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Verfahren zur Herstellung von Benzofuryl (3)-alkylaminen und deren
Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuryl (3)-alkylaminen
und deren Salzen der Formel
worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Je eine oder zwei Hydroxy-, Alkoxy-oder Aralkoxygruppen,
R fUr Wasserstoff, eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen oder fUr einen gegebenenfalls
durch ein Halogen, eine Hydroxy-, Alkoxy-oder Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen substituierten
Phenylrest steht, R3 und R4 verschieden oder gleich sein können und jeweils für
Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkenylgruppe bis zu 5 C-Atomen stehen oder unter Einbeziehung
des Stickstoffatoms fUr einen gegebenenfalla durch ein Halogen eine Hydroxy-, Methoxy-,
Aryloxy-, Carbaethoxy-, Alkyl-oder Alkenylgruppe bis zu 5 C-Atomen, den Phenyl-,
halophenyl-, Alkylphenyl- oder Alkoxyphenyl substituierten Pyrrolidin-, Pyrazolidin-,
Piperidin-, Piperazin-oder Morpholinring steht und n Zahlenwerte von 1-3 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzofuryl(3)-alkylcarbonsäure
der
Formel
worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat
davon, etwa das Säurechlorid, in an sich bekannter Weise mit einer Base der vorhin
erläuterten Formel
zum enteprechenden Säureamid umsetzt, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in einem
geeigneten Lösungsmittel reduziert . und für den Fall, daD Ri eine Benzyloxygruppe
darstellt, mit Palladiumkohle in einem polaren Lösungsmittel die Benzylgruppe abhydriert
und das Reaktionsprodukt als Base oder als Salz isoliert.
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Diese Verbindungen sind neu und in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Erfindungsgemäß geht man von einer Carbonsäure aus, deren Carboxylgruppe
entweder unmittelbar oder Aber bis su drei Methylengruppen an die 3-Stellung des
in der angegebenen Weise substituierten Bensofuranringes geknüpft ist. Solche als
Ausgangsmaterialien dienende Benzofuran-3-carbonsäuren aind beschrieben in der österreichischen
Patentschrift 242 126. Soweit die hier als Ausgangsmaterialien benötigten entsprechenden
Benzofuryl (3)-alkylcarbonsäuren nicht bekannt sind, wird deren Herstellung angogeben,
wobei für dan Herstellungoverfahren
der genannten Benzofuryl (3)-alkylóarbonaäuren
im Rahmen der Torliegenden Anmeldung kein Schutz begehrt wird.
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Aus den Carbonsäuren der angegebenen Art wird durch Behandeln mit
Thionylchlorid, vorteilhafterweise in Anwesenheit katalytischer Mengen von Dimethylformamid,
in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmittels das Säurechlorid in üblicher Weise hergestellt,
welches sogleich mit Aminen der angegebenen Art in bekannter Weise zu den analogen
Säureamiden umgesetzt wird.
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Anschließend wird nun die Carbonylfunktion in den erhaltenen Säureamiden
durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aether
zur Methylengruppe reduziert, wobei die entsprechenden Benzofuryl (3)-alkylamine
nach dblichem Aufarbeiten des Reaktionagemieches erhalten werden. In der Mehrzahl
der Fälle werden die Basen dann in die Salze, vorzugsweise in die Hydrochloride
liberführt und als solche charakterisiert.
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FUr den Fall, daß die so hergestellten Benzofuryl (3)-alkylamine bzw.
deren Hydrochloride im 6-Ring eine Benzyloxygruppe tragen, wird diese durch eine
katalytische Reduktion unter Abspaltung von Toluol in eine Hydroxygruppe umgewandelt.
Diese an sich bekannte Reaktion wird verfahrensgemäß vorteilhafterweise mit einem
10 %-igen Palladium-Kohle Katalysator in Methanol als Lösungsmittel durchgeführt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator und dan Lösungsmittel entfernt
und die Base bzw. das Salz isoliert.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle
pharmakologische Rigensehaftenr die denen des Chlorpromazins ähnlich sind, nämlich
sedative, neuroleptische, sympathikolytische und Antihistamineigenschaften.
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In den nachfolgenden Tabellen sind die Ergebnisse der pharmakologischen
PrUfung zusammengestellt und in Vergleich zu den bekannten Stoffen Chlorpromazin,
Chlordiazepoxyd, Meprobamat sowie dem in der USA-Patentschrift 3 135 794, Spalte
29, Beispiel 170 (siehe dort auch in Spalte 28, allgemeine Herstellungsvorschrift
für die Beispiele 160-224) beschriebenen 6-Methoxy-3-J-(o-methoxyphenyl)-N'-piperazinylaethyg-indol-dihydrochlorid
(hier mit B 6524 bezeichnet) gesetzt.
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Als Resultat dieses Vergleichs ist festzustellen, daß die nach dem
anmeldungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen-gemessen an der LD50 i. p.
an der Maus-ca. 5-10-fach weniger giftig als B 6524 und Chlorpromazin und ca.
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2-3-fach weniger giftig als Chlordiazepoxid sind. Bei ca.
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10-fach stärkerer Wirkung sind sie ähnlich giftig wie Meprobamat.
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Die therapeutische Breite der neuen Verbindungen ist erheblich gröBer
als die von B 6524 und Chlorpromazin und kommt-bezogen auf die SDe-derjenigen von
Chlordiazepoxyd nahe.
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Durch diese Befunde ist der mit den neuen Verbindungen erzielte technische
Fortschritt erwiesen.
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Soweit zu den Tabellen noch Erläuterungen angebracht sind, wird folgendes
ausgefuhrt :
In den Tabellen 2-6 wird die sedative und neuroleptische,
in Tabelle 7 die sympathikolytische und antihistaminähhliche Wirksamkeit der neuen
Verbindungen dargetan. Wenn auch in einzelnen Fällen die wirksamen Dosen der neuen
Verbindungen auf eine etwas geringere Wirksamkeit als die der Vergleichssubstanzen
hindeuten, so muS doch festgestellt werden, daß die neuen Verbindungen im allgemeinen
eine um ein Vielfaches geringere Toxizität als die Vergleichssubstanzen besitzen.
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Aus den Angaben in Tabelle 3 ist ersichtlich, daB einer verminderten
sedativen und neuroleptischen Wirksamkeit eine sehr viel geringere Giftigkeit der
neuen Verbindungen gegenübersteht.
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B e i a p i e l e 1. 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'-piperazinylmethyl]
-5-benzyloxy-benzofuran a) Eine Lösung von 13, 0 g (0, 046 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure
in 150 al absol. Bensol wird mit 1 ml Dimethylformamid und 8, 4 g (0, 07 Mol) Thionylohlorid
versetzt. Nach 3-stündigem Rückflußkochen wird dan Lösungsmittel abgedampft, nochmals
mit 150 sl absol. Benzol versetzt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird
dann in 100 al absol.
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Benzol godet, Aus 24, 4 g (0, 09 Mol) o-Methoxyphenylpiperazin-dihydrochlorid
wird durch Behandeln mit überschüaaiger wäriger SodalUsung die frets Base hergestellt
und dieae mit 150 al Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet, auf 0°C abgekühlt und unter RUhren tropfenweise mit der benzolischen
Ldoung des Säurechlorids versetzt, wobei die e Temperatur bei 0°C gehalten wird.
Nach 5-stündigem Kochen unter Rückfluß und Abkühlen wird vom Niederachlag abgesaugt,
dieser mit Benzol gewaachen und die vereinigten Benzolldaungen zur Trockne verdampft
und der Rückstand aus Methanol uskristallisiert.
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Fp. 110-112°C ; Auabeute 14, 0 g = 67 % d.Th. b) 6, 0 g dos so erhaltenen
2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-(o-methoxyphenyl)-piperazids werden
in 150 ml Dioxan gelât und tropfenweise zu einer gerührton Suspension von 1, 5 g
Lithiumaluminiumhydrid in
150 ml Dioxan innerhalb von 90 Minuten
gegeben.
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Nach 10 Stunden Kochen am RUckfluß wird abgekühlt, vorsiehtig mit
Wasser versetzt, von den ausgefallenen anorganischen Stoffen abfiltriert und das
Filtrat zur Trockne verdampft. Der RUckstand wird aus Benzol/Cyclohexan (1 : 1)
umkristallisiert und liefert so das 2-Methyl-3-g 4'-o-methoxyphenyl)-1'-piperazinylmethy-5-benzyloxybenzofuran.
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Fp. 99-101°C ; Ausbeute 4, 0 g = 70 % d. Th.
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2. 2-Methyl-3- (1'-piperazinylmethyl-4'-methyl)-5-methoxybenzofuran-dihydrochlorid
a) Eine Suspension von 12, 0 g (0, 0583 Mol) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure
in 100 ml absol. Benzol und 2 ml Dimethylformamid wird unter Rtthren mit 14, 0 g
Thionylchlorid versetzt. 3 Stunden am Rückfluß gekocht und im Vakuum zur Trockne
verdampft. Man fügt 100 ml absol. Benzol zu und dampft erneut zur Trockne ab. Der
Rückstand wird mit 150 ml absol. Benzol verdunnt und unter guter äußerer Kühlung
mit einer Lösung von 17, 5 g (0, 175 Mol) N-Methylpiperazin in 100 ml absol. Benzol
tropfenweise versetzt, rUhrt 4 Stunden nach und läßt über nacht stehen. Nach Zugabe
von etwa 50 ml Wasser und gutem RUhren wird die Benzolschicht abgetrennt, diese
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der
Rockstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-N-methylpiperazid
in reiner Form erhalten wird.
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@ 84-85°C ; Auebeute 10, 2 g = 60 % d. Th.
b) Zu
einer Suspension von 5, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan tropft man die
Lösung von 100g (0, 0347 Mol) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure-N-methylpiperazid
in 300 ml Dioxan und erhitzt nach beendeter Zugabe 8 Stunden am Rückfluß. Nach Stehen
über Nacht wird mit Wasser versetzt, vom anorganischen Niederschlag abgesaugt und
das Filtrat eingedampft. Das zurUckbleibende bl wird mit 100 ml absol. Benzol verdünnt
und mit 200 ml einer aetherischen mit Chlorwasserstoff gesättigten LUsung versetzt.
Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
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Fp. 252-253°C ; Ausbeute 8, 0 g = 66 % d. Th.
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3. 2-Methyl-3- (1'-piperazinylmethyl-4'-methyl)-5-benzyloxybenzofuran-dihydrochlorid
a) Entsprechend Beispiel 1 wird aus 17, 0 g (0, 0603 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure,
15, 0 g (0, 126 Mol), 2 ml Dimethylformamid und 150 ml absol.
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Benzol das Säurechlorid hergestellt. Dieses wird dann in 150 ml absol.
Benzol gelöst und unter äußerer Wasserkuhlung tropfenweise mit der Lösung von 19,
0 g (0, 19 Mol) N-Methylpiperazin in 80 ml absol. Benzol versetzt, 4 Stunden nachgerührt
und liber Nacht stehen gelassen. Dann fügt man 50 ml Wasser zu, rührt, trennt die
Benzolphase ab, wäscht diese mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen ein. Der
Rtokstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt so das 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure-N-methylpiperazid.
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Fp. 103-104°Ca Ausbeute12, 5 g = 57 % d. Th.
b)
Zu einer Suspension von 5, 0 g (0, 13 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan
wird unter ErwErmen auf dem Wasserbad die Lösung von 8, 1 g (0, 022 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsCure-N-methyl-piperazid
in 400 ml Dioxan tropfenweise zugefügt. Man kocht 8 Stunden unter Rückfluß, kühlt
ab und versetzt mit 50 ml Wasser, saugt vom anorganischen Material ab und dampft
das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol verdUnnt und sit 300 ml einer
mit Chlorwasserstoff gesättigten aetheschen LUsung versetzt, wobei das oben gonannte
Dihydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und aus absol.
Aethanol umkristallisiert.
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Fp. 243 - 244°C ; Ausbeute 5, 9 g = 62 % d. Th.
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4. 2-(p-Aethoxyphenyl)-3-'-(B-hydroxyaethyl)-1'-piperazinylmethyl7-5-benzyloxybenzofuran-hydroohlorid
a) 15 g (0, 038 Mol) 2-(p-Aethoxyphenyl)-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonure werden
mit 10 g Thionylchlorid in 100 mil abcol. Benzol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt ;
das Benzol und überschüssiges Thionylchlorid werden dann abgedampft und der Rtokgtand
mit 25 N-ß-Hydroxyaethylpiperazin 2 Stunden am Rüakfluß erhitzt. Nach Entfernen
des Lösungsmittels wird der RUckstand aus Petrolaether umkristallisiert.
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Fp. 175°C ; Ausbeute 13 g = 67 % d. Th.
b) 60 g
(1, 57 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Erwärmen in 400 ml Dioxan auf dem
Dampfbad geldt und unter Rühren innerhalb einer Stunde mit der Lösung von 11 g (0,
022 Mol) 2- (p-Aethoxyphenyl)-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure- (N'-B-hydroxyaethyl)-piperazid
in 120 ml Dioxan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere
9 Stunden erhitzt. Wach Stehen tber Nacht werden 300 al Wasser zugefügt, von anorganischen
Stoffen abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird sit 150 il Benzol
aufgenommen und mit aetherischem Chlorwasserstoff im Überschuß versetzt, wobei das
Dihydrochlorid ausfällt, welches aus nornaler Salzsäure umkristallisiert wird.
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Fp. 223-224°C Ausbeute 6, 8 g = 55,4 % d. Th* Durch Behandeln der
wäßrigen Lösung des Di-hydrochlorid mit überschüssiger Sodalösung wird die freie
Base erhalten.
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Fp. 98 - 99°C.
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5. 2-(p-Aethoxyphenyl)-3-[4'-(@-hydroxyaethyl)-1'-piperazinvlmethy7-5-hvdroxvbenz$furan.-3
g der nach Beispiel 4b erhaltenen Base werden in 35 =1 Methanol gelöst und in Gegenwart
von 2 g 10 %-iger Palladiumkohle bis su einem Wasserstoffvorbrauch von 150 al (berechnet
145 al) hydriert. Nach Absaugen dew Katalymators wird das Filtrat eingedampft und
der RUoketwed aus wenig Methanol umkristallisiertt Fp. 236 - 237°C; Ausbeute 1,7
g = 7Q % d. Th.
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6. 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'-piperazinylaethyl] -5-methoxybenzofuran-dihydrochlorid
a) als Ausgangsmaterial benötigte 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-essigaäure wird
auf folgendem Weg erhalten : Ein Gemisch von 35 g 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure,
40 g Thionylchlorid, 30 ml absol. Benzol und 2 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid werden in Vakuum
abgezogen, der Rückstand in 300 ml Benzol aufgenommen. Diese B6sung wird in eine
auf -3°C gekühlte und über KOH getrocknete aetherische Diazomethanldsung (hergestellt
aus 105 g Nitrosomethylharnstoff, 335 ml 40 %-iger Kalilauge und 920 ml Aether)
eingetropft, über Nacht stehen gelassen und das Lösungsmittel unterhalb 25°C im
Vakuum abdestilliert.
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Der Rückstand wird mit 400 ml absol. Aethanol verdünnt und innerhalb
son 10 Stunden bei 70-80°C portionsweise mit Silberoxyd bis zur beendeten Stickstoffentwicklung
versetzt. Man destilliert 200 sl Alkohol ab und gibt eine Losung von 16 g KOH in
50 al Wasser zu, erhitzt 2 Stunden zum Sieden, destilliert den restlichen Alkohol
im Vakuua ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser, filtriert die wäßrige Lösung und
eäuert mit konsentrierter SalssCure an. Das Produkt wird aus wäßriger Natriumbicarbonatlösung
umgelost und aus Aceton umkristallisiert.
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Fp. 126 - 127°C ; Ausbeute 13, 2 g = 35 % d, Th.
b)
4, 0 g (0, 0182 Mol) der so erhaltenen 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-essigsäure
werden in 100 ml Benzol aufgeschlämmt und mit 5, 0 g (0, 042 Mol) Thionylchlorid
und 1 ml Dimethylformamid entsprechend Beispiel 1 in das Säurechlorid überfuhrt.
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Dieses wird in 80 ml Benzol gelöst und unter äußerer Wasserkühlung
tropfenweise mit einer Lösung versetzt, die durch Behandeln von 13, 4 g (0, 05 Mol)
4- (o-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid mit Uberschüssiger Sodalösung und Extraktion
mit 200 ml Benzol erhalten wurde. Nach weiteren 4 Stunden Rühren wird der Niederschlag
abgesaugt und mit überschüssiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung verruhrt. Das
Ungelöste wird abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert, wobei das entsprechende
Piperazid in reiner Form anfällt.
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Fp. 118-119°C ; Ausbeute 3, 7 g = 52 % d. Th. c) Zu der Suspension
von 2, 0 g (0, 052 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Dioxan tropft
man unter Rühren die Lösung von 4, 8 g (0, 012 Mol) des erhaltenen 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-essigsäure-1'-
(4'-o-methoxyphenyl)-piperazids in 200 ml wasserfreiem Dioxan und kocht nach beendeter
Zugabe noch 10 Stunden unter RückfluB. Nach Stehen über Nacht fügt man 70 ml Wasser
zu, saugt vom anorganischen Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige
Rückstand wird mit absol. Benzol verdünnt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Aether auf pH 3
gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt
und aus einer Mischung von absol. Alkohol/Aether (1 : 1) umkristallisiert, wobei
das Dihydrochlorid der obigen Base rein erhalten wird.
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Fp. 209-210°C ; Ausbeute 3, 5 g = 63 % d. Th.
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7. 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-methoxybenzofuran-hydrochlorid a)
Herstellung von 3-Hydroxymethyl-5-methoxybenzofuran : 50, 0 g 3-Methyl-5-methoxybenzofuran
werden in 250 ml Dioxan gelöst und mit 29, 4 g Selendioxyd 3 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach dem Erkalten wird das abgeschiedene Selen abfiltriert, das Filtrat
zur Trockne verdampft, der Rückstand in 180 ml absol. Aether gelöst, ausgeschiedenes
nicht umgesetztes Selendioxyd abfiltriert und die aetherische Lösung dreimal mit
100 ml Wasser gewaschen. Dann wird der Aether verdampft und der Rückstand mit 120
ml Petrolaether versetzt, wodurch nicht umgesetztes 3-Methylbenzofuran (nach Abdampfen
des Petrolaethers werden 27, 0 g unverändertes Ausgangsmaterial erhalten) herausgelöst
wird. Der unlösliche Rückstand wird aus Benzol/Leichtbenzin (1 : 1) umgelöst und
ergibt nach dem Absaugen das 3-Hydroxymethylbenzofuran.
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Fp. 53-54, 5°C ; Ausbeute 16, 0 g = 63, 3 % d. Th. bezogen auf umgesetztes
Auagangsmaterial.
b) Herstellung von 3-Cyanmethyl-5-methoxybenzofuran
: Zu einer Lösung von 26, 5 g 3-Hydroxymethyl-5-methoxybenzofuran in einer Mischung
von 12, 5 g wasserfreiem Pyridin und 200 ml Aether wird eine Lösung von 18, 5 g
Thionylchlorid in 50 ml Aether unter Rühren langsam zugetropft. Dann wird 30 Minuten
lang zum Sieden erhitzt und die klare Lösung nach dem Abkühlen in 250 ml Eiswasser
gegossen. Die aetherische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft.
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Der ölige Rückstand besteht aus 3-Chlormethyl-5-methoxybenzofuran
und wird sofort in 300 ml Aceton gelöst und die Lösung zusammen mit 11, 5 g Natriumcyanid
und 1, 0 g Natriumjodid 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem AbkUhlen wird abgesaugt
und das Filtrat zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aether gelöst
und die Lösung dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat
getrocknet, Die aetherische Lösung wird auf ein Viertel ihres Volumes eingeengt
und mit Petrolaether bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Nach Stehen über
Nacht im Eissehrank und Absaugen erhält man das Nitril.
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Fp. 75-76°C ; Ausbeute 16, 0 g = 64, 8 % d. Th. c) Herstellung von
5-Methoxybenzofuran-3-essigsäure : Eine Ldsung von 22, 0 g 3-Cyanmethyl-5-methoxybenzofuran
in 78 ml Aethanol wird mit 78 al 2n Natronlauge 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann
wird das Aethanol abdestilliert, die wäßrig-alkalische Lösung mit 240 ml Wasser
verdtinnt, mit 200 ml Aether ausgeschüttelt und
die wäßrige Schicht
mit 2nSalssäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die ausgeschiedene 5-Methoxybenzofuran-3-essigsäure
wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
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Fp. 131, 5-133, 5°C ; Ausbeute 18, 0 g = 73, 6 % d. Th. d) 18 g 5-Methoxybenzofuran-3-essigsäure
werden in 350 ml Benzol und 3 ml Dimethylformamid gelöst und eine Mischung von 21
g Thionylchlorid und 20 ml Benzol langsam unter Rühren zugetropft. Nach beendeter
Zugabe wird noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Benzol i. V.
abdestilliert und der Rückstand in 370 ml Aether gelöst. Unter Kühlung wird eine
Lösung von 38 g Dimethylamin in 370 ml Aether zugetropft. Nachdem die Mischung 12
Stunden bei Raumtemperatur gestanden hat, wird noch 10 Minuten zum Sieden erhitzt,
dann gekUhlt und mit 240 ml Wasser verrührt. Die Aetherschicht wird getrocknet und
der Aether abgedampft. Der ölige Rückstand (21 g) besteht aus 5-Methoxybenzofuran-
(3)-dimethylacetamid. Dieses wird in 340 ml Dioxan gelöst und diese Lösung innerhalb
45 Minuten zu einer auf 90°C erwärmten Lösung von 10 g LiAlH4 in 340 ml Dioxan zugetropft.
Die Mischung wird 7 Stunden bei 900 C geruhrt, dann gekahlt und mit 40 ml Wasser
versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Dioxan im Vakuum abdeatilliert.
Der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und durch Zugabe einer alkoholischen Lösung
von Chlorwasserstoff neutralisiert. Beim Verdünnen mit 40 ml Aether scheidet sich
das 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-methoxybenzofuran-hydrochlorid kristallin ab.
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Fp. 155-156°C ; Ausbeute 14, 0 g = 62,8 % d. Th.
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8. 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-benzyloxybenzofuranhydrochlorid a)
Herstellung von 3-Hydroxymethyl-5-benzyloxybenzofuran : Eine Lösung von 50, 0 g
3-Methyl-5-benzyloxybenzofuran in 400 ml Dioxan wird mit 25, 65 g Selendioxyd 3
Stunden zum Sieden erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wird dann vom abgeschiedenen
Selen filtriert und das Filtrat zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in 400
ml Aether gelöst und diese Lösung nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml 2 %-iger
Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 100 ml 2 %-Na bisulfitlösung und wieder
mit 150 ml Wasser ausgeschüttelt.
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Nach dem Trocknen der Aetherschicht über Natriumsulfat wird zur Trockne
verdampft, und der Rückstand (50, 0 g) aus Benzol/Leichtbenzin (3 : 1) umgelöst.
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Fp. 111, 5-112°C ; Ausbeute 20, 0 g = 81, 5 % d. Th. bezogen auf
umgesetztes Ausgangsmaterial. Aus der Mutterlauge können nach dem Verdampfen zur
Trockne 27 g unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. b) Herstellung
von 3-Cyanomethyl-5-benzyloxybenzofuran : Eine Lösung von 37, 0 g 3-Hydroxymethyl-5-benzyloxybenzofuran
in 150 ml Aether wird mit 6, 0 g Pyridin und anschließend mit einer Lösung von 18,
5 g Thionylchlorid in 50 ml Aether tropfenweise unter Rühren versetzt und nach beendeter
Zugabe 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten
in 800 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Nach dem
Trocknen über
Natriumsulfat und Abdampfen des Aethers verbleiben
40, 0 g eines Rückstandes vom Fp. 105-106°C, welcher die rohe 3-Chlormethylverbindung
darstellt, die sofort weiterverarbeitet wird. Der Rückstand wird in 300 ml Aceton
gelöst und mit 11, 5 Natriumcyanid und 1, 0 g Natriumjodid 11 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mit
Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Essigester
gelöst und die Lösung mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende rohe Nitril mit 80 ml Aether
ausgekocht. Es wird als farbloser Rückstand erhalten.
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Fp. 102-103°C ; Ausbeute 38, 0 g = 98 % d. Th. c) Herstellung der
5-Benzyloxybenzofuran-3-essigsäure : Eine Mischung von 25 g 3-Cyanomethyl-5-benzyloxybenzofuran,
60 ml Aethanol und 66 ml 2n Natronlauge werden 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach
dem Erkalten werden 330 ml Wasser zugefUgt, die Bbsung erschöpfend mit Aether extrahiert
und nach Verrühren mit Aktivkohle filtriert und mit 18 %-iger Salissure angesäuert.
Nach dem Abfiltrieren wird das Produkt aus 30 %-igem Alkohol umkristallisiert.
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Fp-146, 5-147, 5°C ; Ausbeute 23, 0 g = 86 % d. Th.
d)
18 g der erhaltenen 5-Benzyloxybenzofuran-3-essigsäure werden zusammen mit 2, 1
ml Dimethylformamid in 250 ml absol. Benzol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung
von 15, 4 g Thionylchlorid in 20 ml absol. Benzol versetzt. Nach 2 Stunden Kochen
am Rückfluß wird i. V. zur Trockne verdampft und der Rückstand in 280 ml Aether
gelöst. In diese Lösung wird unter guter AuBenktihlung mit Wasser innerhalb 1 Stunde
eine Lösung von 29 g wasserfreiem Dimethylamin in 280 ml Aether eingetropft. Anschließend
wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekuhlt, mit 170 ml Wasser versetzt und die
Aetherschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit Aether extrahiert,
dieser mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand
(21 g) wird aus Isopropanol umkristallisiert und stellt das 5-Benzyloxybenzofuryl-3-N,
N-dimethylacetamid dar.
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Fp. 98-99°C ; Ausbeute 13, 1 g = 66,5 % d. Th. e) Zu einer Lösung
von 5 g Lithiumaluminiushydrid in 240 nl Dioxan wird bei 90°C eine Lösung von 13,1
g 5-Benzyloxybenzofuryl-3-N, N-dimethylacetaid innerhalb von 45 Minuten eingetropft.
Dann wird weitere 7 Stunden bei 90°C gertihrt und anschließend unter Stickstoff
und AuBenkiihlung langsam 20 ml Wasser eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt
und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat ergibt nach dem Eindampfen einen öligen Rückstand
(10 g), der in 50 ml Benzol gelöst und mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff
bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert wird. Aus der Benzolldoung wird das Hydrochlorid
durch
Zugabe von ca. 100 ml Aether kristallin ausgeschieden, abgesaugt und aus Isopropanol
umkristallisiert.
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Fp. 133-134°C ; Ausbeute 9, 0 g = 64 % d. Th.
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9. 3-(ß-Dimethylaminoaethyl)-5-hydroxybenzofuran 9,0 g 3- (B-Dimethylaminoaethyl)-5-benzyloxybenzofuranhydrochlorid
werden in 300 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 5, 0 g 10 %-iger Palladiumchlorür-Kohle
bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme
wird vom Katalysator abfiltriert, das Losungsmittel abgedampft, der Rückstand in
12 ml Wasser gelöst, mit 40 ml Aether überschichtet, und durch Zugabe von ca. 4,
5 g Kaliumcarbonat die Base freigesetzt. Nach der Extraktion wird die wäßrige Schicht
verworfen, während aus der Aetherphase nach dem Trocknen über Natriumsulfat und
Abdampfen zur Trockne die freie Base erhalten wird.
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Fp. 106-107°C ; Ausbeute 4, 8 g = 86 % d. Th.
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10. 1-[ß-(Benzofuryl(3)-aethyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
Zu einer Lösung von 3, 3 g Thionylchlorid und 0, 2 g Dimethylformamid in 100 ml
absol. Benzol fügt man 4, 0 g Benzofuran-3-essigsäure und erhitzt während 3 Stunden
zum Sieden. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 100 ml absol.
Benzol aufgenommen und hierzu eine Lösung von 4, 2 g N-Aethyldicyclohexylamin und
4, 95 g
N- (o-Methoxyphenyl)-piperazin in 40 ml Benzol zugetropft,
wobei die Temperatur bei 20-30°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch
eine Stunde nachgerührt und das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser gegossen. Durch
Zugabe von verd. Salzsdure wird der pHWert auf einen Wert von 6, 5-7, 0 eingestellt.
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Dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit dem gleichen Volumen
einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, tuber Magnesiumsulfat getrocknet,
zur Trockne e verdampft, der Rückstand in 150 ml absol. Dioxan gelöst und in eine
Suspension von 7, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absol. Dioxan unter Rühren
zugetropft.
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Sodann wird das Gemisch 8 Stunden am RückfluB gekocht ; nach dem
Erkalten fügt man vorsichtig 30 ml Wasser zu, saugt vom anorganischen Niederschlag
ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 5, 8 g (= 86 % d. Th.) 1 enzofuryl
(3)-aethyv-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, welches in 50 ml Aether gelöst und durch
Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid überführt wird. Aus
Methanol umkristallisiert zeigt es den Fp. 229°C.
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11. 1-g-(6-Methoxybenzofuryl (3)-aethy ç-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid
a) Herstellung der 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure : 15,4 g 6-methoxy-3-cyanmethylbenzofuran
werden in 310 ml einer Mischung von 5 Volumteilen Aethanol, 1 Volumteil Pyridin
und 2 Volumteilen 15 %-iger KOH 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten
saugt
man den roten N X erschlag ab, dampft (-aup, das Filtrat auf dem Wasserb/4 seines
Volumes ein, verdünnt mit 150 ml Wasser und säuert mit 2n-Salzsäure an. Der Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Ligroin umkristallisiert.
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Fp. 125-126°C ; Ausbeute 13, 7 g = 87 % d. Th. b) 3, 6 g der erhaltenen
6-methoxybenzofuran-3-essigßäure werden in 40 ml absol. Tetrahydrofuran gelât und
mit 3, 6 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Zu dieser Lösung wird eine aus
6t9 g o-methoxyphenylpiperazindihydrochlorid durch Behandeln mit Sodalösung hergestellte
und über Natriumsulfat sorgfältig getrocknete Lösung der freien Base in 50 ml Benzol
zugetropft und tuber Nacht gerührt. Dann saugt man vom Dicyclohexylharnstoff ab,
schüttelt das Filtrat mit einer Lösung von 40 ml Wasser und 5 ml n-Essigsäure aus,
dampft das Filtrat zur Trockne ein, verrahrt 1/2 Stunde mit 120 ml absol. Aether
und saugt den Niederschlag ab.
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Fp. 120-123°C ; Ausbeute 6, 7 g = 100 % d. Th. c) 6, 7 g des erhaltenen
6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'- (o-methoxyphenyl)-piperazids werden in 200
ml absol.
-
Dioxan gelöst, zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid
in 150 ml absol. Dioxan gegeben, 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend
aufgearbeitet.
-
Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml Aether aufgenommen
und mit 40 ml einer mit HCl-Gas gesättigten Aetherlöung versetzt. Hierbei wird das
1-[ß-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
erhalten,
welches aus wenig Aethanol umkristallisiert wird.
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Fp. 227 - 228°C ; Ausbeute 4, 2 g = 60 % d.Th.
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12. 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(phenyl)-piperazin-dihydrochlorid
a) Durch Umsetzung von 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigeäure, 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid
und der aus 5, 1 g N-Phenylpiperazin gewonnenen freien Base erhElt man in der dem
vorhergehenden Beispiel analogen Weise das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-phenylpiperazid,
welches aus Benzol umkristallisiert wird.
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Fp. 106 - 108°C ; Ausbeute 3, 8 g = 75 5 % d.Th. b) Eine Lösung von
3 g dieses Produktes in 30 ml Dioxan wird mit einer Suspension von 1, 4 g LiAlH4
in 150 ml absol. Dioxan 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet, wobei man
schließlich analog Beispiel 11 das 1-B- (6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(phenyl)-piperazin-dihydrochlorid
erhält, welches aus einer Mischung von Isopropanol/Aethanol (1:1) umkristallisiert
wird.
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Fp. 203-205°C ; Ausbeute 2, 3 g = 64 % d. Th.
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13. 1-[ß- (6-methoxybenzofuryl (3)-aethyl]-4-(m-methoxyphenyl)-QiDerazin-dihydrochlorid
a) Aus 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure, der aus 5, 75 g N- (m-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
erhaltenen freien Base und 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid wird analog Beispiel
11 das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure Nl- (m-methoxyphenyl)-piperazid erhalten,
welches aus Petrolaether umkristallisiert wird.
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Fp. 100-105°C ; Ausbeute 3, 4 g = 61 % d. Th. b)'Aus 3 g des erhaltenen
Produktes wird durch Reduktion mit 1, 4 g LiAlH. analog Beispiel 11 das 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl
(3)-aethy (m-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid erhalten, welches aus Aethanol/
Aether (1 : 1) umkristallisiert wird.
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Fp. 179-180°C ; Ausbeute 1, 9 g = 56 % d. Th.
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14. 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
a) Aus 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure, der aus 5, 75 g N- (p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
erhaltenen freien Base und 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid wird analog Beispiel
11 das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-(p-methoxyphenyl)-piperazid erhalten.
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Fp. 117°C ; Ausbeute 3, 9 g = 71 % d. Th.
b) 3,
4 g des so erhaltenen Produkts werden mit 1, 5 g LiAlH4 in 150 ml absol. Dioxan
in der vorhin angegebenen Weise reduziert und aufgearbeitet, wobei man schließlich
das 1-g-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy 2 -4-(p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
erhält, welches aus wenig Aethanol umkristallisiert wird.
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Fp. 209°C ; Ausbeute 1, 3 g = 33 % d. Th.
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15. 1-/B-6-methoxybenzofuryl (3)-aethy (o-tolyl)-piperazin-hydrochlorid
a) 11, 05 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure werden mit der aus 14, 6 g N-(o-tolyl)-piperazin-hydrochlorid
erhaltenen freien Base und 11, 05 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 130 ml absol.
Tetrahydrofuran analog Beispiel 11 umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man das
6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N-(o-tolyl)-piperazid, welches aus Petrolaether
umkristallisiert wird.
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Fp. 106-108°C ; Ausbeute 8, 4 g = 43 % d. Th. b) 8, 4 g der erhaltenen
Substanz werden mit 4, 4 g LiAlH4 in 250 ml absol. Dioxan analog Beispiel 11 reduziert
und aufgearbeitet, wobei man durch Behandeln des Rohproduktes mit 40 ml Aether,
der mit HCl-Gas gesättigt ist, das 1--(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy g-4-(otolyl)-piperazin-hydrochlorid
erhilt, welches aus Aethanol umkristallisiert wird.
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Fp. 231°C ; Ausbeute 6, 6 g = 81 % d. Th.
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16. 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(methyl)-piperazin-dihydrochlorid
a) Durch Reaktion von 13, 7 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure mit 9, 9 g N-Methylpiperazin
und 13, 7 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 120 ml absol.
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Tetrahydrofuran und Aufarbeiten analog Beispiel 11 wird das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-methylpiperazid
erhalten.
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Fp. 124-125°C ; Ausbeute 14, 4 g = 65 % d. Th. b) Aus 12, 4 g dieses
Produktes wird durch Reduktion mit 8, 2 g LiAlH4 in 400 ml absol. Dioxan und Aufarbeiten
analog Beispiel 11 schließlich das 1-/B-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy ç-4-(methyl)-piperazin-dihydrochlorid
erhalten und aus Aethanol/Aether (1 : 2) umkristallisiert.
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Fp. 226-227°C ; Ausbeute 11, 1 g = 74 % d. Th.
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17. 1--(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy v-4-(o-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
a) 10, 3 g 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure werden mit der aus 20 N- (o-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
erhaltenen Base und 10, 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml absol. Tetrahydrofuran
entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet, wobei das 6-methoxybenzofuran-3-essigsäure-N'-(o-chlorphenyl)-piperazid
erhalten wird, Fp. 116-117°C ; Ausbeute 15, 1 g = 79 % d. Th.
b)
15, 1 g dieser Substanz werden mit 7,) g LiAlH4 in 450 ml absol. Dioxan analog der
Arbeitsweise des Beispiels 11 reduziert ; aufgearbeitet und das erhaltene Produkt
mit a etherischer Chlorwasserstofflösung in das 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl (3)-aethy-4-(o-chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid
überführte welches aus Aethanol umkristallisiert wird.
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Fp. 233-234°C ; Ausbeute 11 g = 69 % d. Th.
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18. 1-[3-(5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propyl]-4-(phenyl)-piperazin
a) Herstellung der 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure : 4, 8 g 1-Carbaethoxymethoxy-brenzcatechin-3,4-dimethylaether
und 3, 2 g Bernsteinsäuremonomethylester werden in 50 ml Polyphosphorsäure eingetragen
und innerhalb 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Man hält während 1, 5 Stunden die Temperatur
bei 60-70°C und anschließend für die gleiche Dauer bei 80°C, läßt dann über Nacht
stehen, gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und saugt den Niederschlag ab.
Nach dem Trocknen im Vakuum wird aus 50 %-igem Aethanol umkristallisiert, wonach
man die ß-(2-carbaethoxymethoxy-4,5-dimethoxy)-benzoylpropionsäure in reiner Form
erhält.
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Fp. 137-140°C ; Ausbeute 5, 7 g entspr. 80 % d. Th.
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5 g des erhaltenen Produkts werden in einer Lösung von 21 g KOH in
220 ml Aethanol und 20 ml Wasser 2, 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird der pH-Wert durch vorsichtige Zugabe von konz.
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Salzsäure auf 8 eingestellt und die Lösung i. V. bis auf ein Volumen
von ca. 80 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Kaliumehlorid abgesaugt,
das Filtrat mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt und der pH-Wert mit konz.
Salzsäure auf ca. 2, 5 eingestellt. Nach Stehen aber Nacht im Eisschrank wird die
ausgefallene ß-(2-carboxymethoxy-4, 5-dimethoxy)-benzoylpropionsäure abgesaugt,
getrocknet und aus Wasser umkristallisiert.
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Fp. 196°C ; Ausbeute 3,5 g entspr. 81 % d. Th.
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3, 12 g dieser Verbindung werden in einer Lösung von 1, 06 g wasserfreier
Soda in 10 ml Wasser gelöst.
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Hierzu wird eine Lösung von 2, 49 g CuS04. 5H20 in 5 ml Wasser gegeben,
wobei das Kupfersalz der eingesetzten Säure als grener Niederschlag ausfällt, dessen
Menge nach dem Absaugen und Trocknen an der Luft 3, 1 g entspr. 83 % d.Th. beträgt.
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10 g (carboxymethoxy-4, 5-dimethoxy)-propionsäure und 1 g des vorhin
erhaltenen Kupfersalzes dieser Säure werden zusammen mit einer Spatelspitze Kupferpulver
in 50 ml Chinolin 3 Stunden bei 190-195°C Innentemperatur und gutem Rühren erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml 18 %-ige Salzsäure eingetragen,
so daß der pH-Wert 1 beträgt.
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Die Lösung wird dreimal mit je 50 ml Aether ausgeschüttelt, die vereinigten
Aetherschichten mit Kohle behandelt und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand besteht
aus 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure, die aus Cyclohexan/Essigester (1
: 1) unter Zusatz von etwas Aktivkohle umkristallisiert wird.
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Fp. 100°C ; Ausbeute 3, 9gentspr. 55 % d. Th. b) 3, 3 g der erhaltenen
5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure werden mit der aus 4, 8 g N-Phenylpiperazindihydrochlorid
erhaltenen Base und 2, 5 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml absol. Tetrahydrofuran
entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Verreiben des Destillationsrückstandes
mit etwas Aether erhält man das 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionaäurephenylpiperasid,
Fp. 131-132°C ; Ausbeute 2, 8 g entspr. 53 % d. Th. c) 20, 7 g dieser Verbindung
werden mit 9, 9 g LiAlH4 in 400 ml absol. Dioxan während 8 Stunden entsprechend
Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus dem DestillationsrUckstand kristallisiert
nach einigem Stehen das 1-5-(5, 6-Dimethoxybenzofuryl(3)-propyl]-4- (phenyl)-piperazin
aus, welches aus Aethanol umkristallisiert wird.
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Fp. 95-96°C ; Ausbeute 5, 8 g entspr. 28 % d. Th.
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19. 1-[3-(5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propy (omethoxyphenyl-piperazin-hydrochlorid
a) 3, 15 g 5, 6-Dimethoxybenzofuryl(3)-propionsäure werden mit der aus 5 g o-Methoxyphenyl-piperazindihydrochlorid
erhaltenen Base und 2, 6 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml absol. Dioxan
entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet.
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Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 5, 1 g entspr.
100 % d. Th. 5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propionsäure- (o-methoxyphenyl)-piperazid,
welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. b) Die gesamte Menge der
erhaltenen rohen Verbindung wird mit 2, 4 g LiAlH4 in 300 ml absol. Dioxan während
8 Stunden entsprechend Beispiel 11 umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach Abdestellieren
des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit einer mit HCl-Gas gesättigten
Aetherlösung behandelt, wobei das 1-/-(5,6-Dimethoxybenzofuryl(3)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid
erhalten wird, welches man aus Aethanol umkristallisiert.
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Fp. 229-231°C ; Ausbeute 4, 7 g entspr. 87 % d. Th.
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20. 1-[2-(4-Methoxybenzofuryl(3)-aethyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
a) Herstellung der 4-Methoxybenzofuryl (3)-essigsäure : 47 g (0, 309 Mol) 2 6-Dihydroxyacetophenon
und 86 g (0, 624 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat warden mit
400
ml Aceton zum Sieden erhitzt und innerhalb einer Stunde mit 40, 5 g (0, 321 Mol)
Dimethylsulfat, gelöst in 70 ml Aceton, tropfenweise versetzte Nach weiteren 7 Stunden
Kochen am RückfluB wird das Reaktionsgemisch abgekuhlt, vom ausgefallenen Niederschlag
befreit und das Filtrat zur Trockne verdampft.
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Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und stellt das 2-Hydroxy-6-methoxyacetophenon
dar.
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Fp. 55-56°C ; Ausbeute 44 g entspr. 85, 8 % d. Th.
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76, 4 g (0, 46 Mol) dieser Verbindung werden mit 1200 ml Aceton, welches
170 g (1, 23 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat enthält, unter Rühren zum Sieden erhitzt
und innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 76, 8 g (0, 46 Mol) Bromessigsäureaethylester
in 150 ml Aceton tropfenweise versetzt. Nach weiteren 7 Stunden Kochen am Rtekfluß
wird das Reaktionsgemisch abgekilhlt, vom Niederschlag befreit und das Filtrat eingedampft,
wobei das 2-Carbaethoxymethoxy-6-methoxyacetophenon als ölige Flüssigkeit in einer
Rohausbeute von 110 g entspr. 95 % d. Th. erhalten wird.
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110 g (0, 437 Mol) dieser Substanz werden mit 248 ml 2n-Natronlauge
auf 90°C erwärmt, wobei nach 0, 5 Stunden eine klare Lösung entstanden ist. Diese
wird nach dem Abkühlen mit 250 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Aether ausgeschüttelt.
Die wäßrige Phase wird mit verd. Salzsäure bis pH 1 angesäuert, wobei das 2-Carboxymethoxy-6-methoxyacetophenon
als
Niederschlag ausfällt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum getrocknet wird.
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Fp. 132-133°C ; Ausbeute 86, 7 g entspr. 88, 8 % d. Th.
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45, 3 g (0, 202 Mol) dieser Verbindung werden zusammen mit 98, 5 g
(0, 963 Mol) Essigsäureanhydrid und 9, 8 g (0, 188 Mol) wasserfreiem Natriumacetat
1, 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf 70°C abgekühlt und nach Zugabe von 500
ml Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Essigsäureanhydrids 1 Stunde gerührt.
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Hierbei scheidet sich ein 0l ab, welches in 250 ml Aether aufgenommen
wird. Die aetherische Lösung wird mit 100 ml einer 5 %-igen Sodalosung, dann mit
150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft.
Der Rückstand wird i. V. fraktioniert, wobei das 3-Methyl-4-methoxybenzofuran als
eine bei 114-115°C/12 mm übergehende Flüssigkeit in einer Ausbeute von 27, 5 g entspr.
83, 9% d. Th. erhalten wird.
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44, 7 g (0, 276 Mol) dieser Verbindung werden zusammen mit 15, 4 g
(0, 138 Mol) frisch sublimierten Selendioxyds in 300 ml Dioxan während 1, 5 Stunden
zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekuhlt, vom abgeschiedenen Selen befreit,
das Dioxan i. V. abgedampft und der Rückstand in 300 ml Aether gelöst. Die Aetherlösung
wird mit 100 ml 5 %-iger Sodalösung und anschließend mit 150 ml Wasser ausgeschüttelt,
über Natrillmsulfat getrocknet und der Aether verdampft. Aus dem Rückstand werden
durch
Destillation im Wasserstrahlvakuum 18 g nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Der Destillationsrückstand wird in 40 ml Aether
gelöst und durch Zugabe von 200 ml Leichtbenzin das 3-Hydroxymethyl-4-methoxybenzofuran
ausgefällt.
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Fp. 58 - 59°C ; Ausbeute 21, 5 g entspr. 73, 7 % bezogen auf umgesetztes
Ausgangsmaterial.
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20 g (0, 113 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung
von 10, 4 g (0, 130 Mol) Pyridin und 120 ml Aether gelöst und nach Zugabe von 14,
2 g (0, 119 Mol) Thionylchlorid 0, 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Lösung mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Aether
abdestilliert. Der Rückstand wird in 250 ml Aceton gelöst und die Lösung nach Zugabe
von 8, 2 g (0, 148 Mol) Natriumcyanid und 0, 7 g Natriumjodid 12 Stunden unter RückfluB
gekocht. Nach Abfiltrieren des Niederschlages wird das Filtrat zur Trockne eingedampft,
der Rückstand in 80 ml Essigsäureaethylester gelöst und die Lösung mit Wasser neutral
gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Essigesters verbleibende Rückstand wird in
77 ml Aethanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 77 ml 2n Natronlauge 18 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 400 ml Wasser versetzt,
zweimal mit 100 ml Aether ausgeschüttelt und die wäßrige stark Phase mit verd. SalzsäureVangesäuert,
wobei die 4-Methoxy-benzofuryl (3)-essigsäure ausfällt, die abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
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Fp. 121-122°C ; Ausbeute 14, 7 g entspr. 63, 5 % d. Th.
b)
Zu einer Lösung von 6, 8 g 4-Methoxybenzofuryl (3)-essigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran
wird eine Lösung von 6, 8 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 25 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren zugefügt und anschließend noch 2 Stunden weitergerührt. Dann wird eine
Lösung von 9, 5 g 1- (2-Methoxyphenyl)-piperazin in 40 ml Tetrahydrofuran zugefügt
und die Lösung bei 70-75°C 6 Stunden lang gerUhrt.
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Nach dem Erkalten wird der auageschiedene N, N'-Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, der Rückstand in 20 ml 2n-Salzsäure
gelUst, hierzu 5 g Natriumacetat zugefügt und die Lösung mit 50 ml Aether extrahiert.
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Der nach dem Abdampfen des Aethers verbleibende Rückstand wird in
100 ml Dioxan gelöst und unter Rühren in eine Lösung von 5 g LiAlE4 in 250 ml Dioxan
getropft. Das Reaktionagemisch wird 7 Stunden bei 90-95°C gerührt und analog Beispiel
11 aufgearbeitet, wonach man das 1-2- (4-Methoxybenzofuryl (3)-aethy (o-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid
erhält, welches aus Methanol umkristallisiert wird.
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Fp. 227-228°C ; Ausbeute 7, 1 g entspr. 49 % d. Th.
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Sabelle 1 Ubersioht über die pharmakologisch geprUften Benzofuryl
(3)-alkylamine und die bekannten Vergleichssubstanzen.
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Prüfbezeich- entsprechend Nomenklatur nung Beispiel Nr.: B 65 128
1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 13 4-(m-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
B 65 107 1-3- (5, 6-Dimethoxybenzofuryl (3)-propyl/-4-(phenyl)-piperazin 18 B 65
113 1-[3-(5,6-Dimethoxybenzofuryl(3)- 19 propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid
B 65 129 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 14 4-(p-methoxyphenyl)-piperazin-dihydroohlorid
B 6 406 2-Methyl-3-(1' @iperazinylmethyl-4'- 2 methyl)-5-methoxybenzofuran-dihydrochlorid
B 6 407 2-Methyl-3-(1'-piperazinylmethyl-4'- 3 methyl)-5-benzyloxybenzofuran-dihydrochlorid
B 6 491 2-(p-Aethoxyphenyl)-3-[4'-(ß-hydroxy- 4 aethyl)-1'-piperazinylmethyl]-5-benzyloxybenzofuran-hydrochlorid
B 6 579 1-[2-(4-methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 20 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
B 6 501 1-[ß-(6-Methoxybenzofuryl(3)-aethyl]- 11 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid
B 63 118 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'- 6 piperazinylaethyl]-5-methoxybenzofurandihydrochlorid
B 6 372 2-Methyl-3-[(4'-o-methoxyphenyl)-1'- 1 piperazinylmethyl]-5-benzyloxybenzofuran
Prüfbezeich-
entsprechend Nomenklatur nung Beispiel Nr.: B 6 552 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-
12 aethyl]-4-(phenyl)-piperazindihydrochlorid B 6 575 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-
16 aethyl]-4-(methyl)-piperazindihydrochlorid B 6 538 1-[ß-(6-methoxybenzofuryl(3)-
15 aethyl]-4-(o-tolyl)-piperazinhydrochlorid Bekannte Vergleiohssubatanzen B 6 524
6-Methoxy-3-[N-(o-methoxyphenyl)-N'-piperazinylaethyl]-indol-dihydrochlorid entsprechend
der US-Patentschrift Nr. 3 135 794, Spalte 29, Beispiel 170.
-
Chlorpromazin Chlordiazepoxyd Meprobamat
Tab. 2
Mittlere sedativ (SD50) und mittlere neuroleptisch (ND50) wirksamen Dosen nach oraler
Gabe an der Maus sowie mittlere letale Dosen (LD) nach intraperitonealer Verabreichung
an der Maus.
| LD50 SD50 ND50 |
| Substanz-Nr. Maus mg/kg Maus mg/kg Maus mg/kg |
| i.p. oral oral |
| B 6552 610 43 80 |
| B 65107 690 36 43 |
| B 6579 57 120 110 |
| B 63118 317 - - |
| B 6501 700 25 36 |
| B 65113 720 36 44 |
| B 65128 220 >300 |
| B 65129 >150 >300 |
| B 6538 52o. 80 >150 |
| B 6588 ~1000 37 42 |
| |
| B 6524 107 20 18 |
| Chlor- |
| 97 13 12 |
| promazin |
| 270 8,5 >250 |
| diazepoxyd |
| Mepro- |
| 650 290 >600 |
| bamat |
Sabelle 3 Vergleich der mittleren letal (LD50i.p.), sedativ (SD50
oral) und neurpleptisch (ND50 oral) wirksamen Dosen an der Maus.
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Die Zahlen geben an, um das Wievielfache die geprüften Substanzen
weniger giftig, weniger sedativ und weniger neuroleptisch wirksam sind ale B 6 524
und Ohlorpromazin. Den Zahlen liegen die Werte aus Tabelle 2 zugrunde.
-
Prüfbe- bezogen auf bezogen auf zeichnung B 6524 Chlorpromazin LD50
SD50 ND50 LD50 SD50 ND50 B 6 552 5,7 2,15 4,5 6,3 3,3 6,7 B 65 107 6,5 1,80 2,4
7,1 2,8 3,6 B 6 501 6,6 1,25 2,0 7,2 1,9 3,0 B 65 113 6, 7 1,80 2,5 7,4 2,8 3,7
B 65 88 - 98,3 1,85 2,3 10,2 2,85 3,5
Tab. 4 Spontanmotilität der
Maus nach int@ peritonealer Gabe von B 65107, B 6551 und B 6552 sowie von B 6524.
Chlorpromazin und Chlordiazepoxyd im Verlauf von 15 Stunden.
-
(Die Substanzen wurden 2o min vor Verauchabeginn verabfolgt.
-
Je Versuchsreihe wurden 48 Mäuse verwendet; 24 Tiere (Kontrolle)
erhielten 0,9%ige NaCl-Lösung verabfolgt.
-
Gruppen zu je 4 Tieren wurden in einen durchsichtigen Plastikkäfig
gesetzt und deren Motilität mittels einer Lichtschranke erfasst. Die Impulse wurden
jeweils während 6o min gespeichert und dann mit Hilfe eines DruckzWhlars registriert.)
| x Abweichung von der Motilität der Kon- |
| Substanz-mg/kg n trolltiere |
| Nr. i.p. |
| 0 - 5 5 - 10 10 - 15 Std. |
| B 65107 12 48 - 13 + 22 + 38 |
| 24 48 - 39 - 12 - 16 |
| 45 48 - 60 - 4 - 10 |
| B 6501 12 48 - 29 - 4 - 19 |
| 45 72 - 20 + 37 - 5 |
| B 6552 12 48 - 2 + 19 - 3 |
| 25 48 - 6 + 4 - 6 |
| 45 48 - 51 - 2 - 7 |
| B 6524 6 48 - 14 + 5 + 44 |
| 25 48 - 90 - 38 +207 |
| 45 48 - 87 - 27 + 49 |
| Chlor- ####5,0 48 - 21 - 7 + 9 |
| promazin-HCl 12 48 - 70 - 46 - 10 |
| Chlor- 25 48 - 51 + 25 +117 |
| diazepoxyd 45 48 - 74 - 24 + 61 |
| |
xn = Anzahl behandelter Tiere; mit Kontrolle doppelte Tieranzahl
Tab.
5 Tab. 5 Einfluss auf die Schlafdauer nach intraperitonealer Gabe von 75 mg/kg Hexobarbital
bzw. 75 mg/kg Hexobarbital + 5 mg/kg Reserpin.
-
(d Mäuse NMRI, je Versuchsreihe 10 Kontrolltiere und 10 behandelte
Tiere ; die zu prüfenden Pharmaka wurden ca.
-
2 min vor Hexobarbital i.p. verabreicht, Reserpin 60 min zuvor; Umgebungstemperatur
28°C; 55-65 Vol.% Luftfeuchtigkeit.)
| Verlängerung der Seitenlagendauer |
| mg/kg in % |
| Substanz-Nr. |
| i.p. nach hexobarbital nach hexobarbi- |
| ital + Reserpin |
| I |
| B 65128 15 144 80 |
| B 65107 15 477 120 |
| |
| B 65113 10 103 152 |
| B 65129 15 110 189 |
| B 6579 10 177 103 |
| B 6501 10 162 68 |
| B 6552 lo 164 0 |
| 0 |
| B 6588 10 188 16 |
| B 6524 10 335 >400 |
| Chlor- |
| 10 248 11 |
| promazin |
| Chlor- |
| 15 144 - |
| diazepoxyd |
Tab. 6 Beeinflussung der Laufaktivität von Mäusen, die mit 2 mg/kg
d-Amphetaminsulfat intraperitoneal vorbehandelt wurden.
-
.).
-
(Je Versuchsreihe wurde 12 Mäusen d-Amphetaminsulfat und 6 Tieren
5 min später zusätzlich die zu prüfende Substanz intraperitoneal injiziert. Die
Mäuse wurden einzeln in LaufrEder gesetzt, deren Umdrehungen mittels Lichtschranken
erfasst und mit Zähldruokorn in 15 min AbstSnden registriert wurden.) )
| Förderung (+) bzw. Hemmung (-) bezogen |
| auf die Aktivität von Tieren, die nur mit |
| Substanz-mg/kg n d-Amphetaminsulfat vorbehandelt wurden. |
| Nr. i.p. |
| 0 - 90 90 - 180 0 - 180 min |
| B 65128 6 12 + 10 - 13 - 6 |
| 12 12 - 40 - 12 - 21 |
| B 65107 3 12 - 18 + 2 - 4 |
| 6 12 - 57 - 27 - 38 |
| 12 12 - 80 - 65 - 70 |
| 25 12 - 81 - 83 - 83 |
| B 6579 4,5 12 + 18 - 28 - 9 |
| 6 12 - 13 - 21 - 17 |
| 9 12 - 16 + 13 - 1 |
| B 6501 6 12 - 15 - 23 - 20 |
| 25 12 - 60 - 93 - 80 |
| B 6552 1,5 12 - 22 - 3 - 5 |
| 3,0 12 - 63 - 18 - 38 |
| 6,0 12 - 42 - 22 - 30 |
| 12,0 12 - 64 - 27 - 42 |
| Chlorpor- 0,3 12 - 42 + 1 - 19 |
| mazin-Hcl 0,62 12 - 32 - 33 - 33 |
| 1,25 6 - 47 - 44 - 45 |
| ####3,0 12 - 64 - 78 - 73 |
| 5,0 6 - 93 - 93 - 93 |
| B 6524 3,0 12 - 77 - 56 - 65 |
| 4,5 12 - 52 - 46 - 48 |
| 12,0 12 - 89 -100 - 96 |
| |
| |
Tab ~2 Hemmung der Nickhautkontraktion der Katze (präganglionarre
Reizung) und des Histaminspasmus des isolierten Meerschweinchendünndarms.
-
Nickhautt Katze (Narkose: 60-80 mg/kg Butyl-bromalkyl-barbitursäure-Na
i.m.) Präganglionäre supramax. Reizung (0,5-5 V.), Frequenz: 20 Hz, Dauer des Einzelimpulses
: o, 1 msec. ; reizdauer: 5 sec. ; Reizabstand : 2 min. Isotonische Registrierung,
Hebelübertragung 1:7!3S* Isol. Meerschweinchendünndarm: Histaminspasmus durch 0,1
µg/ml Histamin. Isotonisohe Registrierung, Hebelübertragung 1s5, 2g.
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Einwirkungsdauer der Pharmaka vor Histamingabet 1 min.
| Hemmung der Niokhaut-Hemmung des Histamin- |
| kontraktion der Katze spasmus |
| Substanz-Nr. |
| n ED50 ED50 |
| mg/kg i.v. µg/ml |
| B 65128 1 >2,0 |
| B 65107 2 0,8 3,0 |
| B 65133 3 0,3 0,1 |
| B 6501 3 0,1 0,2 |
| B 6552 2 1,0 0,2 |
| B 6588 3 1,0 0,5 |
| B 6538 2 0,4 3,0 |
| B 6524 3 0,1 0,1 |
| Chlor- |
| 3 0,1 0,07 |
| promazin |
| ~ |