DE1670377A1 - Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen - Google Patents

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Neue, vollständige für den Druck der Offenlegungsschrift

stimmte Anmeldungswiterlagen.

Aktenzeichen: P 16 70 377*8 .

U.Zeichen : 20 980-BR/H - Oase 5767/1+2

Anmelder : 1670377

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5767/1+2
Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch - M wirksamer Verbindungen

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen, die sich vom Rifamycin S, welches die folgende Formel, besitzt

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HO

CH₅COO

34

oder dem entsprechenden Hydrochinon, Rifamycin SV, oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28,. 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten,wie den 16,17,18,19-Tetrahydro- oder I6,17*l8,19*28,29-Hexahydroderivaten ableiten, indem sie in 3-Stellung eine freie oder aliphatisch sub-.stitulerte Aminogruppe aufweisen. .

Die aliphatisch substituierte Aminogruppe in 3** Stellung kann eine sekundäre Aminogruppe sein, vorzugsweise * ist sie jedoch.eine tertiäre Aminogruppe.

Als Substituenten der Aminogruppe kommen z.B. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in Betracht« die auoh duroh Heteroatome« wie Sauerstoff·« Stickstoff- oder Schwefelatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch eine, zwei oder mehrere gleiche oder ver°

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schiedene funktionelle Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Halo- ·

genatome, freie oder veresterte Carboxyl- oder' SuIfosäuregrupperi, Aldehydgruppen, Nitrilgruppen oder Aminogruppen, substituiert sein können.

Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Kohlenwasserstoffreste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Diejse Reste weisen vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome auf, ™ insbesondere enthalten sie 1-8 Kohlenstoffatome. In Betracht kommen vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte Reste, z.B. niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-,. Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkenyl-alkylreste, oder Phenylalkyl-, wie Phenyl-niederalkylreste, in denen der •Phenylrest unsubstituiert oder ein, zwei oder mehr, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie nlfedjerssMkyiLrestecj niedere Alkoxygruppen,. Halogenatome oder Carboxylgruppen enthalten kann. Zu nennen sind beispielsweise Methyl,-Aethyl, ß-Hydroxyäthyl, ■ Allyl, Methallyl, Propyl,.Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Butylen-(l,4), Pentylen-* (1,5), Hexylen-(l,6), Hexylen-(l,5), Hexylen-(2,5), Heptylen-(l,7)i Heptylen-(2,7), Heptylen-(2,6), Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyolopentyl-, Cyclohexyl-, Cyolopentenyl-, Cyciohexenyl-methyl- oder -Uthylreete, Bensyl, p-Chlorbenzyl, p-M«thoxyl9eiisVl· 1-

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Phenyl -ä'thyl, 2- Phenyl - äthyl. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind beispielsweise Oxaalkyl- und Oxaalkylenreste, z.B.-3-Oxabutyl, -3-Oxapentyl, 3-Oxaheptyl, 3-Oxapentylen-(l,5), 3-Oxahexylen-(l,6).

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen der oder die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste der Aminogruppe in 3~ Stellung durch Stickstoff unterbrochen sind, und besonders'" φ Verbindungen, in denen zwei Substituenten des Aminostickstoffs in 3-Stellung mit diesem zusammen eine Diazacycloalkylgruppe mit 6-9 Ringgliedern, in der die Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, bilden.

Die Diazacycloalkylgruppe kann an den Kohlenstoffatomen durch ein, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl oderAethyl, substituiert sein und/oder am N'-Stickstoffatom beispielsweise W durch niedere Alkyl- oder Oxyalkylreste,· wie Methyl, Aethyl, •Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, ß-Oxyäthyl- oder ß,7-Dioxypropylreste, durch niedere Alkoxyalkylreste, wie Methoxy- oder-Aethoxy-äthyl- oder -propylgruppen, durch ■Carbalkoxygruppen oder gegebenenfalls in den aromatischen Resten durch ein, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Reste, z.B. Alkyl, Alkoxy, und/oder Halogen substituierte Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, wie Benzyl- oder (l)-

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oder"(2)-Phenyläthylreste. Die Diazacycloalkylgruppe ist vor allem eine Piperazinogruppe, die wie angegeben substituiert sein kann, insbesondere eine Methyl-, Aethyl- oder ß-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.

Trägt ein einwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoff-Substituent der Aminogruppe in 3-Stellung eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe, so ist er vor allem z.B. eine Di-niederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine gegebenenfalls, z.B. wie oben für das N'-Atom der Diazacycloalkylgruppe erwähnt, N-substituierte Piperazino-niederalkylgruppe, wie -äthyl-, -propyl- oder -butylgruppe. Der Substituent in 3-Stellung ist daher beispielsweise eine Dimethylamino-äthylamino-, Diäthylamino-äthylamino-, Diisopropylamino-äthylamino-, Dipropylamino-Ethylamino-, Dimethylamino-propylamino-, Diäthylamino-propylamino-, Pyrrolidino-äthylamino-, Morpholino-propylamino- oder N-Methyl-piperazino-äthylaminogruppe.

Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.

Die neuen 3-Amino-chinone sind meist kristalline, violettrot gefärbte Verbindungen, die in Wasser unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Estern, Dioxan usw., gut löslich sind. Sie sind durch Reduktionsmittel, z.B. Hydrosulfit, Dithionit oder insbesondere Ascorbinsäure, zu

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gelbgefärbten, meistens ebenfalls kristallinen Hydrochinonen reduzierbar. Die Hydrochinone bilden Alkalisalze, deren wässrige Lösungen annähernd neutral reagieren. In alkalischer Lösung gehen die Hydrochinone sehr leicht in die Chinone über.

Auch die Chinone können, sofern sie am 3-Substituenten saure Gruppen tragen, in Form der Alkalisalze vorliegen. Mit Säuren bilden die Chinone und Hydrochinone, so-, fern sie am 3-Substituenten eine basische Gruppe tragen, Säureadditionssalze und gegebenenfalls auch quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere mit Estern niederer Alkanole mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren. Zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet man vor allem Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Als solche seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäurej Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. ™

Die neuen Verbindungen und ihre oben erwähnten Hydrierungsprodukte zeichnen sich durch eine hohe antibiotische Wirksamkeit aus. So weisen sie insbesondere eine antibakterielle Wirkung auf, wie sich z.B. im Tierversuch an Mäusen zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an Mäusen, eine antituberkulöse Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Heilmittel für bakterielle Infektionen, insbesondere Tuberkulose, verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind 3~(N'-Niederalkyl- oder -hydroxylakyl)-piperazino-rifamycin S und SV, vor allem das 3-(N'-Methylpiperazino)-rifamycin S, im weiteren das 3-Cyclohexylamino-rifamycin SV und das 3-^cyclopropylaminorifamycin S und SV, 3-Morpholino-rifamycin SV und vor allem 3-Niederalkylamino-rifamycin S und SV, wie insbesondere das 3-Methylamino-, das 3-Aethylamino und 3-Isopropylamino-

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rifamycin SV.

Die neuen Verbindungen können auch als Futtermittelzusätze und zur Konservierung von Nahrungsmitteln verwendet werden.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Rifamycin S oder dessen in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierte Derivate mit Ammoniak oder einem aliphatischen Amin umsetzt und das erhaltene 3-Amino-Substitutionsprodukt des Rifamycins S oder Rifamycins SV oder der genannten hydrierten Derivate derselben isoliert und/oder, wenn erwünscht, vor oder nach der Isolierung erhaltene Hydrochinone zu Chinonen oxydiert oder Chinone zu Hydrochinonen reduziert und 3-Amino-Substitutionsprodukte des Rifamycins S oder Rifamycins SV isoliert und/oder, wenn erwünscht, die isolierten Verbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff hydriert, und/oder erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem oxygruppenfreien Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylcellosolve, Tetrahydrofuran, besonders aber in einem μηρο^Γβη Lösungsmittel, z.B.. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, oder vorzugsweise in Dioxan ausgeführt. In dem letztgenannten Lösungsmittel ist die Reaktion im allgemeinen in ca. 5-10 Minuten beendet. Es hat sich gezeigt, dass die Reaktionsgeschwindigkeit auch . von der Struktur des Amins abhängig ist. Man verwendet zweckmässig einen grossen Ueberschuss (5-10 Mol) an

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Amin. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder - bei langsamem Verlauf - bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Der Verlauf der Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Das Reaktionsprodukt liegt in der Reaktionslösung im allgemeinen teilweise in Form des Chinons und teilweise in Form des Hydrochinons vor. Es ist vorteilhaft, das Produkt in der Reaktionslösung vollständig zum Chinon zu oxydieren und dieses zu isolieren. Die Oxydation wird vorteilhaft mit anorganischen Oxydationsmitteln, beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd oder Ammöniumpersulfat, vorzugsweise aber mit Ferricyankalium, vorgenommen. Das Chinon kann mittels organischer Lösungsmittel extrahiert werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten aliphatischen Amine weisen die der oben definierten Aminogruppe entsprechende Zusammensetzung auf. Vorzugsweise verwendet man solche Amine, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial, Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzyl-

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alkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen ^ Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Hydrochinone der Beispiele 2-14 und 18-19 werden durch Reduktion der entsprechenden Chinone gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhalten.

Die Dünnschichtchromatogramme sind an Silicagel im System A, B oder C durchgeführt.

System A : Benzol-Aceton (4:1), Platte imprägniert mit Zitronensäure (52 ml 5#ige Zitronensäurelösung pro 25 g Kieselgel).

System B : Chloroform-Methanol (9:1) ₃ Platte nicht imprägniert .

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System C t Benzol-Aoeten (2:l), Platte imprägniert

rait Zitronensäure (52 ml 5#ig· Zitronensäure-• lösung pro·25 g Kieselgel),

•Die Rf-Werte sind auf den Rf-Wert von-Rifamycin S ■ 1 bezogen und werden in den Beispielen-als R vind R.t_n\ bezeichnet.

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Beispiel'1 :

Man löst 50 g Rifamycin S in SOO ml Dioxan, setzt • 12 g.Methylamin zu und lässt 10 Minuten stehen.-Dann fügt man Chloroform,· Wasser und eine wässrige Lösung von 50 g ;Kaliumferricyanid zu und sahüttelt einige Zeit kräftig durch. .Dann wird neutralisiert, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft, ■ Den Rückstand chromatographiert ^ man'an Kieselgel,-wobei man zur Elution Chloroform mit·'einem ■ Gradienten von Methanol verwendet. · Das J-Methylamino-rifamycijn^: S, das rasch in rotbrauner Lösung eluiert wird, zeigt einen R_g/.^-Wert von 0,48. Man dampft ein, kristallisiert das Produkt aus Aether und anschliessend aus Methanol oder ■wässrigem Alkohol, F.i 243-244° (aus wässrigem Methanol, dunkelrote· Prismen).

•Im NMR-Spektrum der Verbindung fehlt das im•Rifamycin·.S für--Wasserstoff an C, vorhandene-Signal .· Das Massen- w spektrum des 16,17*18,19*28,29-Hexahydro-5«methylamino-rifamyoins S,-erhalten durch katalytisohe Hydriervmg, z.B.-an •Palladiumkohle (10^) in Aethanol bei Normaldruck und Zimmertemperatur,· entspricht dieser Formel,

•Durch Reduktion mit Ascorbinsäure erhält man-das gelbe 5-Methylamino-rifamycin.SV vom.F.. 185°,

Man löst 5 g J-Methylamino-rifamycln S in der eben a«sreiohep4*n Mans« Methanol»-βοtat übsrsehüssig© Ascorbinsäure zu und soviel^;. Wasser, dass die Lösuns gerade nooh-klar

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bleibt. Die anfangs dunkelrote Lösung färbt'sich allmäh-• lieh gelb.. Wenn die Lösung rein gelb geworden ist, setzt man.viel'Wasser zu und extrahiert mit Chloroform bis zur Farblosigkelt der wässrigen Phase, Man wäscht d^e vereinigten Ohloroformextrakte mit Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein.-Der-Eindämpfrückstand kristallisiert aus 90#igem,. wässrigem Methanol oder. Methanol in gelben Prismen.· R_g/_C\ « 0,62,

Beispiel· 2 J₁

• In analoger Weise wie in Beispiel 1 angegeben erhält man bei Verwendung von 16 g Aethylamin an Stelle- des Methylamins 3-Ae thyle.min©-rifamycin· S vom · F.. 258*260° (aus Methanol). R₈/_A\ « 0,64« Das entsprechende Hydrochinon zeigt Rg(_C) *· 0,70.

.Beispiel^5 ;

Wenn man Rifamycin ■- S (50 g) analog Beispiel! mit 22 ^-.^ethanolamin umsetzt,-erhält man;3«(2'-Hydroxy-

it

äthylamino)-rifamycin S vom P. * 340°. (aus Methanol-Aether). ^Re(A) * °-**2fDftB entsprechende Hydrochinon zersetzt sich über 185°. R_e(_Cj 1 0,46,

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Beispiel 4 :

Man fügt zu einer auf dem siedenden Wasserbad erhitzten Lösung von 30 g-Rifamycin S in-200 ml Dioxan 12,5 g'.Isopropylaminund setzt das Erhitzen solange fort, bis die anfänglich tief violett gefärbte Lösung gelbbraun geworden ist. Dann kühlt man rasch ab, setzt· Chloroform,

■ Wasser und eine wässrige Lösung von 30 g Kaliumferrioyanid zu·und schüttelt einige Zeit.kräftig.durch,·Dann wird neutralisiert, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft, - Den Rückstand chromatographiert man· an Kieselgel, wobei man zurElution Chloroform mit-einem Gradienten von Methanol verwendet.-Das' 3-Isopropylamino-rifamyoinS, das imDünnschichtchromatogramm den R_g/_A\-Wert von· 0,72 ' . zeigt, befindet- sich in den braunroten, rasch wandernden .Anteilen des Eluats.Man kristallisiert das Produkt aus

■ wässrigem Methanol und erhält 5,5 g dunkelrote Kristalle vom:.P, .168-170°, .\.

■-..-■ Das-entsprechende Jiydrochinon schmilzt bei· ;i70°-(aus" wässrigem Methanol),.R_e/«\ » 0,77·

⁵VV/

'' Beispiel jj> : '

Bei-der Umsetzung von 50 g .Rifamycin S mit· 36 g n-Hexylamin analog Beispiel 1 erhält man 3-Hexylaminorlfftmyein β ·1* ftnierphe flubatana» R_a/^\ « 1,00*-ßäe entspre ohende Hydrochinon weist R.,/«* «? 0^8,6 auf, · ■ -

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• BAD ORlGINAi:

Beispiel 6 :

Wird. Rifamycin S (50 g) analog Beispiel 4 mit 36 e Cyclohexylamln umgesetzt,- so erhält man-3-Cyolohexyl-■amlno-rlfamycin S als amorphe Substanz.·^_sn\ ^m -X>00.

• Pas entsprechende Hydrochinon kristallisiert aus Aether.·F..I61-I62⁰. R_S,_C) » 0,85*

Beispiel 7 :

Man löst 50 g Rifamycin S in 200 ml Dioxan, setzt •42 g N,N-Diäthyl-ethylendiamin zu und lässt^;solange stehen, bis die anfangs tiefviolett gefärbte Lösung gelbbraun geworden ist. -Dann fügt man Chloroform, Wasser und eine wässrige Lösung von 50 g Kaliumferricyanid zu und schüttelt einige Zeit kräftig durch. Hierauf neutralisiert man und trennt die Chloroformphase ab.-Das 3"(2^t»Diäthylamlno-äthylamino)'«' rifamycin S wird der Chloroformlösung durch mehrmaliges Ausschütteln mit lfSiger Zitronensäurelösung.entzogen.· Man neutralisiert die zitronensaure Lösung,·schüttelt mit Chloroform aus, trocknet die Chloroformlösung und dampft im Vakuum -ein. Durch Chromatographie des Elndampfrüokstandes an Kitselg·1 mit .Chloroform und einem Gradienten von Methanol erhält man zunächst rotgefärbte# danach violettbraune Eluat·, die dae gewünschte Produkt in reiner Form enthalten* Man dampft ein und kristallieiert aus Alkohol oder·wässrl-

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gem Methanol ι schwarzbraune Kristalle, die bis 300° nicht sohmelzen, R_s/„% = O,8o.

Das -entsprechende Hydrochinon hat die Rf-Werte

^Rs(c) - °<^o:5i Vb) " °'⁴⁴*

Beispiel 8 :

Man löst 50 g Rifamycin S in 200 ml Dioxan, setzt P 50 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal zu und lässt solange stehen, bis die anfangs tiefviolett gefärbte Lösung gelbbraun geworden ist. Danach setzt man Chloroform,-Wasser und eine wässrige Lösung von 50 g Kaliumferricyanid zu und schüttelt einige Zeit kräftig durch. Nach dem Neutralisieren Wird die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in einem Gemisch aus 5Q# Pioxan und 50$ 2-n. Salzsäure gelöst und 15 Minuten stehen gelassen. Danach verdünnt man mit Kochsalzlösung, schüttelt ' ,mit·Aether aus, trooknet die Aetherphase und dampft sie eins. . Zur Reinigung chromatographiert man den Eindampfrüokstand mehrmals an Kieselgel, wobei man zur Elution Aether oder Chloroform mit einem Gradienten an Methanol verwendet.·In den violettbraun gefärbten Fraktionen ist das >Aethylalam;Lno-rifamyoin S yo»»^:H_B/_A\ ■ 0/80 enthalten.

Hydroohinons · 0,91.

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' . Beispiel 9 i - . · *

Man löst 50 g Rifamycin S in 300 ml Dioxan, setzt l8 g Piperidin zu und erhitzt das Gemisch solange am Wasserbad, bis alles Rifamycin S umgesetzt ist (dünnsohichtchromatographische Kontrolle). Danach setzt man Chloroform, Wasser und eine wässrige Lösung von JO g Kaliumferrlcyanid zu und • schüttelt einige Zeit kräftig durch. Dann wird neutrall· ßlert, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform und einem Gradienten von Methanol gereinigt. Man sammelt diejenigen Anteile des Eluats, welche violettbraun gefärbt sind und das 3-Piperidino-rifÄmycin S vom Rg/_A\ * l#10 enthalten. Die Substanz kristallisiert aus Aether in derben, schwarzen Kristallen vom P.-200°.

•Das entsprechende Hydrochinon kristallisiert aus Methanol..F. 190-191°» R_g^_c \ *= 1*11»

• Beispiel 10 : Man löst 100 g.Rifamycin S in 800 ml Dloxan,

setzt 70 g N-Methyl~plperazln zu und erhitzt das Gemisch solange am Wasserbad, bis alles Rifamycin S umgesetzt ist • (dürmschichtchromategraphische Kontrolle)· Danaoh.setzt man Chloroform* Wasser und ein· wässrige töeung von 100 g Kaliumferricyanid zu und schüttelt einige Zelt kräftig

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durch.·Dann wird neutralisiert und die Chloroformphase abgetrennt. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird der Chloroformlösung durch mehrmaliges Ausschütteln mit 5%i.gQV Zitronensäurelösung entzogen. Man neutralisiert die Zitronen·* saure Lösung, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet den ■ Extrakt und dampft ihn im Vakuum ein. Den Rückstand tu* triert man durch 500 g Kieselgel, wobei man al» Lösungs-™ mittel Chloroform verwendet, das 5-10# Methanol enthält. ■Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält das 3-(N^f-Methylpiperazino)-■rifamycin S in Form roter Prismen vom.Ft l69°»-R_s/_B) * 0,66, Wenn man die Verbindung in Wasser auf sohl ärant und Zitronensäure bis zur Lösung hinzugibt« erhält man das aus -Wasser oder wässrigem Methanol kristallisierende Citrat vom -F. 197-200°.

•Das 3-(N^I-Methylpiperazino)-rifamycin S ergibt, in Methyljodid gelöst, das kristallisierte dunkelrotbraune Metho^odld, das sich oberhalb.2Qf)P- zersetzt,;. Mift

Man" dasj'Methochlorid, •Das 3-(N^I-Methylpiperazlno)-rifamyoin SV kristalli siert aus wässrigem Methanol, · F» SO8-2O9^Q. K₆^q) · 0,00; ^Re(B) ^m °

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11*

Analog Beispiel 9 werden 50 g.Bifamyoin S mit 35 C Morpholin umgesetzt. Das erhaltene. 3-Kerpholino-rifamyeinS ssigt einen F. 215° (aus Methanol)« !t₀*£\ · 0,80,

Das entsprechende Hydrochinon kristallisiert aus Methanol.·P, 2^3-244°, R

Werden JO g Rifamycin δ mit 31 g N-CwbKthoxy analog Beispiel 9 um3«eet2t, so erhftlt aan das 3~(N'*CarbKthQxy*plperazino)-»rlfaJayoln 3, das aus Atther kristallisiert und bis 340° nicht schmilet. *₀n\ · P»70 ^Re(C) *·· enteprechendsn Hydrochlnons ι 1,11·

Bei der Umsetzung von 30 g Rifamycin S mit 16 g .Pyrrolidin analog Beispiel 9 erhKlt man das 3*fyrreUdino· rifamyoin S vom P. 1δ9° (aus Aether) · R_ef_A\ .· 0,78.

Das entsprechende Hydrochinon hat einen B Wert von 0,91«

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Beispiel l4;

Man löst 3° S Rifamycin-S in der eben ausreichenden Menge Dioxan und versetzt die Lösung bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren mit 3° S N-(2-Aminoäthyl)-morpholin. Nach 6 Minuten unterbricht man die Reaktion durch Zugeben von Chloroform und überschüssiger Zitronensäure (Kühlung, Rühren). Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Chloroform aus. Den ™ Chloroformauszug schüttelt man längere Zeit mit überschüssiger wässriger Kaliumferricyanidlösung, die durch Natriumbi-carbonat alkalisch gehalten wird. Anschliessend wird die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man zur Reinigung an 1,5 kg Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform. Zunächst wird Rifamycin-S eluiert, anschliessend das gewünschte Reaktionsprodukt in dunkel weinroter Lösung. Man kristallisiert aus Aether und dann zweimal aus wässrigem Methanol und erhält 4,8 g derbe, dunkelrote Kristalle, die bis 35O⁰ nicht schmelzen. R₀ (B) = 0,QO.

Das entsprechende Hydrochinon zeigt einen R₀ (Βίο

Wert von 0,36.

Beispiel 15:

Eine Lösung von 20 g Rifamycin-S in 30 ml Diäthylamin wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Danach dampft man das Reaktionsgemisch ein, nimmt den Rückstand in Chloroform

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auf und schüttelt die Chlorofornilösung längere Zeit mit einem Ueberschuss an wässriger Kaliumferricyanidlösung. Darauf trennt man die inzwischen braunrot gefärbte Chloroformphase ab, wäscht sie mit 3$iS^er Zitronensäurelösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird einmal aus Aether und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5 g rote Kristalle vom F. I9O-I9I⁰. Rg(A)=O,90.

Wenn man eine Aufschlämmung der roten Kristalle vom F. 19O-I91 in wässrigem Methanol mit überschüssigem Naascorbat versetzt, erhält man nach einigem Rühren eine klare, gelbgefärbte Lösung, aus der beim Ansäuern mit wässriger Zitronensäurelösung das Hydrochinon der obigen Substanz auskristallisiert. Man filtriert die Kristalle und wäscht mit wässrigem Methanol, das etwas Ascorbinsäure enthält. Gelbe Kristalle vom F. 15^° Rg(A)= 0,82.

Beispiel l6;

Zu einer Lösung von 20 g Rifamycin-S in 20 ml Dioxan fügt man bei Zimmertemperatur 20 ml Cyclopropylamin und lässt das Gemisch 3 Minuten unter Rührung reagieren. Danach dampft man möglichst rasch bei 25° ein, löst den Rückstand in Chloroform und behandelt diese Lösung durch längere Zeit mit überschüssiger wässriger Lösung von Kaliumferricyanid. Anschliessend wird die Chloroformphase abgetrennt, mit 3#iger

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Zi tronensäurelö surig gewaschen, mit Na₂SOj₁, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Chloroform an der 30-50-fachen Menge an säuregewaschenen Kieselgel chromatographiert. Das zunächst gelbgefärbte Eluat enthält unverändertes Rifamycin-S. In den darauffolgenden, rotgefärbten Anteilen befindet sich das gewünschte Reaktionsprodukt. Es bleibt beim Eindampfen dieser Fraktionen als Material zurück, das aus Methanol-Wasser in roten Kristallen erhalten wird. F. I62-I7O⁰. P Ausbeute: 3 g. Pg(A)= 0,58.

Zur Reduktion des Chinons vom F. I62-I7O⁰ schlämmt man die Kristalle in wässrigem Methanol auf und versetzt unter Rühren mit überschüssigem Na-ascorbat. Man erhält nach kurzer Zeit eine klare, gelbgefärbte Lösung, aus der sich nach Versetzen mit Zitronensäure und Kochsalzlösung das gewünschte Hydrochinon mit Chloroform ausschütteln lässt. Das aus wässrigem Methanol kristallisierte Hydrochinon schmilzt bei 193-195° (Z). R₃(A)= 1,0.

Beispiel 17:

Man löst 3° S Rifamycin-S in möglichst wenig Dioxan und versetzt die Lösung bei Zimmertemperatur unter gutem Rühren mit 3° ^¹ Benzylamin. Wenn dünnschichtchromatographisch Rifamycin-S nur mehr in geringer Menge nachweisbar ist, wird die Reaktion durch Zugeben von Eis, überschüssiger Zitronen- · Säurelösung und Chloroform unterbrochen. Die Chloroformlösung *

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BAD ORiGINAL

wird mit überschüssiger, wässriger Kaliumferricyanidlösung einige Zeit kräftig verrührt und anschliessend abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 1,5 kg Kieselgel mit Benzol-Aceton 9:1 als Elutionsmittel. Zunächst wird Rifamycin-S eluiert und danach das gewünschte Reaktionsprodukt. Dieses wird zur endgültigen Reinigung in der in Beispiel 16 beschriebenen Weise in das Hydrochinon übergeführt, das aus Aether mehrmals umkristallisiert ^ wird. Man erhält so 5 g 3-(Benzylamino)-rifamycin-SV vom P. 151-152°.

Beispiel 18:

Analog Beispiel 9 werden 20 g Rifamycin-S in 10 ml Dioxan mit 20 ml Homopiperidin umgesetzt. Das erhaltene 3-Homoplperidinorifamycin-S bildet aus Aether weinrote Kristalle vom F. 218-220° (Z). Das entsprechende Hydrochinon kristalli- ( siert aus Methanol in gelben Prismen vom F. 190-191° R_g(A)= 1,30·

Beispiel IQ:

Analog Beispiel 9 werden 3° S Rifamycin-S in 20 ml Dioxan mit 20 ml N-Methyl-tetrahydrofurfurylamin umgesetzt. Man erhält über 20 g 3-(N-Methyltetrahydrofurfurylamino)-rifamycin-S in schwarzvioletten Kristallen aus Aether. F. 211-212°. Das entsprechende Hydrochinon zeigt einen R (A)-Wert von

1,10. 209815/1711

Beispiel 20

Eine Lösung von 21"g (0.03 Mol)Rifamycin-S in 20 ml Dioxan wird mit 10 g (0,13 Mol) N-Methyläthanolamin versetzt und 15 Minuten am siedenden Wasserbad erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 2 kg Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel.' Man beobachtet neben einer dunkelgefärbten Kopfzone zwei starke, gelbgefärbte Banden. Das Eluat der langsamer eluierten Bande wird eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Methanol kristallisiert. Man erhält nach dreimaliger •Kristallisation aus wässrigem Methanol das 3-(N-Methyläthanolamino)-rifamycin-SV in derben Prismen vom Smp. 218° (Zersetzung). UV.-Spektrum in 0.01 N-alkohol. Salzsäure, πιμ (log£): 244(4.4γ), 262(4.49),333(4-25), 4θ8(3·83).
NMR.-Spektrum in CDCl : N-CH Signal bei 2.79 £ (S,3H).

Beispiel 21

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol)Rifamycin-S in 25 ml Dioxan wird mit 20 g (0.22 Mol) N-Aethyläthanolamin versetzt und solange bei 20° stehen gelassen/ bis das anfangs tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine gelbbraune Farbe angenommen hat. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand

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BAD ORJGJNAL GOPY

an 2 kg Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Man beobachtet

neben einer dunkel gefärbten Kopfzone zwei starke, gelbgefärbte Banden. Das Eluat der langsamer wandernden Bande wird eingedampft und der Rückstand aus Aethylalkohol kristallisiert. Nach wiederholter Kristallisation aus Aethanol erhält man das 3-(N-Aethyläthanol amino)-rifamycin-SV in groben, gelben Kristallen vom Smp. 218 (Zersetzung).

UV-Spektrum in 0.01 N-alkohol.Salzsäure, ΐημ (log£): 245(4.4γ), 263(4.49),33M^,25), 4θ7(3·85).

Beispiel 22

In 30 S Cycloheptylamin werden bei 20° unter gutem Rühren allmählich portionenweise 6 g Rifamycin-S eingetragen. Sobald die Lösung eine gelbbraune Farbe angenommen hat versetzt man mit Wasser, säuert mit Zitronensäure an und' extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in Methanol gelöst, durch Zugabe von wässeriger Ascorbinsäurelösung reduziert und wiederum mi"t Chloroform aufgenommen. Die eingeengte Chloroformlösung chromatographiert man an 500 g Kieselgel mit Chloro form als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer starken dunklen Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden Baride wird eingedampft und aus Aether zweimal kristallisiert. Man erhält so das 3-(Cycloheptylamino)-rifamycin-SV in gelben Kristallen, die bei 160 unter Zersetzung schmelzen.

UV.-Spektrum in 0. 01 ~ alkohol. Salzsäure, n^(log£):226

~ - COPY

(n.59), 312(4.22);W"fn.09). 209815/1711

" ²⁶ " ■ Ί 67037?

NMR.-Spektrum in CDCL₂,: Methylenprotonen des 7-Rings verursachen ' starkes Signal bei I.5I0·

Beispiel 23

Ein Gemisch von 25 g Rifamyein-S, 50 ml Dioxan und 20 g Piperidin-4-carbonsäure äthylester lässt man bei 20 .12 Stunden stehen. Dann versetzt man mit Wasser, säuert mit Zitronensäurelösung an und schüttelt mit Chloroform aus. Der Rückstand nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird in Methanol gelöst und mit konzentrierter wässrigen Ascorbinsäurelös'ung versetzt. Nach kurzem Stehen kristallisiert daraus das 3-(4-Carboäthoxypiperidino)-rifamycin-SV, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 186-187 schmilzt. UV.-Spektrum in 0.01 N-alkohol.Salzsäure, n^log^): 223(4.55). 295(4.30), 320(Schulter), 442(3·93).

NMR.-Spektrum in CDCl : OCHgCH bei I.23J (t,3H) sowie OCH CH bei 4.1l(q, 2H).

Beispiel 24

Eine Lösung von 25 g(O.O36 Mol)-Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g(0.25 Mol) 3-Hydroxypiperidin versetzt.und 12 Stunden bei 20 stehen gelassen. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, säuert mit Zitronensäure an und extrahiert mit Chloroform. Der Chlorofcrmextrakt wird eine Stunde

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BAD ORIGINAL COf

lang mit überschüssiger, wässriger, bicarbonatalkalischer Kaliumferricyanidlösung verrührt, danach abgetrennt, mit Zitronensäurelösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert nach dem Lösen in Aether das J)-(^¹UYdT oxy piperidino )-rifamycin-S in dunkelvioletten Kristallen aus. Nach zweimaliger Kristallisation aus Methanol-Wasser Smp 214 (Zersetzung) UV.-Spektrum in Aethanol, n^(log ): 219(4.50), 271(4,47),324 (4.21), 550(3-45).
IR.-Spektrum in CHgCl^, cm"¹: 3460, 1735, 1710,1670,1620 usw.

Durch Reduktion mit Ascorbinsäure entsteht das 3-\3¹Rydroxypiperidino) rifamycin-SV, das nach Kristallisation aus Methanol-Wasser bei 199~20C

I *

schmilzt.

UV-Spektrum in 0.01 N-alkohol.Salzsäure, m\L(log, £): 224 (4.57), (4,28)^,320 (Schulter), 440 (3-98).

copy

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Beispiel 25

Eine Lösung von 25g Rifamycin S in 50 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 30 S NH₇. in loo ml Dioxan versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tief violette Reaktionsgemisch eine braun-gelbe Färbung angenommen hat. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 700 ml Wasser, stellt mit Zitronensäure auf pH 7,5-8 und schüttelt mit 300 ml Chloroform aus. Die wässerige Phase wird verworfen, die Chloroformphase wird mit einer wässerigen Lösung von 50 g Kaliumferricyanid und 10 g Natriumbicarbonat geschüttelt. Darauf trennt man die Chloroformlösung ab, trocknet und dampft ein. Der braune Rückstand wird an I500 g Kieselgel mit Aether welcher 3 % Methanol enthält chromatographiert. Man beobachtet 3 Zonen: Die mittlere, weinrote Zone enthält 3-Aminorifamycin S. Man sammelt das Eluat der weinroten mittleren Zone, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Aether und nachher aus $0% Methanol.

Man erhält schwarz-violette Kristalle vom P.17I-I72⁰, welche das J>-kminovifa.myein S darstellen.

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Beispiel 26.

Eine Lösung von 25 g (0.036 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0.22 Mol) 4-Hydroxymethylpiperidin versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun versetzt man mit Wasser, säuert auf P„ 5 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol und versetzt tropfenweise mit konzentrierter Ascorbinsäurelösung. Nach kurzem Stehen scheiden sich gelbe Kristalle ab, die man abfiltriert und zweimal aus 80#igem, wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 3~(4' -Hydroxymethylpiperidino)-rifamyc-in-Sv" in Kristallen, die bei 174 unter Zersetzung schmelzen. UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, ΐημ (log£): 223(4.40), 295(4.12),^320(Schulter), 442(3.79).

Beispiel 27

Eine Lösung von 25g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50ml Dioxan wird mit 25g(0,21 Mol) N-Methylaminoacetaldehyddimethylacetal versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt

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auf P„ 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform, π

Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform+l# Methanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft.

Aus der methanolischen Lösung des Eindampfrückstandes kristallisiert nach längerem Stehen das 3-(N-Methyl-ß,ß-dimethoxyäthylamino)-rifamycin-SV in gelben Kristallen vom Smp. I5O-I5I · Das aus diesem Hydrochinon in üblicher Weise durch Oxydation mit Kaliumferricyanid hergestellte Chinon bildet aus Aether oder wässrigem Methanol schwarze Kristalle von Smp. 206° (Zersetzung).

Beispiel 28

Eine Lösung von 25g (0.036 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 2.5g(0.20 Mol) Piperidin-4-carbonsäureamid versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun versetzt man mit Wasser, säuert auf P₁₁ 5 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts- löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol und versetzt tropfenweise mit konzentrierter Ascorbinsaurelosung. Nach kurzem Stehen scheiden

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sich gelbe Kristalle ab, die man abfiltriert und zweimal aus 8O#igem, wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-(4iCarbonamidopiperidino)~rifamycin-SV in Kristallen, die bei'202° (Z) schmelzen.

UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, πιμ (log£): 222(4.53),~ 290(Schulter),^.320(Schulter),44θ(3·86).

Beispiel 29

Eine Lösung von 25g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50ml Dioxan wird mit 25g(0,17 Mol) N-Methylbenzylamin versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf P_H 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform/l^ Methanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft.

Der Eindampfrückstand kristallisiert man aus wässrigem Methanol. Man erhält das 3-(N-Methylbenzylamino)-rifamycin-SV in gelben Kristallen vom Smp. 220° (Zersetzung).

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UV.-Spektrum in 0,01 in alkoholischer Salzsäure, ηιμ (log 220(4.66), 292(4.35),^32Ο (Schulter), 44θ(3·98).

NMR.-Spektrum (CDCL₅): 5 aromat. H bei.7.I5 £(m), NCH bei 2.80 I (s, 3H).

Beispiel 30

Pharmazeutische Präparate enthaltend. 3-Morpholino-rifamicin-SV als Antibiotikum zur parenteralen Applikation:

50 mg 3-Morpholino-rifamycin-SV als Natriumsalz werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird bei -30 lyophylisiert. Das so erhaltene Trockenprodukt wird durch Verdünnen z.B. mit 50 ml destilliertem Wasser oder 100 ml physiologischer Natriumchloridlösung zur Darstellung von Injektionslösungen verwendet.

Beispiel 31

Pharmazeutische Präparate enthaltend 3-Morpholino-ri· famyein-SV als Antibiotikum in Form von Steckkapseln

Zusammensetzung 3-Morpholino-rifamycin-SV Aethylcellulose Stearinsäure

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150	mg
3	mg
3	mg
156	mg

Herstellung

I) Aethylcellulose und Stearinsäure werden in der 20-fachen Menge Methylenchlorid gelöst.

II) In einem geeigneten Mischer wird das J-Morpholinorifamycin-SV homogen mit der Lösung I vermischt, anschliessend durch ein Sieb mit 3~5 mm Maschweite geschlagen und bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet.

III) Das trockene Granulat II wird durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschweite geschlagen und wie üblich in Gelatine-Steckkapseln der Grosse 1 (=0,5 cm ) abgefüllt.

In dieser Weise und unter zweckmässiger Variierung der Dosis des aktiven Stoffes können ähnliche Präparate mit anderen 3~A^mi^no~rifamycin-S oder -SV-Derivaten der vorliegenden Erfindung, wie z.B. "dem-3-Isopropylamino-rifamycin-SV hergestellt werden.

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Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen der Formel

worin R eine frei& oder aliphatisch substituierte Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Rifamycin S oder dessen in den Stellungen 16, 17, 18, I9, 28, 29 mindestens teilweise hydrierte Derivate mit Ammoniak oder einem der aliphatisch substituierten Gruppe R entsprechenden Amin umsetzt und das erhaltene 3-Amino-Substitutionsprodukt des Rifamycins S oder Rifamycins SV oder der genannten hydrierten Derivate derselben isoliert und/oder wenn erwünscht, vor oder nach der Isolierung erhaltene Hydro·

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chinone zu.Chinonen oxydiert oder Chinone zu Hydrochinonen reduziert, und 3-Amino-Substitutionsprodukte des Rifamycins s oder Rifamycins SV isoliert und/oder, wenn erwünscht, die isolierten Verbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff hydriert, und/oder erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., Ä dass die Umsetzung in einem hydroxygruppenfreien Lösungsmittel vorgenommen wird.

3.» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-, zeichnet, dass die Umsetzung in Dioxan vorgenommen wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 20-100° vorgenommen wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrochinone mittels Wasserstoffperoxyd, Ammoniumpersulfat oder Kaliumferricyanid zu den entsprechenden Chinonen oxydiert.

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6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Chinone.; mittels Ascorbinsäure oder eines Salzes.·dieser; Säure;'.zum..Hydrochinon 'reduziert.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch ge- ^ kennzeichnet, dass man mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt, dessen Stickstoffatom durch einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenwasserstoffrest durch Heteroatome unterbrochen und/oder durch e ine, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene funktioneile Gruppen substituiert ist.

9· Verfahren nach den Ansprüchen 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Niederalkyl- oder Cycloalkylamin mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen umsetzt.

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10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkylenamin mit 5-7 Ringatomen umsetzt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Cyclopropylamin umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Methylamin, Aethylamin, Isopropylamin oder Cyclohexylamin umsetzt.

13.Γ Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem gegebenenfalls substituierten Diazacycloalkan mit 6-9 Ringgliedern umsetzt, worin die Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem gegebenenfalls am N¹-Atom durch niedere Alkyl- oder Hydroxylalky!gruppen substituierten Piperazin umsetzt«

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man mit N'-Methylpiperazin umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch I-9, dadurch gekennzeichnet,

dass man mit Morpholin umsetzt.

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BAD ORIGINAL

17· Verfahren nach den Ansprüchen 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Ν,Ν-Diäthyläthylen-diamin umsetzt.

18. Verfahren nach· den Ansprüchen 1-9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit N-Carbethoxypiperazin umsetzt.

19. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, 8 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyrrolidin umsetzt.,

20. _ Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Diäthylamin umsetzt.

21. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man mit (2'-Aminoäthyl)-morpholin umsetzt.

22. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Benzylamin umsetzt.

23. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, 8 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Homopiperidin umsetzt.

24. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, 8 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Piperidin umsetzt.

25. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekenn- ·

zeichnet, dass man mit N-Methyl-tet.rahydrofurfurylamin umsetzt,

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26. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin- SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine freie oder aliphatisch substituierte Aminogruppe aufweisen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindunten.

27· Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, I9, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-^sk^ellung eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe aufweisen, deren Stickstoffatom durch Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen. -

28. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen l6, 17, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine Aminogruppe tragen, deren Stickstoffatom als Substituenten einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste aufweist, die durch Heteroatome unterbrochen und/oder durch eine, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen substituiert sind, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

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29· Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine Niederalkyl- oder Cycloalkylaminogruppe mit höchsten 8 Kohlenstoffatomen tragen, und ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

30. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, I7, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung die Methylamino-, Aethylamino-, Isopropylamino- oder Cyclohexylaminogruppe tragen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

31. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, I7, 18, I9, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine gegebenenfalls substituierte N-Diazacycloalkylgruppe mit 6-9 Ringgliedern und je mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen tragen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

32. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine gegebenenfalls am N'-Atom durch

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niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen substituierte Piperazinogruppe tragen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

33. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, I9, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, ■> dass sie in 3-Stellung die N^l-Methyl-piperazinogruppe tragen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

34. 3-Morpholino-rifamycin S.

35. 3-Morpholino-rifamyein SV.

36. 3-Pyrrolidino-rifamycin S und 3-pyrrolidino-rifa-

mycin SV. · a

37. 3-Diäthyiamino-rifamycin .S und 3-Di^thylamino-rifamycin SV.

38. 3-(2--Morphblinc-äthyl)-rifamycin S und 3-(2l-Morpholino-äthyl)-rifamycin SV.

39. 3~Benzylamino~rifamy,cinS und 3-Benzylamino-rifamyein SV.

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40. 3-^piP^eridin°-^rifamy^{cin s und} 3-Piperidino-rifamycin SV.

41. 3-Cyclopropylamino-rifamycin S und 3-Cyclopropylamino-rifamycin SV. ·

42. 3-Methylamino-rifamycin S und 3-Methylamino-rifamycin -SV.

43. 3-Aethylamino-rifamycin S und 3-Aethylamino-rifamycin SV.

44. 3-Isopropylamino-rifamycin S und 3-Isopropylaminorifamycin SV. ·

45. 3-Cyclo-hexylamino-rifamycin S und 3-Cyclo-hexylamino-rifamycin SV.

46. 3-(N'-rMethyl-piperazino)-rifamycin S und 3-(N^!- Methyl-piperazino)-rifamycin SV.

47. Säureadditionssalze der in den Ansprüchen 33-46 g nannten Verbindungen.. ...

48. Metallsalze der in den Ansprüchen 33-46 genannten Rifamycin SV-Derivate.

2 0 9 8 15/1711 . BAU

49· Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine freie oder aliphatisch substituierte Aminogruppe aufweisen,
ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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