DE1668665C

DE1668665C - Process for the preparation of 13-alky 1-gona-1,3,5 (10) -trienes. Eliminated from: 1443123

Info

Publication number: DE1668665C
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Smith, Herchel, Dr., Haverford, Del. (V.StA.)
Publication date: 1972-12-07

Description

tiefe Wirkung durch Erhöhung der ersten und Senkung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, desalkyliert der zweiten dieser Wirksamkeiten aus. werden. Die Desalkylierung kann beispielsv vise durchdeep effect by increasing the first and decreasing formula (I), where R is hydrogen, dealkylated the second of these effects. will. The dealkylation can, for example, by

Ausgangsmaterialien sind einsprechende Verbin- Erhitzen der Verbindung mit Pyridinhydrochlorid düngen mit äthylenischer Bindung in der9(ll)-Stellung oder mit Natriumamid und Piperidin bewirkt werden, (als 9-Dehydroverbindung bezeichnet). 5 Eine Verbindung, worin R eine Acylgruppe ist, kannStarting materials are corresponding compounds - heating the compound with pyridine hydrochloride fertilize with ethylenic bond in the 9 (ll) position or with sodium amide and piperidine, (referred to as 9-dehydro compound). 5 A compound in which R is an acyl group can

Die Bezeichnung »Alkylgruppe«, wie sie allgemein durch Hydrolyse verseift werden, und eine Verin dieser Beschreibung verwendet wird, schließt sowohl bindung, worin R Wasserstoff ist, kann nach Stansubstituierte als auch unsubstituierte Alkylgruppen dardverfahren alkyliert oder acyliert werden, ein. Eine solche Alkylgruppe kann eine grade oder ver- Es ist verständlich, daß dort, wo SchwierigkeitenThe term "alkyl group", as they are generally saponified by hydrolysis, and a verin This description is used to include both bonds in which R is hydrogen, may be substituted by stane as well as unsubstituted alkyl groups are alkylated or acylated by standard processes, one. Such an alkyl group may be a grade or a low-grade. It is understandable that wherever there are difficulties

zweigtkettige Gruppe mit oder ohne einen Substitu- io beim Erreichen der Sättigung der äthylenischen Binenten sein. R kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, dung infolge der Unverträglichkeit zwischen einer Methoxymethyl- oder Benzylgruppe oder eine Acetyl- besonderen Gruppe R oder X und dem verwendeten oder Benzoylgruppe und R¹ eine Äthyl-, n-Propyl-, Reduktionsmittel auftreten, diese Schwierigkeit durch Isopropyl-oder n-Butylgruppe sein. Vorzugsweise ent- die Auswahl eines geeigneten Ausgangsmaterials, Rehalten R und R¹ nicht mehr als jeweils 10 oder all- 15 duktion desselben und weiterhin Substitution der gegemeiner 20 Kohlenstoffatome. Besonders geeignet als wünschten Gruppe R oder X vermieden werden kann. R und R¹ sind niedere Alkylgruppen, weiche bis zu 9-Dehydro-Verbindungs-AusgangsmateriaIien sind im 4 oder 6 Kohlenstoffatomen enthalten, und für Rauch allgemeinen aus 8-Dehydro-Verbindungen durch eine niedere Acylgruppen mit bis zu 4 oder 6 Kohlenstoff- einfache säurekatalytische Isomerisation erhältlich, atomen. Vorzugsweise ist R¹ auch eine Alkylgruppe ao Verfahren, nach weichen die Ausgangsmateriahen mit einer —CH₂-Gruppe in der Λ-Stellung. für das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werdenbe branched-chain group with or without a substitu- io on reaching the saturation of the ethylenic bins. R can, for example, a methyl, ethyl, dung as a result of the incompatibility between a methoxymethyl or benzyl group or an acetyl special group R or X and the used or benzoyl group and R ¹ an ethyl, n-propyl, reducing agent occur, these Difficulty being due to isopropyl or n-butyl group. Preferably, the selection of a suitable starting material, containing R and R ¹ not more than 10 each or reduction thereof and furthermore substitution of the common 20 carbon atoms. Particularly suitable as a desired group R or X can be avoided. R and R ¹ are lower alkyl groups, soft up to 9-dehydro-compound starting materials are contained in 4 or 6 carbon atoms, and for smoke generally from 8-dehydro-compounds through a lower acyl group with up to 4 or 6 carbon- simple acid catalytic Isomerization available, atoms. Preferably, R ^{1 is} also an alkyl group according to the method, according to which the starting materials have a —CH ₂ group in the Λ-position. be prepared for the process according to the invention

Die Gruppe X bedeutet Wasserstoff und eine freie können, sind sowohl in den britischen Patentschriften oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, oder 975 593, 975 394 und 975 595 sowie den deutschen eine freie oder geschützte Carbonylgruppe, beispiels- Patenten 1 231 699, 1 235 908 und 1 213 404 als auch weise Wasserstoff, und eine veresterte Hydroxygruppe, J5 in einigen der folgenden Beispiele genannt, oder sie wie (H, O-Acetyl) oder (H, O-Propionyl), oder eine können von den dort genannten Verbindungen durch koalisierte Carbonylgruppe, wie eine Äthylendioxy- geeignete Verfahren erhalten werden, um die gegruppe und ein Enolderivat einer Carbonylgruppe. wünschten Gruppen R und X einzuführen, wie diesThe group X means hydrogen and a free can are both in the British patents or functionally modified hydroxyl group, or 975 593, 975 394 and 975 595 as well as the German a free or protected carbonyl group, for example patents 1,231,699, 1,235,908 and 1,213,404 as well wise hydrogen, and an esterified hydroxy group, named J5 in some of the examples below, or them such as (H, O-acetyl) or (H, O-propionyl), or one of the compounds mentioned there can through Coalized carbonyl group, such as an ethylenedioxy- suitable process can be obtained to form the group and an enol derivative of a carbonyl group. wished to introduce groups R and X like this

Die katalytischc Hydrierung der Ausgangs-9-De- dem Fachmann geläufig ist. Beispielsweise wird ein hydroverbindungen wurde als ausreichend stereo- 30 o-Alkoxyphenylhex-l-en-3-on mit einem 2-Alkylcyclospezifisch zur Herstellung der gewünschten trans-anti- pentan-l,3-dion unter Bildung eines 2(-6-Alkoxytrans-Verbindungen gefunden. phenyl-3-oxohexyl)-2-alkylcyclopentan-l,3-dions kon-The catalytic hydrogenation of the starting 9-D is familiar to the person skilled in the art. For example, a hydro compounds has been found to be sufficiently stereo- 30 o-alkoxyphenylhex-l-en-3-one with a 2-alkylcyclospecific for the preparation of the desired trans-antipentane-1,3-dione with the formation of a 2 (-6-alkoxytrans-compounds found. phenyl-3-oxohexyl) -2-alkylcyclopentane-1,3-dione con-

Wo ein Ausgangsmaterial oder Reduktionsverfahren densiert, welches seinerseits in Gegenwart eines Säureverwendet wird, welches eine Verbindung mit einer katalysator cyclodehydratisiert werden kann unter Gruppe X, einer anderen als erforderlich zur Folge 35 Bildung des entsprechenden 3-Alkoxygona-l,3,5(10)8, hat, wird die gewünschte Gruppe X durch ein ge- 14-pentaen-17-ons. Dieses Pentaen kann dann selektiv eignetes nachfolgendes Verfahren gebildet werden. durch katalviische Hydrierung zu dem entsprechenden Demgemäß können erhaltene 17-Hydroxy-Verbin- Gona-l,3,5(10)8-tetraen reduziert werden, das zu dem düngen, beispielsweise durch Oppenauer-Oxydation entsprechenden Gona-l,3,5(10),9(ll)-letraen isomeri- oder durch Oxydation mit Chromsäure zu den ent- 40 siert werden kann. Dieses kann als Ausgangsmaterial sprechenden 17-Ketonen oxydiert werden. Erhaltene fürdaserfiridungsgemäße Verfahren verwendet werden. 17-Ketone können zu den entsprechenden 17-Hydroxy- In der obigen Formel (I) sind die 13/9- und 13 n-Ver-Where a starting material or reduction process condenses, which in turn uses in the presence of an acid is, which a compound can be cyclodehydrated with a catalyst under Group X, a result other than required 35 Formation of the corresponding 3-alkoxygona-l, 3,5 (10) 8, the desired group X becomes 14-pentaen-17-ons. This pentaene can then be selective suitable process below can be formed. by catalvic hydrogenation to the corresponding one Accordingly, obtained 17-hydroxy compound gona-1,3,5 (10) 8-tetraene can be reduced to give the fertilize, for example by Oppenauer oxidation corresponding Gona-l, 3,5 (10), 9 (ll) -letraen isomeri- or can be degassed by oxidation with chromic acid. This can be used as a starting material speaking 17-ketones are oxidized. Obtained can be used for methods according to the invention. 17-ketones can lead to the corresponding 17-hydroxy- In the above formula (I) the 13/9 and 13 n-compounds are

Verbindungen unter Verwendung von beispielsweise bindungen nicht in getrennter Weise unterschieden, Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid re- da die 13/3- und 13 \-Formen in äquimolekularem Geduziert oder durch Erhitzen mit Schwefelsäure und 45 misch oder als Racemat vorhanden sind, wenn die einem geeigneten Alkohol (beispielsweise Äthylen- Ausgangsverbindungen durch Totalsynthese hergestellt glykol) ketalisiert werden. Erhaltene 17-Ketale können wurden und eine Trennung der Enantionen nicht erdurch Säurehydrolyse dekatalisiert werden. In gleicher folgte. Wenn das Ausgangsmaterial (beispielsweise) Weise können erhaltene 17-Hydroxy-Verbindungen ein abgetrenntes 13/?-Enantiomeres ist, wird das beispielsweise mit einem Acylchlorid verestert werden. 50 Produkt natürlich die 13/?-Form haben.Connections using, for example, bindings are not differentiated in a separate manner, Sodium borohydride or lithium aluminum hydride reduce the 13/3 and 13 \ forms in an equimolecular manner or by heating with sulfuric acid and 45 mixed or as a racemate, if the a suitable alcohol (for example ethylene starting compounds produced by total synthesis glycol) are ketalized. The 17-ketals obtained cannot result in a separation of the enantions Acid hydrolysis can be decatalized. In the same followed. If the source material (for example) Thus, 17-hydroxy compounds obtained can be a separated 13 /? - enantiomer, this becomes for example be esterified with an acyl chloride. 50 product naturally have the 13 /? Shape.

In vielen Fällen kann die Reduktion an einer Ver- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-In many cases, the reduction can be carried out on a

bindung durchgeführt werden, in welcher die ge- gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in ⁰C, wünschte Gruppe X bereits vorhanden ist. Beispiels- Drücke in mm Quecksilber angegeben: Infrarot-Abweise können Verbindungen der Formel (II), in sorptionszahlen (IR) beziehen sich auf die Lage der welcher X eine Oxo- oder Hydroxygruppe ist, durch 55 Maxima in cm"¹ und UV-Absorptionsdaten (UV) auf unmittelbare katalytische Hydrierung, unter Bildung die Maxima in ιημ mit Zahlen in Klammern, welche der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit der die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen gleichen Gruppe X, unter Einfügung von Wasserstoff Wellenlängen angeben, in den richtigen stereochemischen Stellungen in jedem . 11binding can be carried out in which the appropriate procedure. The temperatures are in ⁰ C, desired group X is already present. Example pressures given in mm of mercury: Infrared repellants can be compounds of the formula (II), in sorption numbers (IR) refer to the position of which X is an oxo or hydroxyl group, through 55 maxima in cm " ¹ and UV absorption data (UV) on immediate catalytic hydrogenation, with the formation of the maxima in ιημ with numbers in brackets, which of the compounds of the general formula (I), with which the molecular extinction coefficients for these same group X, with the addition of hydrogen, indicate wavelengths in the correct stereochemical positions in each. 11

Fall umgewandelt werden. 60 Beispiel 1Case to be converted. 60 Example 1

In ähnlicher Weise kann, wo die gewünschte End- a) Zur Herstellung des Ausgangsproduktes wurdeSimilarly, where the desired end a) To manufacture the starting product was

gruppe R nach dem Reduktionsverfahren nicht vor- zu (±)-8-Dehydro-18-homo-oestron (0,1 g) in Mehanden ist, diese in einem folgenden Verfahren ge- thanol (10 ecm) konzentrierte Salzsäure (2 ecm) zuschaffen werden. So kann eine Verbindung der gegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß Formel (I), worin R eine Alkyl- (beispielsweise 65 gehalten. Das gekühlte Produkt wurde mit Äther Methyl-) Gruppe und X eine Carbonylgruppe oder extrahiert, die Extrakte wurden gewaschen und geeine ketalisierte Carbonylgruppe ist, nach einem ge- trocknet. Die Verdampfung ergab dann einen blaßrosa eigneten Verfahren unter Bildung einer Verbindung Rückstand (0,094 g); UV: 267 (17,000).group R after the reduction process not before- to (±) -8-dehydro-18-homo-oestrone (0.1 g) in Mehanden is to create this in the following process ethanol (10 ecm) concentrated hydrochloric acid (2 ecm) will. So a compound of the given and the mixture under reflux for 2 hours Formula (I) where R is held an alkyl (e.g. 65. The cooled product was washed with ether Methyl) group and X a carbonyl group or extracted, the extracts were washed and purified ketalized carbonyl group is dried after one. The evaporation then gave a pale pink color appropriate methods to give a compound residue (0.094 g); UV: 267 (17,000).

Umkristallisieren in Methanol ergab blaßrosa Kristalle von (±)-9-Dehydro-18-homo-oestron, Schmelzpunkt 248 bis 251°, welche zu einer rtjten Flüssigkeit schmolzen; nach Umkristallisieren UV-Absorptionsdaten unverändert.Recrystallization from methanol gave pale pink crystals of (±) -9-dehydro-18-homo-oestrone, melting point 248 to 251 °, which becomes a red liquid melted; UV absorption data unchanged after recrystallization.

b) ( ± )-9-Dehydro-l 8-homo-oestron (0,06 g) in Ätiianol (25 ecm) wurde durch Schütteln mit Wasserstoff bei IV₂ atü Druck in Gegenwart eines 10°/„igen palladisierten Holzkohlenkatalysators (0,06 g) hydriert. Wenn nach 4 Stunden die Hydrierung aufhörte, ergab sich nach dem Filtrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels als Rückstand ein farbloses Harz, welches beim Anritzen als rohes (i)-18-homo-Oestron kristallisierte; UV: 281 (2,100) ohne Maximum bei 267, welches die vollkommene Reduktion der äthylenischen Bindung anzeigt. Das rohe Produkt wurde zuerst aus wäßrigem Methanol, dann aus Äthanol umkristallisiert und ergab farblose Kristalle, Schmelzpunkt 216 bis 219°, mit einem Wechsel der Form bei 190°.b) ( ± ) -9-Dehydro-l 8-homo-oestrone (0.06 g) in Etiianol (25 ecm) was shaken with hydrogen at I V ₂ atmospheric pressure in the presence of a 10% palladiumized charcoal catalyst ( 0.06 g) hydrogenated. When the hydrogenation ceased after 4 hours, after filtering the catalyst and evaporation of the solvent the residue was a colorless resin which crystallized as crude (i) -18-homoestrone on scratching; UV: 281 (2.100) with no maximum at 267, which indicates the complete reduction in the ethylene bond. The crude product was recrystallized first from aqueous methanol and then from ethanol and gave colorless crystals, melting point 216-219 °, with a change in shape at 190 °.

Example 2

(i )-18-homo-Oestron (0,32 g) wurde mit Natriumborhydrid (0,13 g) in Äthanol (25 ecm) 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit eiskalter Essigsäure sauer gemacht und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther (50 ecm) und Wasser aufgenommen und die abgetrennte ätherische Schicht gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt (0,33 g), welches bei Anritzen kristallisierte. Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol und nachfolgend aus wasserfreiem Methanol ergab (±)-18-homo-Oestradiol (0,14 g) als durchsichtige weiße Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 190 bis 193^c; IR: 3500 bis 3100 (breites Band), 1055, 1030 ohne Band, was der Ketonabsorption zuzuschreiben ist.(i) -18-homo-oestrone (0.32 g) was refluxed with sodium borohydride (0.13 g) in ethanol (25 ecm) for 20 minutes. The reaction mixture was then cooled, acidified with ice cold acetic acid and evaporated to dryness. The residue was taken up in ether (50 ecm) and water and the separated ethereal layer was washed and dried. Evaporation of the solvent gave the crude product (0.33 g) which crystallized on scratching. Recrystallization from aqueous methanol and subsequently from anhydrous methanol gave (±) -18-homo-oestradiol (0.14 g) as transparent white needles with a melting point of 190 to 193 ^c ; IR: 3500 to 3100 (broad band), 1055, 1030 with no band attributable to ketone absorption.

Example 3

a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurden 2-n-Propylcyclopentan-l,3-dion (13 g) 1-Diäthylamino-6-m-hydroxyphenylhexan-3-on und 0,12%ige methanolische Kaliumhydroxydlösung (38 ecm) 12 Stunden zusammen unter leichten Rückflußbedingungen erhitzt. Die Abtrennung des Produkts ergab das Michaeladdukt 2-(6-m-Hydroxy-phenyl-3'-oxohexyl)-2-npropylcyclopentan-l,3-dion als ein braunes Harz (7,18 g).a) To prepare the starting material, 2-n-propylcyclopentane-1,3-dione (13 g) were 1-diethylamino-6-m-hydroxyphenylhexan-3-one and 0.12% methanolic potassium hydroxide solution (38 ecm) for 12 hours heated together under gentle reflux conditions. Separation of the product gave the Michael adduct 2- (6-m-Hydroxyphenyl-3'-oxohexyl) -2-n-propylcyclopentane-1,3-dione as a brown resin (7.18 g).

Das Addukl (7,18 g) wurde nach Erhitzen in Benzol (210 ecm), welches p-Toluolsulfonsäure (0,75 g) enthielt, cyclodehydratisiert und ergab ein tiefgrünes Harz (6,4 g), welches in Benzol über eine Kolonne mit aktivierter Tonerde (bekannt unter dem Handelsnamen Fuller's Erde) chromatographierl wurde, wodurch sich ein gelbes Harz ergab. Auskristallisieren aus Äthanol und dann aus einem Gemisch von Benzol und Leichtpelroleum ergab (±)-8,l4-Bisdehydro-18-nor-l3-npropyloestron (0,59 g), Schmelzpunkt 149 bis 155° mit etwas Vorschmelze bei 135 bis 138°; UV: 313 (27,000).The adduct (7.18 g) was after heating in benzene (210 ecm), which contained p-toluenesulfonic acid (0.75 g), cyclodehydrated and gave a deep green resin (6.4 g), which in benzene via a column with activated clay (known under the trade name Fuller's Earth) was chromatographierl, whereby gave a yellow resin. Crystallize from ethanol and then from a mixture of benzene and light petroleum gave (±) -8,14-bisdehydro-18-nor-13-n-propyloestrone (0.59 g), melting point 149 to 155 ° with some premelt at 135 to 138 °; UV: 313 (27,000).

Das letracyclische Dien (0,59 g) in Benzol (30 ecm) wurde in Wasserstoff bei atmosphärischem Druck in Gegenwart eines palladisierten Holzkohlenkatalysators (0,3 g) geschüttelt, bis die erforderliche Menge-Wasserstoff für die auswählende Scmihydrierung absorbiert war. Nitrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben dann ein grünes kristallines Material, welches aus Methanol auskristallisiert (±)-8-Dehydro-18-nor-13-n-propyloestron (0,36 g) ergab, Schmelzpunkt 210 bis 220° mit viel Zerfall in eine rote Flüssigkeit; UV: 281 (11,800). Die 8-Dehydroverbindung (O,'36 g) wurde unter Rückfluß mit Methanol (18 ecm) und Wasser (2 ecm) 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zu der sich ergebenden rosa Lösung wurden Äther (100 ecm) undThe letracyclic diene (0.59 g) in benzene (30 ecm) was in hydrogen at atmospheric pressure in the presence of a palladized charcoal catalyst (0.3 g) shaken until the required amount of hydrogen for selective hydration is absorbed was. Nitrating the catalyst and evaporating the solvent then gave a green crystalline material, which crystallizes from methanol (±) -8-dehydro-18-nor-13-n-propyloestrone (0.36 g) showed melting point 210-220 ° with much disintegration into a red liquid; UV: 281 (11,800). The 8-dehydro compound (0.36 g) was refluxed with methanol (18 ecm) and water (2 ecm) Heated under reflux for 15 minutes. Ether (100 ecm) and

ίο Wasser (50 ecm) zugegeben und die Ätherlösung abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen ergab einen Rückstand, welcher aus Aceton auskristallisiert wurde und (±)-9-Dehydro-18-nor-13-n-propyl-oestron als farblose Kristalle (0,17 g) ergab, Schmelzpunkt 220 bis 225°, welche zu einer roten Flüssigkeit schmolzen; UV: 266 (14,000).ίο water (50 ecm) added and the ether solution separated, washed and dried. Evaporation gave a residue which crystallized from acetone and (±) -9-dehydro-18-nor-13-n-propyl-oestrone gave as colorless crystals (0.17 g), Melting point 220 to 225 °, which melted to a red liquid; UV: 266 (14,000).

b) Die 9-Dehydroverbindung (0,17 g) in Äthanol (30 ecm) wurde mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck in Gegenwart eines 30°/₀igen palladisierten Hobkohlenkatalysators (0,09 g) geschüttelt, bis die Hydrierung beendet war (8 Stunden). Filtrieren und Verdampfen ergaben ejnen farblosen kristallinen Festkörper, welcher aus Äthanol auskristallisiert wurde und (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron (0,083 g) ergab, Schmelzpunkt 206 bis 212°; UV 281 (2,050); IR: 3270, 1708, 1610, 1218.b) The 9-dehydro compound (0.17 g) in ethanol (30 cc) was shaken with hydrogen at atmospheric pressure in the presence of a 30 ° / ₀ sodium palladized Hobkohlenkatalysators (0.09 g) was to the hydrogenation ended (8 hours ). Filtration and evaporation gave a colorless crystalline solid which was crystallized from ethanol to give (±) -18-nor-13-n-propyl-oestrone (0.083 g), melting point 206-212 °; UV 281 (2.050); IR: 3270, 1708, 1610, 1218.

Example 4

(±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron (0,17 g) in Äthanol (20 ecm) und Natriumborhydrid (0,09 g) wurden unter Rückfluß 15 Minuten unter leichten Bedingungen erhitzt. Essigsäure (0,3 ecm) wurde zu der gekühlten Lösung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt; Äther (50 ecm) und Wasser (25 ecm) wurden zugegeben, die Ätherschicht abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen ergab ein Harz, welches nach Zugabe von Methylendichlorid kristallisierte. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum ergab (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestradiol (0,10 g), Schmelzpunkt 183 bis 186°; UV: 281 (2,000); IR: 3425,3270, 1615, 1582, 1040.(±) -18-nor-13-n-propyl-oestrone (0.17 g) in ethanol (20 ecm) and sodium borohydride (0.09 g) were taken under Heated to reflux for 15 minutes under mild conditions. Acetic acid (0.3 ecm) was added to the cooled one Solution added and the solvent removed under reduced pressure; Ether (50 ecm) and Water (25 ecm) was added, the ether layer was separated off, washed and dried. The evaporation gave a resin which crystallized upon addition of methylene dichloride. Recrystallize from a mixture of ethyl acetate and light petroleum gave (±) -18-nor-13-n-propyl-oestradiol (0.10 g), Melting point 183 to 186 °; UV: 281 (2,000); IR: 3425, 3270, 1615, 1582, 1040.

Example 5

a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde (±)-13-n-Butyl-8-dehydro-18-nor-oestron- methyl äther (0,2 g) in Methanol (24 ecm) und konzentrierter Salzsäure (1,5 ecm) 20 Minuten unter Rückfluß gehalten. Etwas Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab ein rosa Harz, welches aus Methanol auskristallisiert wurde und farblose Kristalle von (_{ )-13-n-Butyl-9-Dehydro-18-nor-oestron-methyl-äther (0,075 g) ergab, Schmelzpunkt 109 bis 114°; UV: 264 (17,800).a) To prepare the starting compound, (±) -13-n-butyl-8-dehydro-18-nor-oestron-methyl ether (0.2 g) in methanol (24 ecm) and concentrated hydrochloric acid (1.5 ecm) Refluxed for 20 minutes. Some solvent was then removed under reduced pressure, water added and the mixture extracted with ether. Evaporation of the washed and dried extracts gave a pink resin which was crystallized from methanol to give colorless crystals of ( _ { ) -13-n-butyl-9-dehydro-18-nor-oestrone methyl ether (0.075 g) , Melting point 109 to 114 °; UV: 264 (17,800).

b) Der vorstehend beschriebene 9-Dehydroäther (0,065 g) in Äthanol (8 ecm) und Benzol (2 ecm) wurde in einer Atmosphäre von Wasserstoff mit einem 10%igen palladisierten Holzkohlenkatalysator (0,05 g) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Filtrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben ein Harz, das rasch beim Impfen mit dem Produkt des vorausgehenden Beispiels kristallisierte. Das Umkristallisieren des Materials aus Äthanol ergab lS-Butyl-lS-nor-oestromcthylälher; Schmelzpunkt 97 bis 99".b) The above-described 9-dehydroether (0.065 g) in ethanol (8 ecm) and benzene (2 ecm) was in an atmosphere of hydrogen with a 10% palladized charcoal catalyst (0.05 g) shaken until the hydrogen uptake ceased. Filter the catalyst and evaporate the Solvents gave a resin that was quickly inoculated with the product of the previous example crystallized. Recrystallization of the material from ethanol gave IS-butyl-IS-nor-oestromethyl ether; Melting point 97 to 99 ".

Example 6

(I )-13-n-Butyl-18-nor-oestronmethyläther (0,2 g) wurde mil Pyridinhydrochlorid (3 g) in einer Stickstoffatmosphäre 40 Minuten erhitzt. Das gekühlte Produkt wurde in wäßrigem Methanol gelöst, zusätzlich Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte wurden verdampft, wobei ein Harz zuriickblieb, welches teilkristallisierte. Das ganze Material wurde in einem Gemisch gleicher Volumen Benzol und Äther (20 ecm) aufgenommen und mit Claisenalkali extrahiert; der wäßrige Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mil Äther extrahiert. Aufarbeiten der Ätherextrakte ergaben nach Verdampfen einen kristallinen Rückstand, Umkristallisieren aus(I) -13-n-Butyl-18-nor-oestrone methyl ether (0.2 g) was added with pyridine hydrochloride (3 g) in a nitrogen atmosphere Heated for 40 minutes. The cooled product was dissolved in aqueous methanol, in addition Water was added and the mixture was extracted with ether. The washed and dried ether extracts were evaporated, leaving behind a resin which partially crystallized. All the stuff was taken up in a mixture of equal volumes of benzene and ether (20 ecm) and with Claisen alkali extracted; the aqueous extract was acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. Work up the ether extracts gave a crystalline residue after evaporation, recrystallization

einem Gemisch aus Leichtpetroleum und Äthylacetat ergab (±)-13-n-Butyl-18-nor-oestron (0,045 g), Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3345, 3280 (ein breites Band), 1715.a mixture of light petroleum and ethyl acetate gave (±) -13-n-butyl-18-nor-oestrone (0.045 g), Melting point 174 to 176 °; IR: 3345, 3280 (one broad band), 1715.

B e i s ρ i e 1 7 ·B e i s ρ i e 1 7

(±)-18-homo-Oestron-methyläther (0,5 g) und Pyridinhydrochlorid *(5 g) wurden zusammen unter Stickstoff 40 Minuten geschmolzen. Die gekühlte(±) -18-homo-oestrone methyl ether (0.5 g) and pyridine hydrochloride * (5 g) were melted together under nitrogen for 40 minutes. The chilled

ίο Schmelze wurde in Methanol (10 ecm) aufgenommen, in Wasser (100 ecm) gegossen und mittels Äther bearbeitet. Sie ergab einen Festkörper, der aus 95%'gem wäßrigem Äthanol auskristallisiert kristallines (±)-18-homo-Oestron (0,5 g), Schmelzpunkt 232 bis 233°, ergab. (Es zeigte einen Wechsel der kristallinen Form zwischen 190 und 200°.)ίο melt was taken up in methanol (10 ecm), poured into water (100 ecm) and processed with ether. It gave a solid, which from 95% 'according to Aqueous ethanol crystallizes out crystalline (±) -18-homo-oestrone (0.5 g), mp 232-233 °. (It showed a change in crystalline form between 190 and 200 °.)

Claims

Have RO-1. In addition, these compounds show in many patent claims: Cases a greater separation of the physiological activities. This opens up the possibilities

1. Process for the preparation of 13-alkyl-gona- the application of a special single horn ion, 3,5 (10) -trienes of the general formula (I), 5 extended effect without an undesirable, secondary effect

Cause the effect that would result if a corresponding steroid - i.e. a Ver-X bond with a methyl group in the 13-position -

would be applied under the same conditions,
ίο Examples of the separation of physiological activities which can be achieved by the compounds which can be prepared according to the method (I) are the

Anabolic / androgenic and feminization / blood lipoid depression ratios.

in which R is hydrogen or an alkyl or 15 The process of the invention is used to produce an acyl group, R ^{1 is} an alkyl group with min- of 13-alkyl-gona-1,3,5 (10) -trienes of generally at least 2 carbon atoms, X hydrogen and formula (I)
a free hydroxyl group or a functional one

Is a derivative thereof, or X is a free or mixed ^ Ri

protected oxo group and the substituents at 20 - '^ "^^ χ

the tertiary carbon atoms in ring C in the “ q

are trans-anti-trans configuration, thereby _; ^ ^, ^, ^

ge ke η η I show η et that a connection of the · '^^ "" ^

general formula (II), '«(O

* ₅ RO-. '.

R ₁ ^ - ^

• ■ '^^; X wherein R is hydrogen or an alkyl or acyl group

C ¹ D 'st, R ^{1 is} an alkyl group with at least 2 carbon

^ ".., atoms, X represents hydrogen and a free hy-

_H 30 hydroxy group or a functional derivative thereof,

(H) or X is a free or protected oxo group and

the substituents on the tertiary carbon atoms "" 'in the C-ring are in the trans-anti-trans configuration,

wherein R, R ¹ and X have the above meaning, the process being characterized in that the C / D ring bond in the trans configuration 35 is a compound of the general formula! (II)
is present and the hydrogen atom is in the 8th

treatment, which is in anti-position to the hydrogen atom Ri

is present at the 14-position, after being "^^" Ί X

known methods by catalytic hydrogenation qq

is reduced and, if desired, the 40 ^ \ ^ - \ ^^ obtained

17-hydroxy compounds in known per se ^ ^^ ^

Way to the corresponding 17-keto compounds

fertilize are oxidized or the obtained RO -

17-keto compounds are reduced to the corresponding 17-hydroxy compound or the ^{17-keto or 17-hydroxy compounds in which R, R 1} and X have the meaning given above, the C / D ring bond in the trans position gene are converted into their functional derivatives and the hydrogen atom in the 8-position or these derivatives to compounds which contain free in anti-position to the hydrogen atom in the 17-keto and hydroxyl groups, hydro-14-position lysed by methods known per se or the 3-ether compounds obtained are reduced by catalytic hydrogenation and, if desired, the 17-hydroxy compounds obtained are alkylated to the corresponding 3-hydroxy compounds or the 3-hydroxy compounds obtained are fertilized in a manner known per se Way to the corresponding compounds are esterified or alkylated. the 17-keto compounds are oxidized or the

2..Verfahren according to claim 1, characterized in that the 17-keto compounds obtained correspond to the fact that compounds of the general 55 are reduced to the 17-hydroxy compound or formula II in which R ^{1 is} an ethyl isopropyl, the 17-keto or 17-hydroxy-connective-propyl or n-butyl group obtained is used as starting fertilizers converted into their functional derivatives. or these derivatives become compounds which

contain free 17-keto and hydroxyl groups, hydro-60 lysed or the 3-ether compounds obtained

the corresponding 3-hydroxy compounds of the-

are alkylated or the 3-hydroxy compounds obtained are esterified or alkylated.

The present invention relates to a process compounds of the general formula (I) are

for the production of 13-Alkyi-guna-l, 3,5 (10) -trienes, 65 18-homologated oestrones and derivatives and show the valuable intermediates for the production of a reduction in the concentration of blood lipoids with 18-homo-19-nor-steroids, some of which are less suppressive of testicular development. the a significantly increased physiological effectiveness. Homologation at the 18-position exercises this