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DE1670118A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepins und ihrer Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepins und ihrer Salze

Info

Publication number
DE1670118A1
DE1670118A1 DE19661670118 DE1670118A DE1670118A1 DE 1670118 A1 DE1670118 A1 DE 1670118A1 DE 19661670118 DE19661670118 DE 19661670118 DE 1670118 A DE1670118 A DE 1670118A DE 1670118 A1 DE1670118 A1 DE 1670118A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
halogen
salts
dihydro
dibenz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661670118
Other languages
English (en)
Inventor
Thiel Dr Rer Nat Max
Dr Med Vet Annemari Ribbentrop
Prof Dr Med Wolfgang Schaumann
Dr-Ing Kurt Stach
Winter Dr Rer Nat Werner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of DE1670118A1 publication Critical patent/DE1670118A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

C. P. Boehringer & Soehne
GmbH Mannheim
1445
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate. des ojll-Dihydro-dibenzibjejoxepins und ihrer Salze
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepine der allgemeinen Formel I
(D,
in welcher bedeuten:
X eine Oxymethy1engruppe,
R, Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl-, Alkoxy- bzw. Trifluormethylgruppe,
R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,
R-j Wasserstoff, wobei R, aber auch zusammen mit Rp eine Doppelbindung darstellen kann,
009845/1858
R1. Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppe,
R1- und R/- Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, die auch zusammen eine Alkylenbrücke bilden koennen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen I wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen, insbesondere anticholinergische, antikonvulsive, muskelrelaxierende, sedierende, diuretische und/oder kreislaufaktive Eigenschaften.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Dibenzoxepin-Derivate I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in •an sich bekannter Weise ein Halogenderivat dör allgemeinen Formel II ■
Hai
(II),
in welcher R^, R1
und R^ die oben angegebene Bedeutung haben
und Hai ein Halogenatom vorstellt,
009845/1856
und eine Dibenzoxepin-Verbindung der allgemeinen Formel III
(III),
in welcher X und FL die oben angegebene Bedeutung haben, während Z entweder ein Sauerstoffatom oder ein Halogen- und ein Wasserstoff-Atom vorstellt,
einer metallorganischen Reaktion unterwirft und gegebenenfalls •die erhaltenen Verbindungen I - sofern FU eine Hydroxygruppe ist - anschließend dehydratisiert und/oder hydriert sowie gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Komponenten II und III unter den üblichen Bedingungen der metallorganischen Synthese miteinander umgesetzt. Vorzugsweise verwendet man als Metall Magnesium und arbeitet in einem inerten organischen Loesungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran).
Wenn als Ausgangsverbindung ein Halogen-dibenzoxepin verwendet wird (Formel III, Z=H und Hai), so erhält man bei der metallorganischen Reaktion mit dem Halogenderivat II eine Verbindung der Formel I, in der Rp und R, Wasserstoff bedeuten. Geht man dagegen von einem Keton aus (Formel III, Z - 0), so entstehen Verbindungen der Formel I, in der Rg eine Hydroxygruppe bedeutet.
009845/1856
Durch Behandlung mit den üblichen dehydratisierenden Mitteln, z.B. alkoholischer Salzsäure, lassen sich hieraus Verbindungen der Formel I herstellen, in der R2 und R, eine Doppelbindung bedeuten. Diese koennen anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise zu Verbindungen der Formel I, in der R2 und R-, Wasserstoffatome bedeuten, hydriert werden, wobei man Vorzugsweise die katalytische Hydrierung (z.B. mittels Raney-Nickel) anwendet. Es ist aber auch moeglich, die Verbindungen der Formel I, in der R? eine Hydroxygruppe bedeutet, in schonender Weise direkt in Verbindungen mit R2 = Wasserstoff zu überführen, wobei man vorteilhaft zunächst die entsprechenden Halogenderivate herstellt (R2 = Hai) und diese z.B. durch Behandlung mit komplexen Metallhydriden oder durch katalytische Hydrierung in die gesättigten Verbindungen I (R2 = Wasserstoff) überführt.
.Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich tnit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in bekannter Weise in die entsprechenden Sal'ze (z.B. die Hydrohalogenide) überführen.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
009845/ 1856
Beispiel 1
Allgemeine Arbeitsvorschrift_zur_Herstellung_von_Verbindungen
13,3 ß l-Methyl-4-chlor-piperidin (0,1 Mol) werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 2,4 g Magnesium zur entsprechenden metallorganischen Verbindung umgesetzt. Anschließend läßt man bei Raumtemperatur eine Loesung von 0,05 Mol eines 6,11-Dihydrodibenz[b,e]oxepinons-ll in 50 ml Tetrahydrofuran zutropfen, rührt eine Stunde nach und versetzt dann mit gesättigter, wäßriger Ammonchloridloesung. Nun'wird mit Essi'gester ausgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Die auf diese Weise isolierte Base kristallisiert nach Anreiben mit Petroläther; sie kann durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz übergeführt werden.
Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen· sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Chemische Bezeichnung Fp.Base Fp.
Hydrochlorid		 Ausbeute
ll-Hydroxy-ll-(l-methyl-
piperidinyl-4)-6,11-dihydro-
dibenz f b,eloxepin		 175-176° ca. 168°
amorph		 66 io
ll-Hydroxy-ll-(l-methyl-
piperidinyl-4)-2-chlor-6,11-dihydro-
dibenzf b,eloxepin		 218-220° ca. 188°
amorph		 63%
ll-Hydroxy-ll-(l-methyl-
piperidinyl-4)-2-methyl-6,11-
dihydro-dibenzr b,eloxepin		 173-174° ca. 180°
amorph		 71 io
11-Hydroxy-ll-(1-methyl-
piperidinyl-4)-2-methoxy-6,11-
dihydro-dibenz fb,eloxepin		 162-163° ca. 182°
amorph		 68 %
009845/1856
Beispiel
^ilSSSS^GS-^^Si^SYSSSS^riii-^r-SSr5^®!11111^ von Verbindungen
eine_Doggelbindung bilden
0,05 Mol der nach Beispiel 1 hergestellten 11-Hydroxy-11-(l-methyl-piperidinyl-4)-Derivate der 6,ll-Dihydro-dibenz[b,eJ-oxepine werden in 150 ml gesättigter alkoholischer Salzsäure eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man die Loesung ein und kristallisiert das entstandene Hydrochlorid aus Essigester oder Aceton um.
Die nach dieser Methode hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt. [
Tabelle II
Chemische Bezeichnung - Fp.
Hydrochlorid		 1
Ausbeute
ll-(l-Methyl-piperidinyliden-4)-
6,ll-dihydro-dibenz[b,e Joxepin		 505-506° 76 Io
ll-(l-Methyl-piperidinyliden-4)-2-chlor-
6,ll-dihydro-dibenz[b,e Joxepin		 308-509° 65 °/°
ll-(l-Methyl-piperidinyliden-4)-2-methyl-
6,ll-dihydro-dibenz[b,e Joxepin		 290-291° 68 io
ll-(l-Methyl-piperidinyliden-4)-2-methoxy-
6,ll-dihydro-dibenz[b,e Joxepin		 277-278° 72 io
0098 A 5/1856

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydrodibenz[b,e]oxepins der allgemeinen Formel I
    R,
    in welcher bedeuten:
    . X eine Oxymethylengruppe,
    R1 Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl-, Alkoxy- bzw. Trifluormethylgruppe,
    Rp Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,
    Wasserstoff, wobei R-, aber auch zusammen mit eine Doppelbindung darstellen kann,
    u Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppe,
    .- und R^- Wasserstoff oder, niedere Alkylgruppen, die auch zusammen eine Alkylenbrücke bilden koennen,
    •A
    0098A5/ 1 856
    und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
    Hai
    (II),
    in welcher R2,, R,- und Rg die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom vorstellt,
    und eine Dibenzoxepin-Verbindung der allgemeinen Formel III
    (in),
    in welcher X und R. die oben angegebene Bedeutung haben, während Z entweder ein Sauerstoffatom oder ein Halogen- und ein Wasserstoffatom vorstellt,
    einer metallorganischen Reaktion unterwirft und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen I - sofern Rg eine Hydroxygruppe ist - anschließend dehydratisiert und/oder hydriert sowie gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
    009845/1856
DE19661670118 1966-07-22 1966-07-22 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepins und ihrer Salze Pending DE1670118A1 (de)

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Country Status (5)

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AT (1) AT273138B (de)
CH (1) CH510688A (de)
DE (1) DE1670118A1 (de)
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