyclohexan).

, BAD 2098 U/1596

Beispiel¹ Ί

Analog Beispiel la) erhält man aus dem Natriumsalz •von (α,α,-a-Trifluor-m-tolyl)-glyoxalaldoxim mit Hydroxylamih das 3-Amino-4-(a,a_?a-trifluor-m-tolyl)-furazan.

Das genannte Natriumsalz wird analog Beispiel Ib) aus 3' -Trifluormethyl-acetophenon und Butylnitr'it hergestellt.

0 9 814/1596 bad OFUfc

-21 - . 16951H

Beispiels

Zu einer Lösung von 7,8 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml Wasser werden 4,0 g . (o-Nitro-phenyD-glyoxylonitriloxiir [vgl. R, Perrot, Compt.rend. 119? 585 (1934)] gefügt. Zu der erhaltenen Losung des Natriumsalzes von' (o-Nltro-phenyl)-glyoxylonitriloxim fügt man 3,7 5 g Hydroxylamin-hydrochlorid, kocht das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss und kühlt es ab, Beim Abkühlen kristallisiert das ausgeschiedene OeI. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Aether aufgenommen. Man trocknet die Aetherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wonach das erhaltene 3-Amino~4-(o~nitro-phenyl)-furazan bei 111-112° schmilzt.

Beispiel '6 · ' " ' *' '

a) 0,5 g O-Benzoyloxim von 2~(p-Chlor-phenyl)-glyoxylamidoxim werden in 10 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung gelöst. Man lässt die erhaltene Lösung * 30 Minuten bei. Raumtemperatur stehen, dampft sie darm ein und versetzt sie mit Wasser. Dabei fallen Kristalle aus, die abfiltriert und im Vakuum bei 60° getrocknet werden. Man kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus Isopropanol um, wonach.man das 3~Amino-4~(p-ehlor-phenyl)-furazan vom Snip. 137-139° erhält.

.Das wässerige alkalische Filtrat wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert und die erhaltene saure Suspension zur Entfernung von entstandenem,Benzaesäur.emethylester mit Aether gewaschen, Man ηeut r ali s i e r t d L e.abge tr ennt e wä s s er i g e Pha s e mi t Natr ium-

hydrögenearbonat und -extrahiert sie mit Aether. Der Aether-! ■ extrakt wird über, iiatriuiiisulf at getrocknet und elngedainpCt·, ■-,. Man kristallisierb. ,den Rückstand .aus Benzol-Mothanol um und;-·-■ erhält (p-Chlor-phenylj-aiiiLno-glypxirii vom Smp, 167-169° als ;■ r Nebenprodukt.

Der. Ausgangsstof'f-, da« 0-Benaoyloxim, von 2-(p_T0hLorr phenyl)"glyoxyiamidoximj v/i.rd wie--folgt hev^erA-ellii , - ·.-;:·,;?-■·

b) Man löst 33 g (p-Chlor-pheiiyD-glyoxim in 250 ml ELsessig. In dLeiio Lösung Lei.tot man innerhalb 4f> Minuten

12,9 g Chlor ein. Die einsetzende Reaktion ist leicht exotherm, und die Erhöhung der Temperatm- des. Reaktiotisgemisches über 15-25° wird durch gelegentliches Kühlen mit Eiswasser vermieden. Man rührt das Gemisch noch 4 Stunden bei Raumtemperatur, engt anschliessend die trübe Lösung auf einen Drittel ihres Volumens ein und kühlt sie auf Raumtemperatur ab. Dabei kristallisiert das Rohprodukt, das man abfiltriert und durch | Kochen in Chloroform reinigt. Das erhaltene Chlor-(p-chlorphenyl)—glyoxim schmilzt bei 191-193°..

c) 12j0 g des gemäss Beispiel 6b) erhaltenen Glyoximderivates i^erden mit 7,45 g Benzoylchlorid und 15 ml abs» Benzol 1,5 Stunden bei einer Badtemperatur von 120° gerührt. Dabei entsteht eine Suspension, die man auf Raumtemperatur abkühlt und filtriert. Das erhaltene kristalline Rohprodukt wird mit Chloroform gewaschen und dann getrocknet, wonach das rohe O¹-Benzoyl-l-chlor-2-(p-chlor~phenyl)-glyoxim bei 170-175° schmilzt.

d) 5,5 g des gemäss Beispiel 6e) erhaltenen Monobenzoats werden in 500 ml Aether gelöst und der erhaltenen Lösung unter kräftigem Rühren 6,5 ml 6-n. Ammoniaklösung

2098 U/1596

zugegeben» Es entsteht eine Emulsion, welche man 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dann kühlt man das Gemisch in einem Eisbad, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei 60° im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus Isopropanol uinkristallisiert, wonach man das O-Benzoyloxim des (p-Chlor-phenyl)-glyoxylamidoxiins vom Snip. 154-155° erhält.

2 0 9 81 A/ 1596 bad original

1 g 4~(m-Trifluormethylphenyl)-fui:azaa ·—^-yi-carbamin.^'äure" äthylester wird in einer Lösung von 1 Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser suspendiert, wo er sich zum Teil löst. Die Suspension wird am Rück* fluss erhitzt und gibt eine klare, homogene Lösung. Diese wird "weitere 4-Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt Γ Es fällt ein Produkt aus, das mit Aether extrahiert wird, Die organische Phase wird mit 2n Natronlauge und mit Wagser gewaschen, getrocknet und eingedampft. £!an erhält so 0,35 g 3-Amino^4~m~trifluGrmethy!0-furazan vom Smp, 87-89-·, welches identisch ist, nach Mischichmelzpunkt und Dünnschichtchromatographie mit der im Beispiel 5c) erhaltenen Substanz. . .

Der als Ausgangsmaterial benötigte 4"(m-Trifluoromethyl™ phenyl) -furazan -^-yi-earbaminsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: '

a) 36 g. m-Trifluormethyl-benzoylessigsäure-äthyleister werden in 232 ml 2n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit einem Eisbad gekühlt und mit 13,8 g Hydroxylammonium-chlorid versetzt. Die Lösung steht 1 1/2 Stundenbei Raumtemperatur und wird dann vorsichtig mit konz. Salzsäure sauer gestellt, Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert"und eingedampft= Das Rohprodukt wird in Benzol-Petroläther umkristallisiert, Man erhält se das reine(α,α,α-Trifluor-m-tolyD-isoxazolon vom Smp, 90-92 ,

b) ' 11,5 g (a,a,a-Trifluor-m"tolyl)-isoxazolon werden in 31 ml

2n Natronlauge gelöst und mit 3,95 g Natriumnitrit versetzt. Die erhaltene, gelbliche Lösung wird dann zu 105 ml im Elöbad gekühlter 2n Schwefelsäure getropft. Es fällt sofort ein Niederschlag aus.

2.0 811471BtI- bad original

Man rührt die entstandene Suspension noch 30 Minuten, bei Raumtemperatur und filtriert dann die Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser, Dann trocknet man und kristallisiert aus Benzol + Petroläther um, Man erhält so 10 g (α,α,α -Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon-3-oxim vom Smp. 125-128°. . *

c) 54 ml einer gesättigten Natriumcarbonat-Ib*sung werden mit 12 g des nach b) erhaltenen Oxims versetzt, wobei zuerst eine violette Lösung entsteht, aus welcher bald ein Salz ausfällt. Diese Suspension wird am Rückfluss erhitzt, wobei wieder eine homogene Lösung entsteht, P welche man 3 1/2 Minuten kocht. Die violette Farbe verschwindet und man erhält eine hellbraune Lösung, die abgekühlt wird und innerhalb 30 Minuten zu 150 ml auf 0-5° gekühlte 2n Schwefelsäure getropft wird. Es fällt ein Produkt aus, das durch Zugabe von Aether gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Bicar» bonat-lösung extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure vorsichtig sauer gestellt, Das ausgefallene OeI wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol umkristallisiert; man erhält so 5,1 g 4--(m-Trifluormethyl-phenyl)-furazan-3-carbonsäure vom Smp. 102-103°.

-Yi,

d) Man löst 5,5 g (α,α,α-Trifluor-m-tolyl)~furazan-3^carbonsäure

in 15 ml Thionylchlorid und gibt 0,5 ml Dimethylformamid zu. Die Lösung wird 1 Stünde am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum das Thionylchlorid abgedampft. Das OeI wird in Benzol gelöst, filtriert und eingedampft. Man erhält 6,3g Säurechlorid als gelbes OeI, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird. .

e) 4,8 g des nach d) erhaltenen Säurechlorids werden mit 10 ml abs,

Aethanol versetzt, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. ■■■'^{l :} " 209814/ USS

6äD ORlGiMAL

Die Lösung wird 1 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird 2 mal mit Benzol versetzt und eingedampft, um den überschüssigen Alkohol zu entfernen. Der so erhaltene Aethylester der 4-(m-Trifluormethyl-phenyl)-furazan-3-carbonsäure wird roh weiter verarbeitet.

f) Zu einer Lösung von 4,9 g des nach e) erhaltenenAethylesters in 50 ml abs.Aethanol gibt man portionenweise 3,42 g Hydrazinhydrat zu. Die braune Lösung wird 1/2 Stunde bei 0° gerührt, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft den Alkohol ab, löst den.Rückstand in Methylenchlofid, gibt Wasser dazu, trennt die entstandenen Schichten und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 4,1 g rohe Kristalle, die nach Umkristallisation in Chloroform und Cyclohexan reines Hydrazin der 4-(m-Trifluormethylphenyl) -furazan-3-carbonsäure vom Smp. 109-111° geben.

g) 3,5 g des nach f) erhaltenen Hydrazins werden in 45 ml In Salzsäure und 25 ml Dioxan puriss, gelöst und diese im Eisbad gekühlte Lösung mit einer Lösung von 0,98 g Natriumnitrit, in 3 ml Wasser innerhalb 1/4 Stunde tropfenweise vers,etzt. Ein gelbes OeI fällt aus, welches auch nach 1-stündigem Rühren bei 0-5° nicht kristalli-

-p i

siert. Das Azid der 4-(m-Trifluoromethylphenyl)-furazan-3Acarbonsäure wird deshalb mit Toluol extrahiert, nachdem man das Reaktionsgemiseh mit etwas Wasser verdünnt hat. Das Toluolextrakt wird mit Calciumchlorid und mit Molekularsieb gut getrocknet, filtriert und mit 1,2 ml abs. Aethanol versetzt. Diese Lösung wird am Rückfluss erhitzt, wobei sich Stickstoff entwickelt.Nach 1/2 Stunde kühlt man "ab und damp.ft die Lösung ein. Der Rückstand wird aus Benzol und Cyclohexan umkristal lisiert, wobei man 2,8g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-carbaminsäure-äthylester vom Smp. 84-86° erhält.

209 8 14/ 1596 bad original

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,5 g 4-(m-Trif luormethyl-phenyl) -furazan«-3 ■ -y(-carboxamid in 2 ml Methanol wird mit. einer Lösung von 80 ml Natriumhydroxyd "in 2,95 ml 6%ige Na-hypochlor it -lösung in Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 78-80' Badtemperatur gehalten, dann mit einer Lösung von 0,26 g Natriumhydroxyd in 0,25 ml Wasser versetzt und 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird der Methanol abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedämpft

R Der kristalline Rückstand wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert ' und gibt das reine 3-Amino-4~(m-trifluormethyl)-furazan vom Smp. 87-89°, welches identisch ist mit der gemäss Beispiel 3c) hergestellten Substanz. Das analog hergestellte 3^Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan schmilzt bei 53-55".'

Das als Ausgangsprodukt benötigte 4- (m-Tr i fluorine thy!» phenyl)-furazan-3^carboxamid wird ,wie folgt hergestellt? a) 1-,5 g 4-(m-Trif!uormethylphenyl)-furazan-3~säurechlcrid (s. Beispiel 7d) werden in 30 ml Chloroform gelöst und unter Ei--

ψ kühlung mit einem Strom Ammoniakgas während 3/4 Stunden versetzt, Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und die Chlorcformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert und gibt 1,1 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-carboxamid vom Smp, 122-124 -. Analog dazu wird das 4- (o-Ghlorphenyl)-furazan-3-carboxainid hergestellt. Die 4-(o-Chlorphenyl)~furazan-3-carbonsSure schmilzt bei 115-117"¹

2098H/1S96 BAD

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16951H

Beispiel 9 >

■ y> -

0,1 g 3-Acetamino-4-(o-chlorphenyl)-furazan wird in 1 ml 2n Natronlauge gelöst und die Lösung 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, Das ausgefallene OeI, welches beim Abkühlen kristallisiert, wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Benzol-Cyclo hexan umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-4-(o- chlorphenyl)-furazan vom Smp, 55-56°.

Das 3-Aeetamino-4-(o~chlorphenyl)-furazan wird wie folgt erhalten: ^

a) Ein Gemisch von 75 g o-Chlorphenacylbramid und 64 g Acetamid wird langsam erhitzt. Bei 170° Badtemperatur leitet man während 6 Stun den in die Schmelze einen langsamen Strom von Ammoniak ein. Dann wird die Masse auf 300 g zerstossenes Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 1 1 In Salzsäure extrahiert. Das wässrigsaure Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das -ausgefallene 2-Methyl-4(5)-(ο-chlorphenyl)-imidazol wird abfiltrlert, getrocknet und aus Essigester-Cyclohexan umkristallisiert, Smp, 144-145°.

b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,1 g Natriummetall in 95 ml abs. Alkohol gibt man 21,1 g n-Butyl-nitrit und 36 g 2-Methyl.-4-(ochlorphenyl)-imidazo 1. Die erhaltene Lösung v/ird 2 Stunden im Eisbad

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1695ΪΪ4

filtriert und mit einem Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Das ausgefallene braune Produkt wird abfiltriert und getrocknet und durch kurzes Kochen mit Methylenchlorid gereinigt. Man erhält so 6,7 g grünes 2-Methyl-4-nitroso-5-(o-chlorphenyl)-imidazol_} Smp, (Zersetzung) 115° . -

c) 2 g des nach b) erhaltenen Nitrosoderivats werden in 15 ml Aethanol suspendiert und mit einer Lösung von 1,5 g Hydroxylammoniumchlorid in 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten im Wasserbad bei 90° gehalten, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Die braune Lösung wird eingedampft und mit Aether extrahiert. Man erhält in der organischen Phase 1,6 g Rohprodukt. Durch mehr■-malige Umkristallisation in Methanol erhält man das reine 3-Acetylamino-4-(o-chlorphenyl)-furazan vom Smp. 181-184°.

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Beispiel 10

2,8 g 2-(p-ChlorbenzoyI)-5-methyl-l-oxa-2,4-diazol-oxim werden in 65 ml 6n Salzsäure suspendiert und die Suspension wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach einer halben Stunde sind die Kristalle zu einem OeI zerflossen. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch mit Aether. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft. Es bleiben Kristalle zurück, die in Benzol viermal umkristallisiert werden. Man erhält so reines 3-Amino~4«(ρ-* chlorphenyl)-furazan vom Smp. 138-141°.

(Das in analoger Weise erhaltene 3-AminQ-4-(o~chlorplzenyl)~ % furazan schmilzt bei 53-55°.)

Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol mehrmals umkristallisiert, wobei man etwas' l-xp-Chlorbenzoyl)-5-methyl-l-oxa~2,4~diazol vom Smp. 107-109- zurückgewinnt.

Das Ausgangsmaterial· wird wie folgt hergestellt;

a) Durch eine Lösung von 33 g (p-ChlorphenyI)-glyoxim (L. Avogadro, Gazz.chim.ital. 5J3, (1923) 698) in 250 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb 45 Minuten Chlorgas geblasen, bis 12,9 g Chlor aufgenommen sind. Man kühlt mit Eiswasser, um die Temperatur unterhalb 25-' zu be- " halten. Die Lösung wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein kristallines weisses Produkt ausfällt. Man dampft die Suspension auf einen Drittel ein, kühlt gut ab und filtriert. Das erhaltene (p-ChlorphenyD-chlor-glyoxim wird durch Kochen mit Chloroform gereinigt, Smp. 183-191°.

Das (o-ChlorphenyD-chlor glyoxim wird analog dargestellt.

209814-/1696

b) Man versetzt eine Lösung von 19,4 g (p-Chlor-phenyl)-ehTor·; .,·, glyoxim in 600 ml Aether mit 30 ml fconz. Ammoniaklösung. Die erhaltene Emulsion wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wäscht, man die organische Phase mehrmals mit Wasser und dampft sie ein. Die erhaltenen Kristalle werden aus. Benzol und wenig Methanol umkristal"' lisiert. Man erhält Aminp-ip-chlor-pheny])-glyoxim (0-Isomer) vom Smp. 191-193° (Zersetzung). . · . ,,

Ebenso erhält man auch das Amino-(o-chlorphenyl)-glyoxim. · ■ ,· ι

c) Man löst 7,7 g ß-Amino^p-chlorphenyl)-glyoxim in 50 ml Acetanhydrid. Dann gibt man noch 1 g wasserfreies Natriumacetat zu und.lässt die Mischung 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Schliesslich wird das Acetanhydrid im Vakuum bei 60° abgedampft und der Rückstand in heissem Benzol gelöst. M?n filtriert vom ungelösten Natriumacetat . und kristallisiert das Diacetat vom ß-Amino-Cp-chlorphenyll-g.lyoxim durch Zugabe von Cyclohexan und Abkühlen aus. Man erhält so reines Diacetat vom Smp. 141-143°.

Das Diacetat von ß-Amino-(o-chlorphenyl)-glyoxim wird auf analoge Weise erhalten.

d) Man suspendiert 8,5 g■des nach' c) erhaltenen Diaeetats in lOQml 20%iger Natronlauge. Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad auf etwa 80° erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Dann kühlt man ab und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an.. Die ausgefallenen Kristalle , werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton und Methano.l , . umkristallisiert. Man erhält so reines 3-(p-Chlor-benzoyl)-5-methyl- = l-oxä-2,4-.diazol-oxim vom Smp. 185-190°. Das saure Filtrat wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und man kann so etwa ß-Amino-(p>chlorphenyD-glyoxim durch Filtration zurückgewinnen.

Entsprechend dazu wird auch das 3-(o-Chlorbenzoyl)-5-methyl-

l-oxa-2,4-diäzol-Oxim hergestellt«. . ., „ äßS£44:[-.^3'b

■ $ # 4 ι \i.'. in \r* _BAD ORIGINAL ·

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Beispiel 11 ' ' ·

-.J —fe-fmy lc mi no Man Ib*se 0,25 g 4-(p-Chlorphenyl·) ~f uga-gra- *■id In

7 ml Aethanol und versetzt die Lösung mit 0,5 ml konz. wässeriger Salzsäure. Dann kocht man die Losung 1" Stunde am Rückfluss und dampft zur Trockne ein, Der' Rückstand' wird mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei 50' getrocknet. Man erhält so das 3-Amino-4~(p-chlorphenyl)-furazan vom Smp,

138-140". . ·

~$~funny(a.wtiiio~^ireiZa.iA

Das 4"(p-Chlorphenyl)-fu-T?e-ga——f-oirmaTnird- wird wie folgt erhalten:

d) Zu einer Lösung von 1,35 g Natriummetall in 30 mi abs. Alkohol gibt man nacheinander 6,68 g Butylnitrit und 10,5 g 4-(od.5)-(p-chlorphenyl)-imidazo! (J.O.Norrio, R.L.Mac.Kee,- JACSJTZ' (^55) 1056) zu. Die rotbraune Lösung lässt man 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, w >bei sie aLlmählich gallertig wird. Dann wird sie in eine Löaung von 10 ml 2n Natronlauge in 450 ml Wasser gegossen. Das braunschwarze Gemisch wird mit Aether gewaschen und die organischen Phasen noch mit Ensser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden unter Rühren mit einem kräftigen Strom Kohlendiüxyd neutralisiert■„ Der grixiK:! Miederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Reinigung in 20 ml Aethanol 2-3 Minuten'aufgekocht. Nach dem Erkalten filtriert man das 4"(p-Chlorphenyl)-5-nitroso-imidazol als grüne Kristalle vom Smp. 205' (Zersetzung). Die ätherische Phase gibt nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Wasser Ausgangsmaterial zurück.

BApORIQiNAt

209014/1590

b) Eine Suspension von 0,5 g 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitroso--imldazol in 3 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 0,3 g Hydroxylaminhydroehlorid in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf dem Wasserbad auf 75-8O^c" erwärmt.· Das Nitroso-derivat geht in Lösung mit einem Farbumschlag von grün nach braun-violett. Nach 2-3 Minuten ist die Lösung vollständig. Man kühlt ab, dampft den Alkohol weg und gibt Wasser und Aether zum Rückstand. Die ätherische Phase wird mit Wasser' gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle werden aus Aceton + Isopropanol. uinkristaUisiert, Man erhält so '4-(p-Chlorphenyl)-itt-- faatfKki vomSmp, 178-181^J

209814/159$ ^BAD

; Man ,suspendiert 0,!5 g..4T(P~Ghlorphenyl)-5-:nitrQSoiinidazol (Beispiel 11a) in,4 ml Aethanpl und -versetzt mit einer Lösung von 0,3 g Hydroxylamin—hydrochlorid in 2 ml Wasser. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad auf 75-80° erwärmt, wobei das Nitrosoderivat sich löst und die Lösung eine braun-violette Farbe annimmt. Diese Lösung versetzt man. mit 0,3 ml konz. wässeriger Salzsäure und kocht 1 Stunde am Rückfluss. Die Lösung entfärbt sich teilweise« ,Nach Erkalten wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Aether ex* trahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt j filtriert und eingedampft. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält :n 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-furazan vom Smp. 138-140°.

In analoger Weise zu diesem Beispiel wird ausgehend von 4-(o-Chlorphenyl)-5-nitrosoimidazol das 3-Amino-4- (p-chlorphenyl) -furazan, Smp. 137-139° hergestellt.

2098H/1596

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76951H

Beispiel 13

Eine Lösung von 615 mg (3 mMol) S-Amino-^-io-chlorphenyl).-* - ; furoxan in 50 ml Eisessig wird mit 4,5 ml einer Lösung von · _;· ■ SnCIp in Essigsäure-Salzsäure (zubereitet nach Ber.. . 5J) (1917) 1539) versetzt. Diese Lösung wird dann 48 Stunden bei 20° stehen. ,· gelassen und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wird in 5n Natriumhydroxydlösung versetzt und mit 2 mal 100 ml Aether . extrahiert. Die Aetherschicht wird über Kaliumcarbonat.ge ■ trocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert spontan.-Man erhält, so 3-Amino-4~(o-chlorphenyl)~furazan vom. gmp.. 53-55 ° «r welches in der Dünnschichtchromatographie und im IR, UV & NMR-Spektrum identisch ist mit der gemäss Beispiel 3e) hergestellten Substanz.

Das als Ausgangs sub?'\.inz benötigte 3-AminO"4-(o~chlorphenyl)--·' furoxan¹ wird wie folgt hergestellt:' ■

a) Man gibt portionenweise .38,6 g (0,25 Mol) (o~-Chlorphenyl)" acetonitril (vgl. J.F.Bunnett et al. J.AnuChem. Soc. 80 (1961) 1691) in eine eisgekühlte und gerührte Lösung von 28,7 g Butylnitrit in 260 ml äthanolischer In Natriumäthylat-lösung. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 40°. Nach einstUndigem Rühren bei 2 0° filtriert man und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Filterrückstand und der Verdampfungsrückstand werden vereinigt, in 200 ml Eiswasser gelöst und mit Aether ausgewäsehen. Dann wird die wässrige Lösung mit etwas 2n Salzsäure sauer gestellt, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform und Aether erhält man in 80$ Ausbeute (o-Chlorphenyl) glyoxylonitriloxim, das bei 124° schmilzt.

2098U/ 1.5.9,6 _t .

. BAD ORIGINAL

1635114

"b) Bin Gemisch von 1₅8 g (10 raMol) des unter a) erhaltenen (0'-Chlorphenyl)-"glyoxylonitriloxims, 3,5 g (50 raMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und "4,2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und 20 ml Methanol werden unter Rühren 4 Stunden lang auf 60'' erwärmt . Man dampft die Lösung ein und extrahiert den Rückstand 2 mal mit je 100 ml Aether, Der Aetherexträkt wird über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft» Der Rückstand ergibt, aus 50 ml Chloroform umkristallisieEt, 1,7 g (80% Ausbeute) l-Ainino-2-(o™ehlorphonyl)~a--glyoxim vom Smp. 150°. Die Dünnschichtchromatographie und das IMMR-Spektrum zeigen, dass die Subs tan'-', ca. " 5% ß-Isomer enthält. ^:

c) Eine Lösung von 21,4 g (0,1 Mol) des nach b) erhaltenen l-Arnino-2'-(o-chlorphenyl)-'a-glyoxims in 214 ml 2n Schwefelsäure und 200 g Eis wird unter kräftigem Rühren innerhalb von 15 Minuten in eine Lösung von 5,1 ml (16 g) Brom in 2 liter Biswasser gegeben. Es fällt dabei eine hellgelbe Substanz aus, welche man abfiltriert und mit Biswasser wäscht. Der Niederschlag wird darin in einem Gemisch von 100 ml Aether und 150ml Aethyl-acetat | aufgenommen. Man wäseht mit 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert und ergibt in 70$ Ausbeute das Β (o-chlorpheriyl)"furoxan, welches bei 116° schmilzt.

2018147

1635114

Beispiel 14 =

Eine Lösung von 715 rag (3 mMol) 3-Amino-4-(a,-a,a-trrfriior- ' m~tolyl)-furoxan in 30 ml Eisessig-Dioxan 1:1 wird mit 650 mg (10 mMol) Zn-Staub während 18 Stunden bei 20° gerührt. Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht mit ein wenig Dioxan nach und dampft das Filtrat ein- Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt in 65$ Ausbeute das 3-Amino-4~ (α,α,α-trifluor-m-tolyl)-furazan vom Smp. 87-89°, das in der

■ · -Spektrum . ,

h Dünnschichtchromatographie und im IR, UV & NHR/mit der in Beispiel 3c) hergestellten Substanz identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial benützte 3-Amino-4-(a,a,a-trifluorm~tolyl)-furoxan wird wie folgt hergestellt:

a) Analog dem Beispiel 13a) wurde, ausgehend vom (α,,α,α-Trifluor-m-tolyl)-acetonitril (vgl. B.E.Rosenkrantz et al. J.'Chem.Eng. Data 8 (2) (1963) 237-8), das (α,α,α-Trifluor-m-tolyD-glyoxylo-

nitriloxim erhalten, welches bei 80° schmilzt.

b) Dieses wird weiterverarbeitet, wie in Beispiel 13b) beschrieben und ergibt das l-Amino-2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-glyoxim in 45$ Ausbeute, welches bei 131° schmilzt.

c) Eine Lösung von 12,35 g (50 mMol) des nach b) erhaltenen l-Amino-2-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-glyoxims in 1100 ml 2 4$ wässriger Ammoniaklösung wird bei 5° innerhalb von 10 Minuten unter Rühren init einer Lösung von 33 g (0,1 Mol) Kaliumferrieyanid in 250 ml Wasser versetzt. Es fällt dabei ein weisser Niederschlag aus, welcher abfiltriert und in 300 ml Aether aufgelöst wird» Die

""^ . 16951Η

Aetherlösung wird dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat., getrocknet und schliess.lich eingedampft. DeT Rückstand wird a)is Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und ergibt in 60$ Ausbeute 3-Amino-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-furoxan vom Smp. 85°.

Wenn di.ese Substanz geschmolzen wird, wenn eine Toluollösung davon 2 Stunden unter Rückfluss.gekocht wird, oder wenn eine Dioxanlösung bei 10° 2 Stunden lang UV-Licht ausgesetzt wird, setzt sie sich vollständig ins isomere A-Amino-3-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-furoxan um, Snp. 150°. ™

Claims

- 40 - ■ ^ 16951 H

Patentansprüche.

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel I, .

in welcher

R, ein Halogenatom, die Niti"o- oder die Trifluororaeühy!gruppe' eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,

R„ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder· Alkoxygruppe und R_a Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Forme] TI,

— C - CH - IJ - OH

^Bi

in welcher R-,, R„ und R« die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimctal !salz einer solchen Verbindung mit 2 llolh'quival ent Hydroxylamin umsetzt;, ·.-■-...· ,·. -, -. ; · ,. -■ .

209 8 W₃I^I, „„ _BAD0R1GINAL

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel ITI

(III)

in welcher R, , R2 und R-, die oben angegebene Bedeutung haben,

oder ein Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung mit 2 Moläquivalent Hydroxylamin umsetzt ;

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, ·

jhc-± C-NH-X₃ (IV) il

OX₂

in welcher R,, R₀ und R,y die oben angegebene Bedeutung haben, und Xp X„ und Xo Wasserstoff oder Aeylreste einer organischen Säure,

insbesondere einer'Carbonsäure bedeuten,cyclisiert Und gegebenonfalia gleichzeitig hydrolysiert; /

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel/V₁

iNHX_n *

in welcher R, , R2 und R-, die oben angegebene Bedeutung haben, und X^' einen Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure oder den Rest eines monofunktionellen Derivates

«der Kohlensäure bedeutet,
hydrolysiert;

IfSI 14/i Hi ^

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel .VI,

-NO

(VI.)

HN^ „
R -C'

^κι ι

in welcher R|j K^ und R- die oben angegebene Bedeutung haben, und R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Behandeln mit Hydroxylamih-Hydrochlorid in eine Verbindung der ^ allgemeinem Formel 1 überführt;

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

It f

IK --€ - R · O ^D OH

in welcher R-< , R^ und R, die oben angegebene Bedeutung haben, und _fc Rt eine niedere Alky!gruppe bedeutet,

durch Kochen in einer starken Mineralsäure zti einer Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt;

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

CONH₂

(IX)

in welcher R,, R2 und Rq, die oben angegebene Bedeutung haben, in an sieh bekannter Weise _t gemäss Hofmann, zu einer Verbindung.der

. allgemeirte* törail t afetot^ - _{gAD 0RiesNÄ}L

it it! %$ till" . ■■. ■■

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel.

16951H.

-NH

3<Λ~?

(Xa) .oder

ih welcher Rv', R^ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert. . ·

2. Furazanderivate der allgemeinen Formel I

R.

NH

2f ^x-\^f K Jn

R₁ O

(I)

in welcher

R, ein Halogenatom, die Nitro- oder die Tr if luorme thy lgruppe., eine niedere Alkoxy- oder Alkylthtogruppe

R₉ Wasöerstoff oder eine niedere Alkyl---oder Alkoxygruppe und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe

"bedeutet, - .'

f ·

16951U

3» 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan.

4. 3-Amino-4-fa ,^c*,<*-trifluor--in--tolyl)-furazan.

5. Therapeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R₁, Rp und R, die dort angegebene Bedeutung haben, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

2098U/1596.