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DE1670752A1 - Process for the preparation of 2-phenylamino-oxazolines - Google Patents

Process for the preparation of 2-phenylamino-oxazolines

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Publication number
DE1670752A1
DE1670752A1 DE19661670752 DE1670752A DE1670752A1 DE 1670752 A1 DE1670752 A1 DE 1670752A1 DE 19661670752 DE19661670752 DE 19661670752 DE 1670752 A DE1670752 A DE 1670752A DE 1670752 A1 DE1670752 A1 DE 1670752A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
group
halogen
phenylamino
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661670752
Other languages
German (de)
Inventor
Wollweber Dr Hartmund
Stoepel Dr Kurt
Hiltmann Dr Rudolf
Puls Dr Walter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of DE1670752A1 publication Critical patent/DE1670752A1/en
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG 1670752FARBENFABRIKEN BAYER AG 1670752

LEVERKU S EN-Beyerwerk 11. November 1969 P 16 70 752.1 P«ent-Abteilung Si/ScLEVERKU S EN-Beyerwerk November 11, 1969 P 16 70 752.1 P «ent department Si / Sc

Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-oxazolinenProcess for the preparation of 2-phenylamino-oxazolines

Es wurde gefunden, daß 2-Phenylamino-2-oxazoline der allgemeinen FormelIt has been found that 2-phenylamino-2-oxazolines are of the general formula

in derin the

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, wie Chlor oder Brom,R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, or halogen, such as chlorine or bromine,

R1 eine Methyl- oder eine ithylgruppe undR 1 is a methyl or an ithyl group and

R" Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein© Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aeylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten,R "hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an ayl group having 1 to 4 carbon atoms or halogen mean

ausgeprägte pharmakodynamische Aktivität besitzen«have pronounced pharmacodynamic activity "

Von 2-Aminooxasolinen sind bisher lokalanästhetische, sedative und vasoconstrictorische Wirkungen (Anwendung zur Schleimhautabschwellung) bekannt geworden. Über dieseSo far, 2-Aminooxasolinen are local anesthetic, sedative and vasoconstrictor effects (application to decongest the swelling of the mucous membrane) have become known. About these

Le A 10 278Le A 10 278

' 009852/atSO'009852 / atSO

Unterlagen (Art. 7 § l A^s. Ζ Wc. l Satz 3 des Änderun««««· % 4,9-195Documents (Art. 7 § l A ^ s. Ζ Wc. L sentence 3 of the amendment «« «« ·% 4,9-195

Wirkungen hinaus entfalten die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen eine starke blutdrucksenkende Wirkung und eine hemmende Wirkung auf die MagensaftSekretion. Sie sind daher wertvoll zur Behandlung verschiedener Hypertonieformen und eur*Behandlung des Ulcus. Ferner kann ein Teil dieser Verbindungen wegen ihrer blutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden.In addition to effects, the substances produced according to the invention develop a strong antihypertensive effect and a inhibitory effect on gastric juice secretion. You are therefore Valuable for the treatment of various forms of hypertension and eur * treatment of the ulcer. Furthermore, some of these compounds because of their blood sugar-increasing activity in certain diseases in human and veterinary medicine Find use.

Die Herstellung der genannten 2-Phenylaminooxazoline erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß man entweder Phenylisocyaniddichloride der allgemeinen FormelThe aforementioned 2-phenylaminooxazolines are produced according to the invention in that either phenyl isocyanide dichlorides the general formula

in derin the

R1 E1 R 1 E 1

und R" die obengenannte Bedeutung besitzen,and R "have the meaning given above,

mit Äthanolamin in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, W Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei O bis 10O0O umsetzt, oder daß man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formelwith ethanolamine in organic solvents or in water, optionally with addition of bases, such as triethylamine, potassium carbonate or sodium hydroxide at O W reacted to 10O 0 O, or in that reactive esters of alcohols of the general formula

HH-CO-HH-CH2-CH2Oh RHH-CO-HH-CH 2 -CH 2 Oh R

in derin the

R, R!R, R!

und Rn die obengenannte Bedeutung besitzen,and R n have the meaning given above,

Le A 10 278 - 2 - Le A 10 278 - 2 -

009852/2190009852/2190

durch Erhitzen in Wasser, gegebenenfalls bei Temperaturen oberhalb 10O0C, unter Druck cyclisiert. Die so erhaltenen Salze können gegebenenfalls mit Basenf wie Natronlauge oder Ammoniak, in die freien Basen überführt werden.cyclized by heating in water, optionally at temperatures above 10O 0 C, under pressure. The salts thus obtained can, if appropriate, f with bases such as sodium hydroxide or ammonia, are converted into the free bases.

Die reaktionsfähigen Ester aer obengenannten Alkohole erhält man nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von Aminen der FormelThe reactive esters of the abovementioned alcohols are obtained by processes known per se by reacting amines of the formula

in derin the

und R" die obenangegebene Bedeutung besitzen,and R "have the meaning given above,

mit ß-Halogenäthylisocyanaten oder durch Umsetzung von substituierten Phenylisocyanaten der Formelwith ß-Halogenäthylisocyanaten or by reacting substituted phenyl isocyanates of the formula

in derin the

und R" die obenangegebene Bedeutung besitzen,and R "have the meaning given above,

mit Aminoäthanol und nachfolgende Einwirkung von Thionylhalogeniden. Anstelle von Thionylhalogeniden lassen sich auch SuIfonylhalogenide wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfochlorid verwenden. Es entstehen dann in Gegenwart tertiärer Basen die Sulfonsäureester der obengenannten Alkohole.with aminoethanol and subsequent exposure to thionyl halides. Instead of thionyl halides, sulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride or Use p-toluenesulfonyl chloride. They then arise in the present tertiary bases, the sulfonic acid esters of the alcohols mentioned above.

Ie A 10 278 - 3 - Ie A 10 278 - 3 -

0098527219000985272190

Bei dieser Arbeitsweise ist. es nicht notwendig, die ein-2elnen Zwischenstufen zu isolieren. Man kann beispielsweise direkt von substituierten Phenylisocyaiiaten ausgehen und erhält durch successive Umsetzung mitIn this way of working. it is not necessary to isolate the individual intermediate stages. One can for example start directly from substituted Phenylisocyaiiaten and get by successive reaction with

a) Äthanolamina) ethanolamine

bj Thionylchloridbj thionyl chloride

c) Erhitzen in Wasserc) heating in water

die gewünschten substituierten 2-Phenylamino-2-oxazoline. Die als Ausgangsmaterial erwähnten Isocyaniddichloride werden z. B. durch Chloranlagerung an entsprechende substi- * tuierte Phenylisonitrile gewonnen.^the desired substituted 2-phenylamino-2-oxazolines. The isocyanide dichlorides mentioned as starting material are z. B. by adding chlorine to corresponding substi- * tuated phenylisonitrile obtained. ^

Die nach dem obengenannten Verfahren hergestellten substituierten Phenylamino-2-oxazoline können auch in ihrer tautomeren Form als 2-Phenylimino-oxazolidine vorliegen.The substituted ones prepared by the above process Phenylamino-2-oxazoline can also be tautomeric in their In the form of 2-phenylimino-oxazolidines.

Sie stellen meistens gut kristallisierende Basen dar, die sich mit Säuren in kristallisiertet meist leicht lösliche Salze überführen lassen. Besonders geeignet dazu sind die Säuren schwacher anorganischer oder organischer Säuren, wie Phosphorsäure! Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.They usually represent bases that crystallize well, the with acids crystallized in mostly easily soluble ones Let the salts transfer. The Acids of weak inorganic or organic acids, such as phosphoric acid! Acetic acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid and tartaric acid.

Beispiel 1example 1

Eine Suspension von 21,3 g H-(2-Methoxy-6-methylphenyl)-N·- (ß-chloräthy 1)-harnstoff in 250 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser A suspension of 21.3 g of H- (2-methoxy-6-methylphenyl) -N · - (ß-chloräthy 1) urea in 250 ml of water is heated under reflux for 45 minutes while stirring vigorously. After this

Le A 10 278- - 4 - ' Le A 10 278- - 4 - '

009852/2190009852/2190

Zeit ist alles in Lösung gegangen. Man konzentriert im Vakuum auf ca. 125 ml, filtriert von minimalen Verunreinigungen ab und versetzt das Filtrat mit Ammoniak. Das ausgefallene 2-(2-Methoxy-6-methylplienylamino)-2-oxazolin wird aus Benzol umgelöst. F. 119 bis 12O0C. Ausbeute 13,8 g.Time everything went into solution. It is concentrated in vacuo to approx. 125 ml, minimal impurities are filtered off and ammonia is added to the filtrate. The precipitated 2- (2-methoxy-6-methylplienylamino) -2-oxazoline is redissolved from benzene. F. 119 g to 12O 0 C. Yield 13.8.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Methoxy-6-methylphenyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff, P. 1560C, wird durch Umsetzung von 2-Methoxy-6-methylanilin mit ß-Chloräthylisocyanat erhalten.The N- (2-methoxy-6-methylphenyl) -N '- (β-chloroethyl) urea, P. 156 0 C, used as the starting material is obtained by reacting 2-methoxy-6-methylaniline with β-chloroethyl isocyanate.

Beispiel 2Example 2

Zu einer lösung von 1-6,35 g Natriumhydroxid in 160 ml Wasser gibt man 16,35 g 9O-$iges Äthanolamin und tropft eine Lösung von 43,6 g ^-Methoxy-o-methylphenylisocyaniddichlorid in 50 ml Bioxan ein. Die Temperatur steigt dabei auf 50 bis 6O0C. Man rührt noch 1 Stunde bei 500C, kühlt ab und saugt vom ausgeschiedenen 2-(2-Methoxy-6~methylphenylamino)-2-oxazolin ab. F. 119 bis 12O0C. Ausbeute 35 g»16.35 g of 9O- $ iges ethanolamine are added to a solution of 1-6.35 g of sodium hydroxide in 160 ml of water and a solution of 43.6 g of ^ -methoxy-o-methylphenyl isocyanide dichloride in 50 ml of bioxane is added dropwise. The temperature rises to 50 to 6O 0 C. Stirring is continued for 1 hour at 50 0 C, cooled and sucks from the precipitated 2- (2-methoxy-6 ~ methylphenylamino) -2-oxazoline from. F. 119 to 12O 0 C. Yield 35 g »

Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Wege erhalten: N-Formyl-2-methoxy-6-methylanilin wird mit Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin in 2-Methoxy-6-methylphenylisonitril, * KPq . 70 bis 740C, übergeführt. Nachfolgende Anlagerung von Chlor bei 0 bis 50C in Chloroformlösung liefert das 2-Methoxy-6-phenylisocyaniddichlorid vo KpQ . 84 bis 860C.The starting material is obtained in the following way: N-formyl-2-methoxy-6-methylaniline is treated with phosgene in the presence of triethylamine in 2-methoxy-6-methylphenylisonitrile, * KPq . 70 to 74 0 C, transferred. Subsequent addition of chlorine at 0 to 5 ° C. in chloroform solution gives the 2-methoxy-6-phenyl isocyanide dichloride of bp Q. 84 to 86 0 C.

Beispiel 3Example 3

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Cyclisierung von EK2.6-Dimethoxyphenylamino)-N!-ßchioräthy!harnstoff, F. 172 bis 1730C, das 2-(2.6-Di-According to the method described in Example 1, cyclization of EK2.6-dimethoxyphenylamino) -N ! -ßchioräthy! urea, F. 172 to 173 0 C, the 2- (2.6-Di-

Le A 10 278 -* 5 -Le A 10 278 - * 5 -

009852/219Q009852 / 219Q

methoxyphenylamino)-2-oxazolin, F. 168 bis 1690C (aus Alkohol). Ausbeute 83 ^.methoxyphenylamino) -2-oxazoline, m.p. 168 to 169 0 C (from alcohol). Yield 83 ^.

Üe A 10 278 - 6 - Üe A 10 278 - 6 -

009852/2190009852/2190

Claims (2)

PatentansprücheClaims 1. Verfahren zur Herstellung von Qxazolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Isocyaniddichloride der Formel1. A process for the preparation of Qxazolinen, characterized in that that one either isocyanide dichloride the formula in der , (jin the, (j R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen,R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or halogen, R' eine Methyl- oder eine Äthylgruppe undR 'is a methyl or an ethyl group and RM Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten,R M denotes hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or an acyl group with 1 to 4 carbon atoms or halogen, mit Xthanolamin umsetzt,reacts with xthanolamine, oder daß man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel or that one reactive esters of alcohols of the general formula OR1 OR 1 HH-CO-NH-CH2-CH2OhHH-CO-NH-CH 2 -CH 2 Oh in derin the und R" die obengenannte Bedeutung besitzen,and R "have the meaning given above, durch Erhitzen in Wasser cyclisiert,cyclized by heating in water, le A 10 278 - 7 -le A 10 278 - 7 - 009852/2190009852/2190 Unterlagen {Art.7jTA&s.2,Vr.l Sate3d#«Än<i*rgi»$)».y.4,3.19§Documents {Art.7jTA & s.2, Vr.l Sate3d # «Än <i * rgi» $) ». Y.4,3.19§ 2. 2-Phenylamino-2-oxazoline der allgemeinen Formel2. 2-Phenylamino-2-oxazolines of the general formula in derin the R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, wie Chlor oder Brom,R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or halogen, such as chlorine or bromine, R1 eine Methyl- oder eine Äthylgruppe undR 1 is a methyl or an ethyl group and R" Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, eine Acy!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten.R "hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, an acyl group with 1 to 4 carbon atoms or halogen. !♦a A 10 270 - 8 -! ♦ a A 10 270 - 8 - XJ 0 9 8 5 2 /? 1 9 UXJ 0 9 8 5 2 /? 1 9 U
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