DE1670463A1

DE1670463A1 - Verfahren zur Herstellung von Tropinaethern

Info

Publication number: DE1670463A1
Application number: DE19671670463
Authority: DE
Inventors: Galambos Dr Eva; Molnar Dr Jenoe; Nador Dr Karoly; Pfeifer Dr Klara; Gabor Kraiss; Gyoergy Dr Lajos; Doda Dr Margit
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1966-09-20
Filing date: 1967-09-16
Publication date: 1971-02-11
Also published as: CH511231A; IL28645A; US3530137A; NL6712851A; GB1164555A

Description

Patentanwälte

C;.LOITERHOS,Dr.-lng.LOTIlV s 1670A63

6000 Franklurt a. M. Annaslratj· M

. September 1967

Chinoin Gyogyaer Ss VegySszeti Termekek Gyara ΗΈ. Budapest IV, Th u.1-5t Ungarn

HEBSIEIiIAJNS VOK ΪΗΟΡΙΚΑΕΟΗΕΗΗ

Die vorliegende Erfindung bezieht sioh auf ein Verfahren zur Herstellimg von TropiaatlMfJtn o;er aUgeaeinea mel I, · '

O ——— OH₂

N ~ H₅ CH - R₄ - H₅ I,

OH —- OH₂

R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkoaygruppe 1st; H₂ Wasserstoffι oder eine MettyLggtppe dareteiltj 77/118 alt ^₁.

000387/1ö3fl

Rj ein Kohlenwasserstoffradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R^ Sauerstoff, oder Schwefel ist;
Rc eine niedere Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder

substituierte aromatische Gruppe darstellt, sowie von Salzen und/oder quaternären Salzen dieser Verbindungen.

In der vorstehenden Formel I. bedeutet R^ Wasserstoff, oder eine niedere ^lkoxygruppe mit vorteilhaft 1-4 Kohlenstoffatomen (s.B. MetLoxy edep Aethoxy)/

Der iiest R* steht für ein» geradkettige, oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppe, welche vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome hat, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Buthyl. Rc in seinex Bedeutung als Alkylgruppe steht vorteilhaft für solche Gruppen mit 1^4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isobutyl etc. Rc kann auch eine aromatische Gruppe bedeuten, welche gegebenenfalls aus mehreren, vorteilhaft aus zwei Phenylringen kondensiert

;;e . _re,_ gebenenf alls vdurch

einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, und diese können gleich oder verschieden sein. Der aromatische Ring kann vorteilhaft durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein: niederes Alkyl (z.B. Methyl, Aethyl); Halogen (Chlor, Brom, Iod oder Fluor), niederes Alkoxy (z.B_# Methoay oder Aethoxy), iErifluormethyl, Karbalkoay_t vorteilhaft mit höchstens 1-4 Kohlenstoff atomen (s.B. Karbaetaoxy, Karbetaoxy), Amino, substituierte Amino (s*B. Dimethylamine).oder Nitro, Die Substitution können an beliebige Stelle des aromatischen Ringes

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verknüpft werden, ?

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I» sind neu und aus der Literatur völlig unbekannt. Das erfindungs gemässe Verfahren wurde zur Herstellung von Tropinäthern bisher nicht angewendet·

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tropinsulphonsäureester der allgemeinen F-ermel

- CH

fs : r - R₅ CH- OSO₂R₆ ii.

c;

CH₂ CH — CH₂

(worin R,,· R₂ und R* dieselbe Bedeutung wie oben besi-, tzen und Rg eine niedere Alkylgruppe, oder einen Arylrest darstellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₅-R₄-Me III.

(worin R^ und R,- dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und Me ein Alkalimetall, ist), umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz und/oder in ein Quaternärsalz überführt.

In der Formel II. bedeutet Rg z,B, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen * z.B. Methyl bis Buthyl) oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann (z,B. eine p-5?olyl-:,ruppe).

Die Verbindungen der Formel III, sind Alkoholate* * ThioalkoholPti, rhenolate, oder Thiophenolate abhängig von der Bedeutung der Symbole R^ und R^. In der Formel III. be-

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BAO

deutet Me vorteilhaft-Natrium oder Kalium.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels bewerkstelligt, Falls "die Verbindung der Formel III, ein Phenolat ist, gelangt vorteilhaft Dimethylformamid als Lösungsmittel zur Verwertung. Sollte die Verbindung der Formel III. ein Alkoholat sein, so kann der Überschuss des entsprechenden Alkohols gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 40 und 100⁰C durchgeführt werden. Das Alkoholat bzw. Phenolat wird zweckmässig im Überschuss verwendet. Die Reaktion läuft im allgemeinen innerhalb 2-4 Stunden ab. Das Reaktionsgemisch kann in Abhängigkeit von den verwendeten Reagenten bzw. Lösungsmitteln nach verschiedenen Methoden aufgearbeitet werden. Man kann z.B. verfahren, indem man das sulphonsaure Salz der allgemeinen Formel R₁- - SO, - Me abfiltriert, das Filtrat ansäuert, und unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das unreagierte Phenol durch Ausschütteln mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel entfernt. In einigen Fällen scheidet dabei das Salz des Tropinäthers aus, welches durch Filtrieren isoliert wird. Die saure wässrige Lösung wird unter Eiskühlung mit einer 40 %-igen Lauge zu pH = 8.5 - 9 alkalisiert und das ausgeschiedene ölige Tropinäther durch Extraktion isoliert. Nach Abtreiben des Lösungsmittels erhält man die freie Tropinäther-Base,welche durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Die so erhaltene Base kann gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz oder mit einem Alkylhalogenid in

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ein quaternäres Salz überführt werden.

Die erhaltenen neuen Tropinäther sind starke Basen, welche mit Säuren leicht kristallisierbare Salze bilden, Die Salze siod im Wasser ausgezeichnet oder gut lösbar, Zur Salzbildung können beliebige,in pharmazeutischer Hinsicht annehmbare Säuren angewendet werden. Zu diesem Zweck' gelangen anorganische SäurenCz.B, Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure) oder organische Säuren (z.B. Toluol- Sulphonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure etc.) zur Anwendung. Das erhaltene (Propinäther kann auch in ein quaternäres Salz überführt werden. Zur Herstellung der quaternären Salze werden vorteilhaft Alkylhalogenide verwendet. In einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die Tropinäther-Base in einem polaren Lösungsmittel, zweckmässig in Azeton gelöst und die Lösung mit einem Überschuss an niederem Alkylhalogenid - wenn ee nötig ist - im geschlossenen Rohr umgesetzt.

Das quaternäre Salz wird üblicherweise isoliert. Tropinäther sind aus der wissenschaftlichen-

und Patentliteratur, besondere im Vergleich mit anderen TropInderivaten nur sehr wenig bekannt. Von den Alkyläthern dee !Tropine wird das Tropinmettiyläther in der deutschen Patentschrift 106.492 beschrieben. UneeiephyeikaliBch-chemischen Versuchen und die Offenbarung der USA Patentschrift 2.595.405 weisen darauf hin, dass die im eitlerten deutschen Patent beschriebene Verbindung kein Q-Metby 1-, aondern ein IT-Methyl^, also ein quaternäree Derivat lftt# Ba* infrarote ßpektrum dieser Verbindung beet it igt eindeutig die Struktur \ einee quaternären Derivates· Auaaerde* Ist nur eine einsige

BAD ORIGINAL

Verbindungsgruppe der Iropinäther bekannt; diese Verbindüngen sind jedoch ausschliesslich die Benzhydryiäther des Tropina., oder sind auf einem Ring oder an beiden aromatischen Ringen des Benzhydryls durch verschiedene Gruppen substituiert. Solche Verbindungen werden z.B. in den USA Patentschrift 2,595,405, 2.706.198, und 2,782,200, in den englischen Patenten 769.282 und 824.875, in der belgischen Patentschrift 545.227 und in den deutschen Patentschriften 1.020,634, 1.077*223 und 1.090.672 beschrieben. Das in den obigen Patenten zur Herstellung der Benzhydryiäther angegebene Verfahren weicht von dem erfindungsgemässen Verfahren wesentlich ab. Nach der bekannten Methode wird nämlich !Prop in- oder ein substituiertes Derivat desselben mit einem Benzhydrylhalogenld oder mit einem-substituierten Benzhydryl-

halogenld In Gegenwart von Säurebindemitteln umgesetzt. Dagegen kann dieses, mittels einer aktives Halogen enthaitenden Verbindung durchgeführtes Verfahren zur Herstellung der bei der vorliegenden Anmeldung sehr wichtigen (Eropinaryläther nicht angewendet werden; es ist nämlich bekannt, - 0.BlBB das unmittelbar an den aromatischen Ring gebundene Halogen nicht reaktionsfähig 1st und ein solches Halogenatom nur unter solchen Bedingungen in die Reaktion gebracht werden könnte, welche eine Zersetzung des (Eropinmoleküls vcrursa wurden, Ausserdem sind die Benzhydryiäther des Tropins ganz spezielle Verbindungen, da die anderen, ein aktives Halogen enthaltenden. Verbindungen mit fropin ein quaternär es Salz und kein Aether bilden«

Das erfindungsgemäaae Verfahren, d.h, die Umsetzung der Alkansulphoneäureeeter des Tropine, eines azabicykli-

00*1*7/1*-**

sehen sekundären Alkohols mit Alkoholaten bzw„ Phenolaten schafft eine bisher unbekannte Methode, welche zur allgemeinen Herstellung von basischen Aethern,besonders von Tropinäthern im weiten Kreise angewendet v/erden kann. Die erfindungsgemäss hergestellten Tropinäther, besonders die ^Aryläther weisen sehr aktive und unerwartete pharmakologische Eigenschaften auf. Das Tropinphenyläther besitzt z.B. sehr starke psychostimulierende, Tyramin-antagonisierende, Noradrenalin-potenzierende und "Anti-Tetrabenazin^tf-Eigenschaften. . ™

Diese Verbindung steigert in einer lose von 3-5 mg/ kg die spontane Motilitat der ^Mäuse auf das 2-2.5-fache. Eine 3-5 mg/kg 'Dose des Produktes (Beispiel 3.) hemmt-die depressante Wirkung und Tetrabenazin Ptosis in einer Dose von 25-35 mg des Tetrabenazins (R), Am Blutdruck der Hunde und Katzen, an der Nickhaut der letzteren und am Hundeherz steigert die Verbindung in einer 1.5 mg/kg Dose die Wirkungen von 5-10 yug Noradrenalin und es hemmt in der gleichen Dose die sympatikomimetischen Wirkungen von 0.2-0.5 ä mg/kg i^yramin. Die toxische Dose der Verbindung ist das zehnfache der wirksamen Dcse. Im Falle des Tropin-p-chlor- -phenyläthers (Beispiel 11) sind die erwähnten Wirkungen schwächer; dieses Produkt hemmt jedoch in einer IV...* von 5 mg/kg die muskelerschlaffende wirkung von 0.5 mg/kg Oxotremorin und hemmt ausgesprochen die lethalen Wirkungen des intravenös verabreichten Nikotins. Die toxische Do.vu ' < des Produktes ist etwa das fünfzigfache der wirksamen Dose, Auf Grund dieser Eigenschaften scheint das produkt zur Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignet zu sein.

_BAD

Eiri Vertreter der als Ausgangsstoff angewendeten Tropin-alkansulphonsäureester der allgemeinen Formel II., das Tropinmethansulphonat (R₁=R₂=H und R^sR-s^H^) ist aus der Literatur.bekannt geworden. (J,Am*Chem.Soc/1958/ 80, 46 77). Die anderen Tropansulphonsäureester werden analogerweise hergestellt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I. bzw. deren Säureadditionssalze und quaternären Salze können in der Therapie als pharmazeutische Präparate angewendet werden,welche neben dem Wirkstoff geeignetes inertes Trägermaterial und Zusätze enthalten. Die Präparate können z.B, in Form von Tabletten, Dragees, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen, oder injizierbaren Lösungen vorliegen. Als Trägermaterial werden in der Pharmazie übliche Stoffe, z.B, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Wasser usw. verwendet.Weitere Einzelheiten unseres Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. Der Gegenstand der Erfindung wird nicht auf die spezifischen Beispiele eingeschränkt. Die angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden mit einer Heizgeschwindigkeit von 10°C/Mimite bestimmt, Die Struktur der erhaltenen Verbindungen wurde auf Grund der, auf fast alle im Molekül vorhandenen Elemente bezogene Elementaranalyse festgestellt. Die Analyse wurde in mehreren Beispielen durch eine unmittelbare Sauerstoffbestimmung, das infrarote Spektrum und im Falle des Tropin-5-Phenylesters auch durch das NMR-Spektrum ergänzt. ------

Beispiel l:

6,9 g Natrium werden in 200 ml abs,Methanol gelöst, worauf eine Lösung von 45.8 g Tropinmethansulphonat und 300 ml abs.Methanol langsam zugefügt wird. Die Lösung wird

- 0Ö9⁸887/1939 bad OR_la,NAL

3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Natriummethansulphonat (21,4 g) wird abfiltriert,das Methanol-Filtrat mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 130 ml Wasser aufgenommen, mit 50 g Kaliumkarbonat alkalisiert und mit 200 ml Aether in mehreren Portionen extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulphat getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Der Siedepunkt des erhaltenen Tropinmethyl-

20 äthers beträgt 90-93 C/17 Hgmmj n^ =s 1.4780. H% = 9,31 (ber. 9.03)

Das Reineckat des erhaltenen Methyläthers schmilzt bei 188-199°0_f der Schmelzpunkt des Hydrochloride beträgt 233-235⁰G nach ümkristallisierung aus Aethanol. Analyse: gefunden: C% = 56,66$ H% = 9_f56f H% = 7tl5i

01% s 18,41.
berechnet: Cfi = 56.39i H% = 9.47j K% = 7.31;

01% sr. 18.49. *
Beispiel Zx

Zur Herstellung des Tropinbutyläthers wird das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren mit dem Unterschied durchgeführt, dass als Lösungsmittel 200 ml bzw. 250 ml abs. Butanol verwendet werden· Das Tropin-ü-butyläther wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode isoliert und deetilliert, Der Siedepunkt des Produktes beträgt 138-142⁰O/ 24 HgBiS, n|° * 1.4708,

Analyeei Qefund«ni C% * 73.2i KK —11,251 V% = 7,29. berechnett(9l » 73.051HJl m 11.751 K% » 7.10.

Das p-Tqluolsulphonat des Produktes wird üblicherweise hergestellt. Der !Schmelzpunkt dieses Salzes beträgt nach Umkristallisierung aus einem Ethanol- " "her-gemisch 161,5 - 162⁰O. Das Heineckat schmilzt bei 170-173⁰C nach Kristallisierung aus wässrigem Aceton. Beispiel 3:

Das (Dropin-phenyläther wird wie folgt hergestellt: 36,0 g Natriumphenol at (welches vorher durch mehrmalige mit Benzol durchgeführte azeotropische Destillation wasserfrei gemacht wurde) werden in 250 ml Dimethylftrmamid aufgenommen, wonach eine Lösung von 65*7 S !ropinmethansulphonat und 350 ml Dimethylformamid zugefügt wird, Naoh einem dreistündigen Erwärmen auf Wasserbad wird das ausgeschiedene Natriummethansulphonat abfiltriert, das FiItrat mit einer-1:1 verdünnten Salzsäurelösung angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Bückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und die neutralen Substanzen werden dreimal mit je 50 ml Aether ausgeschüttelt. Die lösung¹ wird gekühlt, mit 75 g Kaliumcarbonat alkalisiert und das gebildete Tropinphenyläther viermal mit je 100 ml Aether ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird üblicherweise aufgearbeitet und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert« Als Vorlauf erhält man das Trc^- -2-en» Dae Tropin-phenyläther destilliert bei 135°C/1.5 Hgmm als ein farbloses Öl ab. Ausbeute: 24«5g ng = 1.5477, Das öl wird einige Stunden lang stehen gelassen, wobei die Kris tall la ie rung eintritt. Das Produkt wird aus Fetroläther um- kriatallisitrt, ßchmelipunktι 50-51⁰O. Zur Herstellung des Hydrochloride wird die Base in Methanol gelöst und die Lösung

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μ =<■ ■·':■■; ■ - \

mit wasserfreiem salzsäurigem Aether'behandelt, Bas erhaltene Hydrochlorid wird aus Methanol kristallisiert. Schmelzpunkt 27Q*J?-2?2^oC~(j3exs«tzung). Analyses gefunden: C% = 66.32f H% = 8.16$ H% s .5»58. berechnet:C% = 66.26,· B% = 7.94; H% s.5.52. Toxicität an Mäusen: 49 mg/kg s.c. und 18 mg/kg i.v, Beispiel 4:

Das Tropinphenyläther kann auch nach der folgenden Methode hergestellt werden:

20.5 g Tropinäthansulphonat werden in 100 ml Dimethylsulphoxyd gelöst und die erhaltene Lösung wird bei 70⁰C <(|

innerhalb einer Stunde tropfenweise einer Lösung von 1?.5 g Natriumphenolat und 200 ml Diiaethylsulphoxya gugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere Z Stunden lang bei 70- -SO⁰O erwärmt und nach Abkühlen mit 20 ml konzentrierter Salzsäure s.ng'esäuert-* Bas Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt _t dem Rückstand 100 ml Wasser zugefügt und das unreagierte Phenol wird dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die saure, wässrige Lösung wird alkalisch gemacht, das Tropinphenyläther mit Aether üblicherweise extra-

hifl?t und isoliert. Die erzielte Ausbeute war etwa geringer als im Beispiel 3.
Beispiel 5·*

59 6 Natriumthiophenolat werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wird innerhalb 2 Stunden unter ständigem Rühren und Erwärmen auf Wasserbad eine Lösung von 43,8 g Tropinmethansulphonat und 300 ml Dimethylformamid ' ■ _f ■ tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der Zugabe eine weitere Stunde auf dem Wasserbad

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erwärmt. Das ausgeschiedene Natriummethansulphonat (deren ^lvJenge mit dem berechneten Gewicht übereinstimmt) wird abfiltriert, das Piltrat mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck (3-5 Hgmm Dampfstrahlpumpe) zur Trockne eingedampft« Der breiige Rückstand wird in 130 ml Wasser aufgenommen und das unreagier*· te Thiophenol wird durch dreimalige mit Aether durchgeführte Extraktion entfernt. Die v/ässrige Lösung wird nach der in den früher erwähnten Beispielen mitgeteilten Methode aufgearbeitet. Das erhaltene Tropinthiophenyläther destilliert bei 130°C/l Hgmm in Form eines farblosen Öls ab, ng⁰ = 1.5798,

Analyse: gefunden: G% = 72,27; E% = 8,25; ϊί% = 6,37;

S% = 13.45;

berechnet:C% = 72,05J H% = 8,12; Wo = 6.00;

B% = 13.74.

Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweise hergestellt.
Beispiel 6:

Zur Herstellung des 1-Methyl-tropinphenyläthers werden 14.1 g 1-Methyltropinmethansulphonat (Schmelzpunkts 146°C) in 73 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird einer Lösung von 11.7 g Natriumphenolat in Dimethylformamid zugefügt und das Heaktionsgemisch wird 3 Stunden lang auf einem Wasserbad erwärmt. Das ausgeschiedene Natriummethansulphonat (dessen Menge mit dem berechneten Gewicht übereinstimmt) wird abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem

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Druck (3-5 Hgmm) eingedampft, Der Rückstand wird in 30 ml . V/asser aufgenommen, der Überschuss an unreagiertem Phenol mit Aether ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit 20 g Kaliumkarbonat unter Kühlen gesättigt. Das ausgeschiedene ölige Produkt wird dreimal mit je 20 ml Aether extrahiert, das Extrakt filtriert und das Lösungsmittel abgezogen, Das Produkt wird durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt. Siedepunkt 168°C/lo Hgmm, farbloses Öl. n|°=1.5362. Analyse: C% a 41.10 (ber, 41.13); H % = 5.2 (ber, 5.12).

Das Heineckat des Produktes bildet nach Umkristalli- ^ sierung aus wässrigem Azeton rosarote helle Blättchen. Schmelzpunkt: 156-158⁰C.
Beispiel 7:

Zur Herstellung des N-Isopropyl-nortropinphenyläthers wird zuerst das N-Isopropyl-nortropin-methansulphonat nach der im Beispiel 6, beschriebenen Methode mit dem Unterschfed hergestellt, dass das erhaltene rohe Methansulphonat mit einer methanolischen Lösung von p-Toluolsulphonsäure behandelt wird. Man erhält das gut kristallisierbare und aufbewahrbare p~Toluolsulphonat des N-Isopropylnortropin- " methansulphonats. Das Salz kann aus einem Chloroform-Methanol Gemisch einfach kristallisiert werden. Schmelzpunkt;: 180⁰C, Das so erhaltene Salz wird im Wasser gelöst und urier Kühlung alkalisiert. Das so freigesetzte N-Isopropyl-nortropin-methansulphonat wird üblicherweise isoliert. 49.5 g der erhaltenen freien Base werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst und die entstandene Lösung wird innerhalb 1 Stunde bei etwa 60⁰C unter Rühren einer Lösung von 30 g Natriumphenolat und 150 ml Dimethylformamid tropfenweise zugefügt.

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Bas Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei 8C^C gerührt, das ausgeschiedene Uatriummethansulphonat (dessen Menge mit dem theoretischen Gewicht beinahe übereinstimmt) abfiltriert, das liltrat mit 30 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der entstandene Rückstand wird wie in den früheren Beispielen mitgeteilt, aufgearbeitet. Das erhaltene N-Isopropylnortropin-phenyläther wird durch zweimalige fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt. Der Siedepunkt des erhaltenen schwachgelben Öls beträgt 145-146°C/0„7 Hgmm: a|⁰=1.5323.

Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweise hergestellt und aus einem Methanol-Aether-Gemischl^kristallisiert. Schmelzpunkt: 214-215⁰G.
Beispiel 8:

26.5 g 6-Methoxytropin werden nach dem im Befiel 6. beschriebenen Verfahren in das Methansulphonat überführt. Dieses Salz konnte wegen seiner Instabilität durch Destillation nicht gereinigt werden und deshalb wurde das erhaltene 6-Methoxy-tropin-methansulphonat (39#0 g) zur Herstellung des Phenyl-äthers unmittelbar ohne Reinigung angewendet. Zur Identifizierung dieses Ausgangsstoffes haben wir das Pikrat desselben hergestellt. Schmelzpunkt: 165-166⁰C nach Umkristallisierung aus Aethanol· 37.Og dee 6-Methoxytropin-methansulphonats werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung wird bei 70⁰C innerhalb einer Stunde tropfenweise einer.Lösung von 25 g Natriumphenolat und 200 ml Dimethylformamid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 80⁰C gehalten und wie oben angegeben aufgearbeitet. Das 6-Mefchoxy-tropin-phenyl-

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äther wird durch zweimalige Destillation gereinigt. Die Hauptfraktion destilliert bei 140-14-2⁰C/, 0.6 Hgmm ab. Der Brechungsindex des erhaltenen schwachgelben Öls beträgt n^ as l»539O. Die erhaltene Base wird im Aethanol als Medium mit einer berechneten Menge von Fumarsäure in das Fumarat überführt. Der Schmelzpunkt dieses Salzes beträgt 185-186°C nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Aethanol und Aether♦
Beispiel 9:

55 g Tropinmethansulphonat werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst; 4-2*2 g m-Kresol werden in das Natriumkresolat überführt, das Produkt wird der Lösung des Tropinmethansulphonats zugegeben und das Reaktionsgemisch 4· Stunden lang bei 10O⁰O erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, der Niederschlag filtriert, mit wenig Aether gewaschen und das erhaltene Filtrat unter Eiskühlung mit 15 nl 20 %-iger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird zur (Trockne eingedampft, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und das unreagierte Kresol durch Extraktion entfernt. Die erhaltene wässrige Lösung wird unter Eiskühlung mit 55 ml 40 %-iger Natriumhydroxyd-Lösung alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird üblicherweise aufgearbeitet und das ausgeschiedene ölige Tropin-(3-Kresil)-Aether herkömmlicherweise isoliert. Siedepunkt 120-122°C/0.1 Hgmm. Der Brechungsindex

20

des erhaltenen schwachgelben Öls beträgt ηξ = 1.5340. Die Base kann üblicherweise in das Hydrochlorid überführt werden, welcher nach Kristallisierung aus Aethanol bei 275⁰C schrni 3 zt ( Z< rsetzung) .
Beiepiel 30.

- 35 -

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Das Tropin-3,5-dimethyl-phenyläther wird nach der in den früheren Beispielen mitgeteilten Methode hergestellt. Das erhaltene Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt." Siedepunkt 129-134°C/0.4 Hgmm. Bei Abkühlen erstarrt das Produkt sofort« Die freie Base schmilzt nach Umkristallisierung aus Benzin bei 85⁰C. Das Hydrochlorid wird in einem Gemisch von Aethanol und Aether in an sich bekannter Weise hergestellt.
Schmelzpunkt: 274⁰O (Zersetzung).
Beispiel 11:

Das Tropin-4-chlorphenyläther wird in Analogie zum in den vorherigen Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt. Siedepunkt: 117-118°C/0.08 Hgmmj n|° = 1.5565.

Das erhaltene (Dropinather festigt sich schnell bei Stehen und schmilzt bei 41-43⁰C. Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweise hergestellt. Schmelzpunkt: 274⁰C (Zersetzung).

!Toxicität: 101 mg/kg s.c. an Mäusen, Analyse: B% = 4,86j (berechnet 4.86)} Cl% = 12.16 (ber,: 12.36).
Beispiel 12:

Zur Herstellung des Tropin-3-trifluormethyl-phenyl)-äthers werden 36.6 g Tropin-methansulphonat mit 40 g 3-Trifluormethylphenolat in 200 ml Dimethylformamid nach dem beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben angegeben aufgearbeitet. Der Siedepunkt des Tropin-3-trifluormethyl-phenyläthers beträgt 99-10O⁰C/ 0.15 Hgmm. n^ = 1.4980. Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweiae hergestellt und schmilzt bei 253°C_e To-

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xicität: 109 mg/kg s.c. und 100 mg/kg i.v. an Mäusen. Analyse: C% = 55.56 (ber. 5ö»9ö){ H% = 5.98 (ber. 5.95). Beispiel 13:

44.0 g Tropin-methansulphonsäureester werden mit 48.0 g Natri\im-2,4-Dichlorphenolat in 200 ml Dimethylformamid 4 Stunden lang bei 100⁰C erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch nach dem in den vorherigen Beispielen beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wird. Der Siedepunkt des erhaltenen 'fropin-(2,4-dichlorphenyl)-äthers beträgt 155°Ö/0.25 Hgmm; n§° = 1.5630.

Das Hydrochlorid des Produktes schmilzt bei 253⁰C nach Kristallisierung aus Aethanol-Aether, Beispiel 14:

Man* verfährt wie im Beispiel 13 mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff Natrium-3,4-dichlorphenolaY angewendet wird. Der Siedepunkt des erhaltenen Tropin-(3,4~Diehlorphenyl)-äthere beträgt 155-156°G/0.5 Hgmm. n^°=1.567O.

Das Hydrochlorid des Produktes wird üblicherweise hergestellt. Schmelzpunkt: 255⁰C.
Beispiel 15:

55.0 g Tropin-methansulphonsäureester und 57·9 S Natriumpentachlorphenolat werden 4 Stunden lang bei 100⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Methode aufgearbeitet. Das Tropin-pentachlorphenyläther ist ein Feststoff und schmilzt bei 135-136⁰C (nach Kristallisierung aus Azeton). Das Hydrochlorid des Produktes schmilzt bei 255⁰C (Zersetzung) und let im Wasser massig löebar.
Analyse: gefunden: 0% = 39.25j H% = 3.4O| N% = 3#23.

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berechnet: C% = 39A73 H% = 3.55; W> - 3.29. Beispiel 16:

65.7 S Tropin-methansulphonsäureester werden alt 71.4 g Natrium-4-chlor-3,5-dimethyl-phenolat in 300 ml Dimethylformamid üblicherweise umgesetzt. Das unreagierte 4-Chlor-3,5-dimethyl-phenol wird entfernt, wonach ein Teil des Hydrochloride des erhaltenen Tropinäthers ausscheidet. Dieses Produkt wird durch Filtrieren isoliert. Die erhaltene Base ist eine kristalline Substanz und schmilzt bei 97⁰C nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Aethanol und Benzin, Das Hydrochlorid~wird üblicherweise hergestellt und aus Aethanol urakrtfitallisiert. Schmelzpunkt: 284⁰C (Zersetzung).
Analyse: gefunden: C% s 60.54; H% = 7.19} E% as 4.54;

Cl% s 11,-01
bereehnet:C% s 60,76; W> = 7#33; W> = 4.43;

K/X/o rs JLX.CVi Beispiel 17s

3-Methyl-4-chlor-phenol wird üblicherweise in das Phenolat überführt. 74,8 g des erhaltenen Phenolate werden in 350 ml Dimethylformamid mit 77·Ο g Tropin-methansulphonsäureester nach der in den vorherigen Beispielen mitgeteilten Methode umgesetzt. Das ßeaktlonsgemisch wird herkömmlicherweise aufgearbeitet. Das erhaltene Tropin- -(4-chlor-3-methyl-phenyl)-&her siedet bei etwa 145°C/ 0.2 Hgmm und kristallleiert sofort nach Abkühlen. Das Hydrochlorid des Produktes wird im Aöthanol-Aether als Medium hergestellt, Schmelzpunkt: 263⁰O (Zersetzung). · Analyse: C% = 59.42; H$ = 7.36? H% β 4.58.

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berechnetr C% « 59.60} H% = 7.00; Beispiel 18:

2-Hydroxy-diphenyl wird durch Dehydratisierung in Benzol mittels wässriger Natronlauge in das entsprechende Phenolat überführt. 62.4 g des Produktes werden in 250 ml Dimethylformamid mit 55.Og Tropinmethansulphonsäureester üblicherweise umgesetzt und das Reaktionsgemisah wird nach der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Methode aufgearbeitet. Das erhaltene Iropt2r5-diphenylyläther ist eine kristalline Substanz, Schmelzpunkt: 85°0 (nach Umkristallisierung aus wässrigem Aethanol). Das Hydrochlorid des Produktes schmilzt bei 253⁰C (Zersetzung) nach Kristallisierung aus Aethanol-Aether, Das Salz wird üblicherweise hergestellt«
Beispiel 19:

104.6 g Natrium-p-nitro-phenolat werden in 450 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst, worauf 110.0 g Tropinmethansulphonsäureester zugegeben werden und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt"wird. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man Tropin-4-nitro-phenyl-äther in Form von blassgelben Kristallen. Schmelzpunkt: 105-108⁰G. Analyse: gefunden: C% = 62.84; H% = 6.63} N% = 10.36. berechnet: G>o = 64.10,- 11% = 6.92; N% = 10.68.

Das Hydrochlorid des Produktes schnilzt boi 283°C. Beispiel 20:

Zur Herstellung der Tropin-Aryläther kann anstatt düß llatriumphenolats auch Kaliumphenolat angewendet v/erden D?iG Tr op in-pheny lather (Beispiel 3.) kann auch derartig

ϋΟ9βί?/Ί939

to

hergestellt werden, dass man 63*0 g Kaliumphenolat in 300 ml Dimethylformamid aufnimmt, 62,0 g Tropinmethansulphonat zufügt und das Reaktionsgemisch nach dem in den vorherigen Beispielen beschriebenen Verfahren aufarbeitet* Das erhaltene rohe Tropin-phenyl-äther wird wie Im Beispiel 3 einer Vakuumdestillation unterworfen bzw, aus Petroläther kristallisiert. '
Beispiel 21:

" 2»l g des Eropin-phenyläthers (dieses Produkt wird nach Beispiel 3 oder 20 hergestellt) werden in 10 ml Azeton gelost, worauf unter Kühlung auf -20⁰O eine Lösung von 5ml Azeton und 1 ml kondensiertem Methylbromid zugefügt und das Eeaktionsgemisch in einem druckbeständigen Bombenrohr bei 80⁰C 5 Stunden lang erwärmt wird. Das erhaltene Rohprodukt (2k7 g) wird aus einer dreifachen Menge von heissssem Aethanol umkristallieiert. Der Schmelzpunkt des N- -Methyl-3-phenoxy-tropaniumbromids beträgt 208⁰C (Zersetzung) .
Analyse: gefunden: 0% = 57^43; H% = 7,59; Wo ~ 4,67;

Br% = 25.63.
berechnet:C%=57.69; H% = 7.10; N% = 4.49;

Br% = 25.59.
Beispiel 22:

6,9 g Tropin-thiophenyl-äther (das Produkt wird nach Beispiel 5 hergestellt) werden in 25.0 ml Azeton gelöst und mit einer Lösung von 5 ml Azeton und 1.6 ml kondensiertem Methylbromid unter Tiefkühlung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei 80⁰C erwärmt. Das erhaltene N-Methyl-phenylthio-3-tropaniumbromid schmilzt bei

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240° nach Umkristallisierung aus Aethanol. Die kristalline Substanz ist im Wasser ausgezeichnet lösbar. Analyse: gefunden: C% = 54.68? E% = 6.55? B% = 4.45?

B% =r 9.77? Br% = 24.37. berechnet:C% = 54.88? lffl = 6.76? N% = 4.27?

B% = 9,77? Br% = 24,34. ' Beispiele 23^-26:

Die folgenden Verbindungen werden nach dem in den vorherigen Beispielen mitgeteilten Verfahren hergestellt. Die Formell der hergestellten Produkte, sowie deren physisehen Konstanten und Analyse sind in der nachkommenden Tabelle angegeben.

Produkt Schmelz- ' Analyse

k Cl% (ber.) G% (ber.) H& (ber.) K% (ber.)

23.Tropin-. 122 77.78 (78.00) 6.91 (7.79) 2.90 (4.33)

(4*benzyl-

phenyläther

Tropin- 253 9<58 (9.85)Ä52 (70.08) 7·62 (7.28) 4.17 (3.89)

(4»-benzyl- (Zeret)

oxy)-

phenyl-

äther . HOl

·⁹7) 6.32 (6.54) 4,64 (5.34)

phenyl- 160
tropin- 0.4mm
äther

3,5-Di- 267 11.68(10.99)53*0(52.11) 5.99 (5.62) 4.29 (4.34)

chlor- (Zerst)

phenyl-

tropin-

äther .HOl

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Produkt Schnelz- Analyse

punkt Gl% (ber*) C% (ber.) H% (ber.) S% (ber,)

2$.Tropia- ?6 78.81 (78.72) 10.05 (9.72) 5,56 (5.40)

545

phenyläther

Tropin- 290 11.69 (11*55) 69.84 (69.01) 8.91 (8.86) 4.93 (4.7?)

-3,4,5- (ZÖ trlmettyl phenyl-

ather.H0l '....'

26.Tropin- Sp 79.07 (79.08) 10.05 (9.96) 5.07 (5.12)

(4-tertiärbutyl)^ 0.2 mm

phenyiäther

Tropin- 290 11*16(11.44) 70.06 (69.%) 9.42 (9.11) 4.71 (4.52)

(4-tertiär-(Ze3St)

butyl)-phenyl-

äther.HOl

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1, Verfahren zur Herstellung von Tropinäthern der allgemeinen Formel

H_{2 r}

CH₂

CH - R₄ - R₅ I,

sowie von Salzen und/oder quaternären Salzen dieser Verbindungen , (worin

R, Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe ist; Rp Wasserstoff, oder eine Methylgruppe darstellt;

R, ein Kohlenwasserstoffradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R^ Sauerstoff, oder Schwefel ist;

Rc eine niedere Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe darstellt), dadurch ge-

kennzeichnet, dass man ein Tropinsulphonsäureester der allgemeinen Formel

» gh C CH₂ II.

H-OSO₀Rc

(worin R-,, R₂ und R, dieselbe Deutung wie oben besitzen und Rg eine niedere Alkylgruppe, oder einen Arylrest dar~ stellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₅-R₄- Me III,

(worin R₄ und R^ dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und

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Ü09887/1939 ·

Ke ein Alkalimetall ist;, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz und/oder in ein Quaternärsalz überführt,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

gegebenen falls III, einsetzt, in welcher Rc eine,/durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, Halogen-, Trifluormethyl-, niedere Alkoxy-, Karbalkoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen substituierte Arylgruppe ist,

5. Verfahren nac'h Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III. einsetzt, in welcher die Rc Arylgruppe aus mehreren, vorteilhaft aus 2-Phenylgruppen kondensiert ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenolat bzw« Alkoholat der allgemeinen Formel III. in einem überschuss bis zu 50 % verwendet wird«,

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4·, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40-100⁰C durchgeführt wird»

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Dimethylformamid durchgeführt wird,

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I. in ihre mit organischen oder anorganischen Säuren, vorteilhaft mit Chlorwasserstoff, Schwefelsäure5 Bromwasserstoff, Salpetersäure, Toluol-

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sulphonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure usw. gebildeten Säureadditionssalze überführt, oder die freie Base aus einem Salz freisetzt oder ein entstandenes Salz in ein anderes, pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt,

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I» in ein quaternäres Salz überführt, wobei die Reaktion vorteilhaft durch Anwendung von niederen Alkylhalogeniden durchgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, © dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgeminen Formel I. oder deren Säureadditionssalze oder quaternären Salze gegebenenfalls . nicli Zusetzen von Additionsmitteln in Form von Tabletten, Dragees, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen, injizierbaren'Präparaten usw. für den unmittelbaren medizinischen Gebrauch fertigstellt.

10. Verbindungen der Formel I, sowie die Salze und quaternär«. Salze dieser Verbindungen, worin

R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe ist,· i|

R₂ Wasserstoff, oder eine Methylgruppe darstellt}

R, ein Kohlenwasserstoffradikal mit höchstens 4 Kohlenetoffatomen bedeutet} ι

R^ Sauerstoff, oder Schwefel 1st;

Re eine nieder· Alkylgruppe oder eine unsubstitulerte oder substituiert· aromatische Gruppe darstellt, 11· Verblödungen gern äs β Ansprach 10, worin R*

eine Alkylgrupp« mit 1-4 Kohlenstoff«tojntm bedeutet, R₁,

fig, R^ und R^ dlfiwlb« Bedeutune wl· oben beaitsen und dl· |

8#1ϊβ uad quettrcär· Sals« die·tr

12. Verbindungen gemäss Anspruch 10,worin dii H5 Arylgruppe auß zwei oder mehreren Phenylgruppen kondensiert ist und die Salze und quaternär© Salze dieser Verbindungen,

13_# Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin Ec eine., gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-Irifluormethyl-, niedere Alley 1-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Karbalkoxy-, Amino-, substituierte Amino- oder Nitrogruppen substituierte Arylgruppe ist, und die Salze und quaternärθ Salze dieser Verbindungen«

14, Verbindungen gemäss Anspruch IJ, worin Be eine, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Chlor-, Brom-, Methyl-, Xfchyl-, Propyl-, Butyl-, Nitro-, Amino-, liethaxy·« > oder /üthoxygruppen substituierte Phenylgruppe ist xmä die Salse und quatomare ßalae dieser Verbindungen·

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