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DE1670901A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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Publication number
DE1670901A1
DE1670901A1 DE19671670901 DE1670901A DE1670901A1 DE 1670901 A1 DE1670901 A1 DE 1670901A1 DE 19671670901 DE19671670901 DE 19671670901 DE 1670901 A DE1670901 A DE 1670901A DE 1670901 A1 DE1670901 A1 DE 1670901A1
Authority
DE
Germany
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methoxy
melting point
blood sugar
formula
diabetes mellitus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671670901
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr Aumueller
Dr Schmidt Felix Helmut
Karl Dr Muth
Helmut Dr Weber
Rudi Dr Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of DE1670901A1 publication Critical patent/DE1670901A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

FARBWERKE HOECHST AG.
Anlage I
zur Patentanmeldung Fw
Frankfurt (M)-Hoechst
2. August 1967 Dr. Li/Fo
5469 Verfahren zur Herstellung von BenzolsuIfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfony:harnstoffe der Formel
X-CONH-Y-f~\-SO0NH-CO-R ,
die als Substanz oder in Form ihrer Salze b1utzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langan haltende Senkung des 13 i utzucker spiegeis auszeichnen.
In der Formel bedeuten:
b)
O Alkyl ,
wobei Z Wasserstoff, Halogen, Tr ifluormethyI, Alkyl oder Alkoxy in 4- oder 5-Stel lung bedeutet,
T O Alkyl
wobei Z' Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
1 098 12/17SA
Fw 5469
167090
Y R
-CH-(CH^CH2- oder -
a) Pentamethylenimin, das durch 1-3 Methylgruppen oder einen Endoalkylenrest mit 1-3 C-Atomen substituiert sein kann,
b) Hexamethylenimin , gegebenenfalls substituiert durch eine Endoäthylengruppe in ß-6 -Stellung,
c) Heptamethylenimin,
d) Hexahydroisoindolin, Tetrahydroisoindolin, 4,7-Endoalkylen-hexahydro- -tetrahydro- isoindolin-, wobei die Endoalkylengruppe 1-2 C-Atome enthält und die Doppelbindung der Tetrahydroverbindung in 5·6 Stellung steht.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "Alkyl" stets für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette.
Als X in der obigen Formel infrage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
OCH.
Cl
OCH.
OCH2CH3
Br
OCH.
W-
OC4H9Cn)
Cl
OCH.
"\c OCH.
OCH.
OCH
N OCH.
1 09812/175
BAD ORIGINAL
Fw 5469
Cl
Cl
OCH OCH
OC, H 4
OCH
Λ" OC H
υ: 37 m
CH
ίί Il
OCH
Cl
Br
CH ^ OCH.
Als Beispiele für R seien genannt
-N \
-ο
CH.
CH.
CH_ 3
-N/CH
Λ.;
) -N
tO9812/1754
Fw 5469
dl *l
CH
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzo!sulfonylharnstoffe. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass mtfn mit der Gruppe
X-CO-NH-Y-
substituierte Benzolsulf ony !.carbaminsäureester mit Aminen der Formel RH oder deren Salzen umsetzt.
Die erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von inerten Lösungsmitteln wie Dioxan oder Toluol bei Temperaturen von 80 -110 C und bei verschiedenen pH-Werten (durch Einsatz von Salzen der Amine RH) durchgeführt werden* Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin bzw. dessen Salz im Überschuss einzusetzen.
BAD ORIGINAL 109817/1754
Fw 5469
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie z.B. in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jenaen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-/4*-(ß-<2-Methoxy-5-brombenzamido>-äthyl-benzolsulfonyl7-Nl,N'-(3.3-dimethylpentamethylen)· harnstoff nach 3 Stunden eine BlutzuckerSenkung von 23 % bewirkt, die nach 24 Stunden immer noch 24 % beträgt und erst nach 48 Stunden auf den Nullwert wieder absinkt, während der bekannte N-/5-Methylbenzolsulfonyl7-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn die Dosis weiter verringert wird. Verabreicht man den N-/5-(ß-<2-Methoxy-5-brombenzamido>-äthyl )-benzolsulfonyl7-N',N'-(3.3-dimethyIpentamethylen)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 rag/kg an Kaninchen und den N-/5-(ß-^2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-Kthyl)-benzolsuIfonyl7-N'-N1-(3.3-dimethyIpentamethy 1 en)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg an Karinchen, se ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Hinsichtlich der Toxizitnt der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Grössenordnung von Benzolsulfony!harnstoffen wie des N-/5-Methyl-benzolsulfony]7-N'-n-butyi-harnstoffs und des N-A-Methylbenzolsulfony1/-N'-cyclohexyl-harnstoff» liegen, deren ^D p.o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausserordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benxo1 sulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutxuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können «1h solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer S»l*bi,dung fuhren, appliziert werden. Zur Salzbildung können b«i»pi»l«w«iHe alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalka1ihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
10Ü817/1754 BAD ORIGINAL
Fw 5469
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfe- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoff und dem gewünschten Effekt angepasst ist.
Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
109817/1754
Fw 5 'i 6 9
Beispiel
N-/4"-(ß-<2-Methoxy-5-methylbenzamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nl-N'-(3-methylpentamethylen)-harnstoff
4 Q N-/4"-(ß-^2-Methoxy-5-Methylbenzamido>-äthyl)-benzolsuIfonyl7-raethylurethan (Schmelzpunkt I75-I77 C) werden in 75 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 1,1 g 4-Methylpiperidin 15 Minuten auf 110 C erhitzt. Man gibt dann nochmals 1,1 g 4-Methylpiperidin zu, erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss und versetzt nach Abkühlen mit Wasser. Der ausgefallene N-/4*-(ß-<2-Methoxy-5-methylbenzamido^- äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-N1-(3-methylpentamethylen)-harnstoff wird durch Umfallen mit Ammoniak/Salzsäure und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt (Schmelzpunkt I67-I69 C).
In analoger Weise erhält man:
aus dem N-/5-(ß-^2-Methoxy-5-chlorbenzamido^-äthyl)-benzolsuIfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt l89-191°C)
den N-/ζ- (ß- <(2-Methoxy-5-chlorbenzamido >-Sthyl )-benzolsulf onyl7-N' -N' pentaraethylen-harnstoff vom Schmelzpunkt 184-186 C (aus Methanol)
den N-/^-(ß-^2-Methoxy-5-chlorbenzamido >-äthyl)-benzolsuIfonyl7-N1-N'-(2-methylpentamethylcn)-harnstoff vom Schmelzpunkt 15Ο - 152°C (aus Methanol)}
aus dem N-/ 4"-(ß-<2-Methoxybenzamido>-äthyI )-benzolsulfonyl/-methylurethan (S hmelzpunkt 174-1760C)
den N-/5-(ß-<2-Methoxy-benzamido >-äthy1)-benzo1su1fonyl7-N'-N'-(3-mcthylpentamcthylen)-harnstoff vom Schmelzpunkt 149-15) c (aus Methanol)5
109817/1754
Fvr 5469
aus dem N-/5-(ß-<2-Methoxy-4-chlorbeniamido>-äthyl)-benzoI-sulfonyl7-»ethylurethan (Schmelzpunkt l7ß~l8O C) den N-/4"-(ß- <£2-Methoxy-4-chiorbenzamido ^-äthyl )-benZolsulfonyl7-N'-N'-(3-methylpentaraethylen)-harnstoff vom Schmelzpunkt 194-196 C (aus Methanol);
aus dem N-/4*-(ß-<2-Methoxy-5-bromben!Baraido;väthyl )-benzolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt 197-199°C)
den N-/4"-(ß-^2-Methoxy-5-brombenzamido ^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N*-N'· (3.3-dimethylpentamethylen)-harnstoff (vom Schmelzpunkt 143 C aus Easigester);
aus dem N-/4-(ß-^-Methoxy-J-chlorbenzamido^-äthyl)-beneolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt l89-191°C)
den H-/%- (ß-<^2-Methoxy«5-chlorbenzamido >äthy 1 )-benzolsulf onyl7-N1-N1-hexamethylen-harnstoff vom Schmelzpunkt 100-102 C (aus Methanol).
das N-/'ζ-(ß-^2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthy 1)-benzolsulfonyl7-4,7-methano -hexahydroisoindolinyl-carboxamid vom Schmelzpunkt 193-195°^ (aus Methanol) und
daß N~/i-(ß~<^2-Methoxy-5-chlorbenzamido ^-äthyl)-benzo lsul f ony l7-
5.6 /*2*
h.7-methanol-^ ' -tetrahydro-isoindolinyF-carboxamid vom Schmelzpunkt 19]-193°C (aus Methan« l/Dioxan);
aus dem N-/5- (ß~ <2-Methoxy-benzamido ,/-äthyl )-benzolsulf onyl7-mpthylureth«in (Schmelzpunkt 174-17& c)
den N-/ ζ- (ß-<2-Methoxy-benzamido >-äthyl )-benzolsulf onyl/-N ' -N' ■-hoxamethylen-harnstoff vom Schmelzpunkt I68-17O C (aus Methanol);
aus dom N-/i-(ß-^2-Methoxy-5-chlorbenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt l89-191°C)
den N»/1-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthy1)-benzolsulfonyl7-N'-N'~(3-methylpentamethylen)~harnstoff vom Schmelzpunkt 172-174°C (aus Soda/Salzsäure umgefällt),
1098 12/175A BAD ORIGINAL
Fw f>469
den Ν-/5-(ß-^-Methoxy-S-chlorbenzamido >-äthyl)-benzolsuIfonyl7-Nl-N1-(3.3-diraethylpentamethylen)-harnstoff vom Schmelzpunkt lh5 C (aus Soda/Salzsäure umgefällt),
den N-/Ά-(ß- <2-Methoxy-5-chlorbenzaraido>-äthyL)-benzolsuIfonyl7-N1-N1-{ 1.5-endnäthylcnpentara€sthylon)-harnstoff vom Schmelzpunkt 195-196OC (aus Dimethylformamid/Methanol/Wasser), den N-/i-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido^-äthyl)-benzolsuIfonyl7-N'-N'-(1.4-endoäthylen-pentamethylen)-harnstoff vom Schmelzpunkt I78-I8O C (über Ammoniak gereiniflt) und den N-/1- (l\- <2-Methoxy-5-ch Jorbenzaraido y-äthy 1)-benzo lsu If ony l7-N·-N'-(1.5-endopropylenpentamethy1en)-harnstoff vom SchmeIzpunkt 152-153OC (au3 Üimethylformaraid/Methanol/Wasser)i
aus dem N-/5-(ß-<2-Methoxy-5-methylbenzamido)>-äthyl )-benzolsulfony mothylurethan (Schmolzpunkt 175-177°C)
d«n N-/5-(ß-(2-Methaxy-5-methylbenzamido >-äthy1)-benzo 1sulfonyl7-N1-N'-(3.3-dimethy1pentamethyIen)-harnstoff vom Schmelzpunkt 132°C (über Natrium-Salz gereinigt).
In analoger Weise erh." 1 t man aus dom N-/4*- (ll-O-Methoxythiophen-2-cnrbonamido y -,ithy1)-benzolsuIfonyl7-methy!urethan (S< hmeIzpunkt 226 - 22ß°C)
da.s N-/^i-(ß-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamide) )-äthy 1)-benzo 1- sulf'>nyi7 -hexahydroindo 1 iny 1-2-carbaxamid vom Schmelzpunkt 19O-192°C.
10981 7/1754

Claims (5)

Fw 5;*69 Patentar sprüche
1) Benzo!sulfonylharnstoffe der Formel
X-CO-NIl-Y-// Vx . 30 _Mii_cO-R
in welcher bedeuten
Z
X a) ^ft~%
O AJkyi ,
wobei Z Wits£;erstoff, Ha »gen, Trif luormethy I , Alkyl oder Alkoxy in 4- oder 5-Stellung bedeutet,
b) -O Alkyl
wobei Z' Wajderstoff, Halogen oder -Vlkyl bedout-ot, Y -CH0-CH0- ,-CH^CHV-CH0- oder -CH0-CH-(CH )- ,
R a) Pentamethylenimin, das durch 1-3 Methylgruppen oder einen Endoa Ikylenrest mit 1-3 C-Atomen .substituiert sein kann,
b) Hexamethylenimin , gegebenenfalls substituiert durch eine Endoäthylengruppe in ß-C Stellung,
c) HoptamethylenimLn.
d) Hexahydroi.soindo 1 in, i'etrahydroisoimlo 1 in , h . 7-Hniloalkylon-hoxahydro- -tetrahydro-iKoindo 1 in, w«ibei dio Kndoa Iky let») ruppe I - 'Δ C-Atome enthält und dio Doppelbindung <lf»r Tetrahydroverbindung in 5·« Stellung st ih L
und dci fit .l>a I ze».
1098 12/175A BAD
Fw 5469
- 11 -
2) Verfahren cur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass «an alt der Gruppe X-CO-NH-Y- substituierte Benzolsulfonylcarbaainsäureester Mit Aminen der Formel RH oder deren Salzen imsetzt.
3) Verfahren"zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass Benzo!sulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch Üblichen Trägerstoffen, in eine pharmazeutische geeignete Verabreichungsform gebracht werden.
4) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz·
5) Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung von Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Patienten eine wirksame Menge eines in Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoffes oder dessen Salz oral verabreicht.
109812/175/. BADOWGWAL
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