DE1667276A1 - Phenanthrenverbindungen - Google Patents

Description

Phenanthrenverbindungen

ZusammenfasBung: Phenanthrenverbindungen, insbesondere dl-7-Hydroxy- oder -Methoxy-2,3,4,4a _e§,10-hexahydrophenanthren-2-on und 4a-Alkylderivate, hydrierte Derivate» funktionell© Derivate und optisch aktive Isomere davon, die eich als antiindrogene Mittel -eignen.

Die Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die eine ode^mehrere der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel ^VI oder ihrer Salze zusammen mit einem Grundmedium enthalten:

(D

r f -

109824 71β:θ·

INSPECTED

worin die linke Hälfte der Formel I (Ring A und die Hälfte von Ring B) eine der folgenden Teilformeln II-IV hat:

Y H,

(III)

(IV)

Di· rechte Hälfte der Formel I (der restliche Teil dee Rings B und der Ring C) hat ' «ine der folgenden Teilformeln V-VII:

(V)

(VI)

(VII)

109824/1883

In diesen Formeln bedeuten:

R ein Vasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffetorn oder eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwassers t off rest mit t bis 4 Kohlenstoffatomen, X die Gegenwart oder Abwesenheit einer Methylengruppe (-CH₂-)? Y öle

Gruppe ,--Ή j t worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acyl- \0R

gruppe ist_B ein Sauerstoffatom, eine stickstoffhaltige, sich funktionell τοη einem Keton ,ableitende Gruppe, eine Ketalgruppe oder die Gruppe /S e worin R^p ein Kohlenwasseretoff-

^XR⁵

rest nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Z eine tertiäre Arainogruppe, eine Acjloxygruppe oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gepunktete Linie die Gegenwart oder Abwesenheit einer Doppelbindung und Klammern in Verbindung mit R die Abwesenheit von R bei Vorhandensein einer Doppelbindung am Kohlenstoffatom (4a), an das H sonst gebunden wäre. Unter Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Allyl, Vinyl, Äthinyl und dergleichen zu verstehen. Die Acylgruppen können solche von aliphatischen Carbonsäuren, zum Beispiel ForayI, Acetyl, Frppionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl_p

INSPECTED

Nonaoyl, Oxalyl, Succinoyl und dergleichen oder von aromatischen Carbonsäuren wie Benzoyl, Phenylacetyl, p-Nitrobeneoylj o-Carboxybenzoyl und dergleichen sein. Die funktionell von einem Keton abgeleitete stickstoffhaltige Gruppe bedeutet eine zweiwertige Gruppe, die den sogenannten funktio~ nellen Derivaten wie dem Oxim, Semicarbazon, Hydrazon entspricht oder die alkyl-, phenyl- oder acylsubstituierten Derivate davon, zum Beispiel eine Hydroxyimino-, Alkoxyimino-, Semicarbazone-/ Thiosemlcarbazono-, Hydrazono-, Phenylhydrazono-, Acetylhydrazono-, Benzoylhydrazono-, oder Ieonicotinoylhydrazono-Gruppe. Die Ketalgruppe kann eine niedere Dialkylketalgrupoe, sub Beispiel eine DimethyIketa1-, Diäthylketäl-, oder Dipropylketal-Gruppe oder eine niedere Alkylenketalgruppe, zum Beispiel eine Xthylenketal-, oder Fropylenketal-Gruppe sein. Zu den tertiären Aminogruppen gehören niedere Dialky!aminogruppen, zum Beispiel eine Dimethylamine-, Diäthylamino- oder Dipropylaminogruppe und niedere Alkylenarainogruppen, zum Beispiel eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe·

Diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine saure Gruppe enthalten, die beispielsweise mit Hilfe einer polybaeiechen aliphatischen oder aromatischen Säure eingeführt wurde, mit der die oben erwähnte Acylgruppe eingeführt

109824/1869

BAD ORIGINAL

wurdeο so daβ eine freie Carboxylgruppe im Molekül vorliegt, oder diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine baeiache Gruppe enthalten, beispielsweise Verbindungen, in deren Molekül eine tertiäre Aminogruppe eingeführt wurde, können auch in Form von Salzen mit einer Base oder einem Metallatom bzw. einer sauren Substanz verwendet werden. Wegen ihrer guten Löslichkeit in Wasser bieten die Natriumsalze, Ammoniumsalze, Hydrochloride und quaternären Salze besondere Vorteile.

Beispiel· für die erfindungegemäßen Wirkstoffe sind folgende (der Einfachheit halber wird die d-Form angegeben und das Prefix dl* wird weggelassen):

7-Methoxy-2,3,4»4aß_t9_#10-hexahyarophenanthren-2-on,

4a-Methyl-7-ttydroxy-2,3t4«4aÖ,9,10-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Methyl-7-methoxy-2,3 $ 4♦4aß ₉ 9,1O-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Xthyl-7-hydroxy-2,3;4,4aß_f 9« 10-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Xthyl-7-methoxy-2,3,4,483^9,1O-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Äthyl-7-methoxy-1,2,3_t4»4aß,9-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Vinyl-7-methoxy-2_f3t4_f4aß₍,9,10-hexadydrophen«r anthren-2-on»

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1867276

4a-£thinyl~7-methoxy~2,3_t4_f4a8_f9« 10-hexahydrophen~ anthren-2-on,

4a-Propyl-7-hydroxy-2_t3t4t4a߻9*1Q-kexahydrophenanthren-2-on,

4a-Propyl-7-aethoxy-2,3,4,4aS,9» 10-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Allyl-7-bydroxy-2,3.4. 4aß, 911 Q-kexahydrophen-

4a-Allyl-7-aet hoxy-2,3,4, 4aB, 9,10-hexahy drophenanthren-2-on»

4a-I »opropyl-7-hydroxy-2₁3₁4 » 4afl ♦ 9t 10-»liexahyärophe nanthrtn-2-on,

4a-Ieopropyl-7-«ethoxy-2,3t4*4a§_#9_P10-hexahydrophenanthrtn-2-on,

4a-Butyl-7-hydroxy-2,3♦4,4aß_t 9,10-hexahydrophenanthr«n-2-oii_t

4a-Butyl-7-ü«thoiy-2,3,4,4aß_f9_e10-hexahydrophenanthr«n-2-on

4a-eek.-Butyl^-hydroxy^, 3,4_f4aS,9» 10-hexahydrophen-•nthren-2-on,

4a-aek.-Butyl-7"methoxy-2,3t4»4ae_t9»10-hexahydrophen-■nthren-2-on,

4a-tert.-Butyl-7-hydroxy-2,3»4_t4aB_f9»10-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-tert.-Butyl-7-methoxy-2_t3»4»4aß,9t10-hexahydrophenanthren-2-on,

7-Methoxy-2,3,4_f4aS_#9»10-h«xahydrophenanthren-2-on~eemioarbaBon,

109824/1869

4a-Hethyl-7-ββthoxy-2,3,4,4aß,9·1O-hexahydrophenanthren-2-on-oxim,

4a-Xthyl-7-hydro3ty-2,3,4,4aß_f9f10-hexahydrophtnanthren-2-on-8«micarbaBon,

4a-Äthyl-7-«ethoxy-2_#3t4_f4aß_t9*10-hexahydrophenanthren-2-on-oxia,

4a-Äthyl-7-methoxy-2-methoxyimino-2,3»4,4a ß _P 9 ρ 10-hexahydrophenanthren,

4a-Xthyl~7-a«thoxy-2,3,4, 4aß, 9_t 10-hexahyd ro-

4a-Xthyl-7-»ethoxy-2,3i4,4aß,9.10-hexahydrophemnthren-2-on-hydraeon,

4a-Äthyl-7-»ethoxy-2_t3_f4f4aß,9t1O-hexahydrophenanthren-2->on>phenylhydarson₍

4a-Xthyl-7-a«thoxy-2,3_t4,4aS,9#10-hexahydrophenanthren-2~on-aoetylhydrason,

4a-Xt hyl-7-eethoxy-2,3,4,4aB,9·10-hexahydroph«nanthren-»2-on-ben*oylhydrai;on,

4a-Propyl-7-««thoxy-2,3ι4_v4aβ,9«1O-hexahydrophenanthren-2-on-aeitioarbason,

4a-Allyl-7-»ethoxy-2_t3,4,4afl,9,10-hexahydrophenanthren-2-on>a«aicarbason₍

4a-Butyl-7-Bethoxy-2,3»4f4aö,9»10-hexahydroph8Danthren-2-on-a«BlcarbaBOD₍

2,2-Äthylendioxy-4a-Bethyl-7-Biethoxy-1,2,3₁4 _v 4a S, 9»hexahydrophenanthren,

2,2-Dime thoxy-4a-ä-thyl-7-e»6thoxy-1,2,3.4, 4a Q, 9- * hexahydrophenanthren_P

2,2~Xthylendioxy~4a-äthyl-7-methoxy-1,2»3»4|4aB_t9~kexahydrophenanthren,

2-Pyrrolidino-7-niethoxy-3,4 _f 9· 1O-tetrahydrophenanthren,

2-Pyrrolidino-4a-methyl-7-methoxy-3,4t4a19-tetrahydrophenanthren und sein Campher-10-eulfonat

2~Pyrroliaino-4a-äthyl-7-methoxy-3,4*4aß,9-tetrahydrophenanthren,

2-Dlnβthylaralno-4a-äthyl-7-nβthoxy-_:3,4«4aß ₁9-tetrahydrophenanthren,

2-Äthoxy-4a-äthyl-7-«9thoxy-3,4,4a ß,9» tetrahydxophenanthren,

2-Acetyloxy-4a-methyl-7-aethoxy-3₁4₁4a S,9-tetrehydrophenanthren _f

2-Aoetyloxy-4a-äthyl-7-aethoxy-3₁4,4aQ,9-tetrahydrophenanthren,

7-Methoxy-2,3_t4_t4afl,9e10-hexahydraphenanthren-2ß-ol,

4a-Methyl-7-methoxy-2,3f4.4aß,9»10-hexahydrophenanthren-2Ö-ol,

4a-Metbyl-7-methoxy-1,2,3·4,4a Q,9-hexahydroph«nanthren-2ß-ol,

4a-Xthy1-2,3,4,4a ß,9,10-hexahydrophenanthren-2B,7-diol,

4a-Xt hy 1-7-me t hoxy-2,3»4 <? 4a B, 9«10-hexahyd rophenanthren-2ß-ol,

4a-Äthyl-7-methoxy-1,2,3»4,4aß♦9-hexahydrophenanthren-2ß-ol,

10982A/1869

1667278

2-Ae«tyloxy-4a-äthyl-7-B·thoxy-2,3,4*488,9,10-htxahydrophenanthren,

4a-Ithyl-7-M*thoxyv2,3,4,4a8,9#10-hexahydroph*nanthrtn-2ß-ol-o-phthalat und sein (Mono)-latriuaeel«

4a-Xthyl-7-mβthoxy-2,3,4,4♦4aS_t9t10-hexahyclrophenanthren-2ß-ol-p-nitrobenzoat_f

4a-Vinyl-7-metho3ty-2,3,4,4aß,9ii10-hexahydrophenanthren-2ß-ol_f

4a-Xthinyl-7-oethoxy-2,3,4»4aß,9»io-heaiahydro· phtnanthren-2B-ol,

4a-a«k.-Btttyl-7-methoxy-2,3,4#4eß,9»10-hexahydro phtnanthr«n-2Q~ol,

7-Hethoxy-1,2,3,4,4aB,9_s10_troi._a-octahydro-

4a-M#thyl-7-»«thO3ty-1,2,3,4,4·β,9,10,108aootahydroph«nanthr«n>2-on,

4a-Ithyl-7-MtIiOIy-I^,3 t 4,4afl, 9,10, lOaa-ootahydroph»nanthren-2-on und eein Äthylenketai,

4a-Iaopropyl-7-hydroxy-1,2,3,4,4aß,9»10,10aa- "

octahydropfatnanttirtn-2-on_f

4a-Iiopropyl-7-*efcho»y-1,2,3,4,4aß_t9,10,10aa- * octahydrophenanthren-2-on,

4a-Butyl-.7-B«thoxy-1,2,3,4,4aß_t9· 10,10aaoo tahydrophenanthren-2~on,

4a-Xtbyl-7-hydroxy-1,2,3,4,4aß_t9,10,10aa~ ootahydrophenanthren-2-on-03ciai_f

4a-Jithyl-7-mathoxy-1,2,3»4,4a0,9»10,10aa-

ι ο βö j i/106 a

- ίο -

4a-Äthyl-7-methoxy-1_i2,3,4,4aß_t9,1O,1Oaaoctahydrophenanthren-2-on-semicarbazon,

4a-Äthyl-7-oethoxy-1,2,3,4,4afl,9s>1O,1Oaaoctahydrophenanthren-2-on-i8onicotinoylhydra2on,

4a-Propyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aß,9_f10,10aaootahydrophenanthren-2-on-i8onicotinoylhydrazon,

4a~Butyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aß,9»10,10aaoctahydrophenanthren-2-on-iaonicotinoylhydrazon,

P 2,4a-Dimethyl-7-methoxy-1,2,3,4*4aß₍9_v10,10aa, ootahydrophenanthren-2-olρ

2-Äthinyl-4eHmethyl-7~methoxy-1,2,3,4,4aß,9,10_t 10a a-octahydrophenanthren-2-ol,

2-Methyl-4a-äthyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aß,9,1O_s 1Oaa-ootahydrophenanthren-2-ol,

2,4a-Wäthyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aß,9,10,10aaoctahydrophenanthrcn-2-ol,

2-Xthinyl-4a-äthy1-7-aethoxy-1_t2,3,4,4aß,9,1O_f 1Oaa-ootahydrophenanthren-2-ol,

2-Butyl-4a-äthyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aß,9_t1O,1Oaa- * ootahydrophcnanthren-2-olp

2-Xthinyl-4ä-ieopropyl-7-methoxy-1,2,3»4,4aÖ,9t 10,10aα,ootahydrophβnanthΓen-2-ol_t

7-Methoxy-1,2,3,4,4aß,9f10,1Oaa-octahydrophenanthren-2ß-ol_p

4a-Methyl-7-aethoxy-1_t2,3,4,4aß_i9#10,10aaootahydrophenanthren-20-ol,

4ü-Äfchyl-7-me thoxy-1,2,3,4s,4a Oötahydrophenanthren-2ß-olο

t O 9 8 2 4 / I8Ö^;J

2ß-Acetyloxy~4a-äthyl-7-methoxy-1,2,3,414a. ß, 9_S 10,1Oaa-octahydrophenanthrenp

4a-A"thyl-7-»tthoxy-1,2,3,4,4aß,9,10,1Oaaoctahydroph«nenthren-2ß-ol«propi onat,

4a-Ieopropyl-1_t2,3,4,4aß,9p10,10aa-octahyc!rophenanthr«n-2ß-7-diol„

4a-Ieopropyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aß ₉ 9,10,10aaoctahydrophenanthren-2ß-ol,

4 a-Butyl-7-methoiy-1_t2,3,4,4aß,9»10,10aaootahydrophenanthren.2u-ol und sein Bentsoat,

7-Metho3cy-1,2,3_t4_f9«10-hexahydrophenanthren-2-on und sein Xthylenketol,

7-M·thoxy-t_f2,3»4ι9»10-htxβhydroptιenanthΓen-28-Ql,

1-Methjl~7-aotho*y-1,2,3,4,9»10-heacahydrophenanthrcn-ZC-ol_f

1-Allyl-7~hydro3qr-1,2,3,4,9» 10»!itxßhydrophenanthren-2-oiit

phenanthren-2-on,

phenanthren-2ß-ol,

4a-Methyl-7-methoxy-1_t2,3,4,4aß,5,8,9s 10_e decahydrophtnanthren-2ß>ol,

4a-Äthyl-7-methoxy-1,2_l3,4_s4aß,5,8_f9p10,10aa-decahydrophenanthren-2ß-ol,

4a-Äthyl-7-methoxy-2,3,4,4aß,5_i8,9,10-octahydro phenönthren-2-on und sein Xthylenketalp

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4a-Äthyl-7-methoxy-1,2,3,4,4ßß,5,θ,9ο 10₉10a α-decahydrophenanthren-2-on,

4a-Butyl-7-methoxy-1,2,3,4,4r>ß,5,8,9,10,10aa~ decahydrophenanthren-2ß-ol,

7-0x0-1,2,3,4_t4aß₉4ba,5*6,7,9«10,10aadodecahydrophenanthren-2ß-ol,

1_t2,3»4t4aß,4ba,5,6,7i9,10,10aa-3)odecahydrophenanthren-2,7-d ion,

4a-Methyl-7-oxo-1,2,3,4»4aß,4ba,5,6,7,9»10,10aa-P dodecahydrophenanthren-2ß-ol und ,sein Acetate

4a-Methyl-1,2,3,4i4aß,5,6,7»8,9-decahyarophenanthren-2,7-dion-2_t3-dihexylketalp

4a-Methyl-1,2,3,4,4aß₉5,6,7,8,9-decahydrophenanthren-2,7-dion-2,2-äthylenketal,

4a-Methyl-1,2,3,4,4aß,5,6,7,8,9-deeahydrophenanthren-2,7-dion-2,2-trimethylenketal, 4a-XthyI-1,2,3,4,4aß,5,6,7,8,9-decahydroph«nanthren-2,7-dion-2,2-dimethylketal und -2,2-dipropylketal,

2_t2-Xthyltndioxy'--4a-äthyl-1_v2_t3_t4»4ae_v5_v6_v7t8_v9-' decahydrophtnanthren-7-on,

2,2-ÄthyXendioxy -48-propyl-i_f2,3,4,4aß₉5,6,7,8,9-decahydrophenanthren-7-on,

2_f2-Trimethylendioxy ^a-ieopropyl-i,2,3,4,4aß, 5« 6,7,8,9-deoahydrophenanthren-7-on,

2,2-Diäthoxy-4a-butyl-1_f2,3,4,4aß,5,6,7,8,9' decahydrophenanthren-7-on,

2,2-Dimethoxy-4a~eek.butyl-1,2,3,4,4aß,5,6,7,8,9-decahydrophenanthren-7-on,

10982A/1869

4a-Äthyl-7-oxo-1,2,3,4,4aß,4ba, 5,6,7,9,10,10aadodecahydrophenanthren-2fi-ol,

4a-Propy l-7-oxo-1_t2,3,4,4aß,4ba, 5,6,7,9,1O₉IOaCc dodecahydrophenanthren-2ßr-ol-benEoat,

4a-Butyl-7-oaco-1,2,3,4,4aß,4ba, 5,6,7,9,10,1 Oaododeoahydrophenanthren-26-ol-beneoat_f

7-M«thoxy-9b-äthyl-2,4,5,9bß-tetrahydro-lH-benr [t^indtn-2-on

7-Methoxy-9b-i8opropyl-2,4,5,9*>ß-te trahydro-lH-ben« [*1 indtn-2-on,

7-Mtth03ty-9b-butyl-2,4,5,9bß-tetrahydro-lH-btnefe}inden-2-on.

(VIII)

(ix)

(X)

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(XI)

(XII)

(XIII)

(XV)

(XVI)

(XVII)

II

(XVIII) 109824/1869

H
(XIX)

(XXIII)

(XXIV)

(XXV)

(XXVI)

(XXVII)

(XXVIII)

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168727$

Verbindungen der allgemeinen Formel VII (die einzelnen Symbole haben vie auch im folgenden, wenn nichts anderes angeben iat, die oben angegebenen Bedeutungen), können nach an aich bekannten Verfahren oder nach einem Verfahren hergestellt werden, dae dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

(XXIX)

■it ein«» Propargyihalogenid der Formel CHi

CCH₂-X'

(worin X^f ein Halogenaton bedeutet) »u einer Verbindung der formel

(XXX)

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SAD ORIGINAL

1687276

tuaeetstp die einer Hydratation unterworfen wird« und die so erhaltene Verbindung der Formel

(XXXI)

•iner intramolekularen Kondensation unter Bildung einer Verbindung der Formel

(XXXII)

unterwirft.

Die erste Stufe des Verfahrens wird durch Umsetzung einer .Auegangsverbindung der Formel XXIX mit einem Propajgrlhalogenid in Gegenwart eines basischen Katalysators unter Bildung eines 1-Propargyltetralonderivats der Formel XXX durchgeführt. Das Halogenatom in dem Propargy!halogenid kann Chlor, Brom oder Jod Bein. Beispiele für basische Katalysatoren sind Metallalkoxide wie Natriummethoxid _c Kaliummethoxid .,Natrlumäthoxid_t

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KaliumaVfchoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natrium-tert.-amyloxid, ftrntr Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiäthylamid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, daa Lithium-, Natrium- oder Kaliumderivat τοη Xriphenylmethan und daa Natriumderivat von Naphthalin. Si· Unsetaung kann entapreohend der herkömmlichen Method· der Alkylierung einer aktiven Methylenverbindung, beispielsweise in einem in Verbindung mit dem baaischen Kata~ lyeator geeigneten Lösungsmittel wie tert.-Butanol, -fcert.-Amyl- * alkohol, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, 1,2-Dimethoxyilthan, flüssigem Ammoniak und Simethylaulfoxyd bei einer Temperatur während einer Dauer und unter Bedingungen durchgeführt werden, die den jeweiligen Halogenatom des Propargylhnlogcnida md de« Jereila verwendeten Katalysator und Lösungsmittel angepaßt sind.

Die sweite Stufe de· Verfahrene, d.h. die Hydratisierung der Acetylenbindung der Propargylgruppe in der Verbindung XXX wird nach der herkömmlichen Methode der Hydratation von Acetylenbindungen durchgeführt, beispielweise in Gegenwart von Schwefelsäure und Silbersulfat oder in Gegenwart eines sulfonierten Polystyrolionenaustauacherharzes (HG-Dowex-50), des mit Mercurisulfat imprägniert ist.

In der dritten Stufe wird das in der «weiten Stufe erhaltene

nydratiälerte Produkte d.h. ein 1-Aoetonyltetralonderlvat der'Formel XXXI durch intramolekulare säuren- oder beeenkataly-

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166727«

eiert· Kondensation in ein Bensinderivat der Formel XXXII Ubergeftthrt. Die Umsetzung kann nach der herkömmlichen Arbeitsweise der umsetzung einer Carbonylgruppe mit einer aktiven Methylengruppe, beiapielaweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen anorganische Säuren, zum Beispiel Schwefelsäure oder Salzsäure, Alkalien, sum Beispiel Natriumhydroxyd oder Koliumhydroxyd, ™ Hotriumaethoxid, Kaliumäthoxld, Kalium-tert.-butoxid, Hatrium-tert.-amyloxidp Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid, Diäthylamin, Triäthylamin und Piperidin in Betracht. Die in Verbindung alt dem jeweiligen Lösungsmittel geeigneten Temperaturen und Reaktionezeiten lassen sich leicht ermitteln.

2 Verbindungen der allgemeinen formel VIII« in der R ein

Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel VIII, in der H eine Methylgruppe |

bedeutet, erhalten werden. Hierzu können die Üblichen A'therapältungsreaktionen, die die anderen funktioneilen Gruppen nicht rerändern, angewandt werden, zum Beispiel Erwärmen in Jodwaseeretoffsäure/Essigsäure, Bromwasaerstoffsäure/Eseigaäure oder Chlorwaeserstoffaäure/Essigsäure, Erwärmen mit

Pyridinhydroohlorid, Spaltung mit Hilfe einer Lewis-

eäure, zum Beispiel die Umsetzung mit wasserfreiem Aluminiumchlor*ld in Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, oder Umsetzung mit einem Borhaiogenid wie Bortribromld, oder durch Spaltung

109824/1869 _BA0 OR.Q.NAU

■it tin·« Grignard-Reagena (in diesem Fall nuß die Oxogrupps ait einer Ketelgruppe oder dergleichen geschlitzt werden).

Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Reduktion der entsprechenden Terbindungen der Formel Till mit einem komplexen Alkalihydrid und dergleichen nach an sich bekannten Nethoden hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel Z werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel VIII nach der sogenannten Birch-Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetalle wie Lithium , Natrium oder Kalium in · flüssigem Ammoniak oder durch herkömmliche Hydrierung unter Verwendung von Pa1Isdium oder Niokelkatalysatoren erhalten· Sie Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel X durch die an sich bekannte Reduktion unter Verwendung eines komplexen Alkalihydrid·, wie Lithiumaluminiunhyärid, Hatriuaborhydrid_f Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid und dergleichen, einer Mi- ψ schung aus Hatrium und einem Alkohol oder eines AmalgasBwie Natriumamalgam oder Zinkamalgam,. oder durch katalytische Hydrierung mit Nickel-· Palladium- oder Platinkatalysatoren oder aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII₉IX oder X durch eine Biroh-Reduktion in an sich bekannter Weise hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, IX, X oder XI durch

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•Int Biroh-Rsduktion in an sieh bekannter Welse in Gegenwart •Ines Alkohole wie Methanol oder Äthanol ale Protonenquelle bei niedriger Temperatur unter Rühren und - falle erforderlich Ib Gegenwert eines Hilfslöaungsmittele wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan hergestellt. > ■

▼erbindungen der allgemeinen Formel XIII werden durch Umaetsung der entsprechenden Verbindungen-der Formel X mit den entsprechenden metallierten Kohlenwasserstoffen hergestellt. Bis ümsetsung kann alt des Keton X und beispielsweise einem Grignard-Reagens, sub Beispiel Ithylaagneeiumiodid und Propylmagneaiumbromid, ferner Xthinylnatriua, Xthinylkaliua, Hethyllithlum, lutyllithiu* und dergleichen In einem Inerten lösungsmittel durchgeführt werden, falls eins Ithinylgruppe eingeführt werden soll« kann Acetylen in Gegenwart einea stärk basischen Katalysetore wie latriumalkoxid oder Ksliumalkoxid, latriumamid in einem Alkohol oder natrium- oder Kalium in flttssigsm Ammoniak verwendet werden«

▼erbindungen der allgemeinen Formel. XIT₉ XV und XVI (worin T* sins Ketalgruppe uti3 7^W sine stiolrstoffhaltlge Gruppe bedsu· t«t #· Gi* «ioh fttntklonsll Ton einem Keton abltitet, wie aooh erl^tert vird) «erden aus den enteprseitegflen Ketonen (VIXI oder X) dttffoh di« (Ibliehe Kstalisierusg odts· duroh

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η. 22 -

Übliche Verfahren zur Herstellung funktioneller Derivate τοπ Ketonverbindungen hergestellt. So kann die Ketalieierung alt dem entsprechenden Alkenol (sum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol oder dergleichen) oder Alkandiol (sum Beispiel Xthylenglyool, Propylenglycol oder dergleichen) bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart von Katalysatoren; sum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Selendioxyd, Perchlorsäure, Chlorwasserstoff oder dergleichen durchgeführt werden. Die aiiototoffhaltige funktionell Gruppe» sum Beispiel ein Oxim, Seaicarbason, Hydrason oder derfleiohen oder deren alkyl-, phenyl- oder acylsubstituierte Derivate, kann durch Einwirkung des entsprechenden Ketonreagena in Gegenwärt von Katalysator» sum Beispiel Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluoleulfonsäure, Schwefelsäure, Hatriumaoetat oder dergleichen bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur in einem inerten lösungsmittel ausgebildet werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVII werden οus den enmvreehenden Verbindungen XIV durch milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen und Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII und XIX aus den entsprechenden Bensolverbindungen (XIV_f XV oder XVI) durch Biroh-Reduktion in Üblicher Weise hergestellt. Verbindungen der allgemeinen formel XX, XXI, IXII, XXIIX und.XXIV werden aus den entsprechenden Bihydroben^olverbind^üg^fs (XVIII, XIX oder XII) durch Behandlung mit Säure (Bytfroly··)

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unter milden oder scharfen Bedingungen direkt oder in mehreren Schritten hergestellt. Enamin- oder Enolvorbindungen der allgemeinen Formel XXT werden aus den entsprechenden Ketonen VIII durch di« Ubliohe Enaninierung, Enolrerätherung oder Enolacylierung hergestellt· Sie ISnaminierung kann mit dem entsprechenden sekundären Amin, sum Beispiel Dimethylamin, Di-Ithylamin, Dipropylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder der- ^ gleichen in einem inerten Lösungsmittel, sun Beispiel Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol oder dergleichen bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis sum Siedepunkt dta verwendeten Löeungemitttla durchgeführt werden. Man kann erfolgreich aseotrcp arbeiten. Die Enolverätherung kann ■it Acetondieethylketal, Xthyl-orthoacetat oder dergleichen in Oegenwart von Katalysator, sub Beispiel p-Toluolsulfon-■äure, Schwefelsäure oder dergleichen in einem inerten LösungsMlttel, sum Beispiel Dimethylformamid,. Alkohol, Bensol oder dergleichen erfolgen«

Alternativ können Enoltther durch Pyrolyse des entsprechenden Ketal« (XZY oder XV) hergestellt werden. Die Enolaoyllerung kann alt eines Acylierungemittel, sum Beispiel Acetanhydrid oder Ieopropenylacetat in Gegenwart von Katalysator, sum Beispiel p-Toluolsulfoneäure, Schwefelsäure oder dergleichen unter Brwftraen durohgefUhrt werden.

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DI· neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI werden durch Alkylierung der entsprechenden Enaminverbindungen XXV₉ bei denen R wegen der Doppelbindung fehlt, in der Weise hergestellt, daß «in Enamin (XXV) mit einem Alley !halogenid _e dessen Alkylrest eingeführt werden soll« in einem wasser" frei·» Xrffeungsmittel, sum Beispiel Acetonitril, Äther, feträhydrofaran, Dioxan« Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, oder dergleichen mehrere Stunden unter Rückfluß gehalten wird, *rorfcugsweis6 unter einen Inertgas, sum Beispiel Stickstoff» worauf äblioh* ilyörclyee mit Säure folgt. Alternativ si* duyeü fgrr®l|rtle@he Umlagerung der entsprechenden

TCXX » die «ine Alisrlgruppe als Substituenten R ati£w«is$n₉. bei «twe -1ÖC5 - 500⁰O hergestellt werden.

Di« -MNiMi TerbisidUiigei! der allgeaeinen Formel JCXVIX₉ worin Y"· j, Y* oder IP btdetstetf werden aus den entsprechenden Verbindußgen XXVI durch die übliche Ketalieierungsmethode oder durch Umsetzung mit den bekannten Ketonreagentien erhalten. Di* neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIlI werden aus den entsprechenden Verbindungen XXVI in bekannter Weise durch Reduktion mit Alkalihydridkomplex erhalten. Die Aeylderivat« der SS-Alkoholverbindungen der allgemeinen Formel IX, Xt₉ XlI₉ XIV_P XXVXII oder dergleichen werden durch übliche Acylierung hergestellt.

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Von dteacn Verbindungen ktones di® masiinvsrbigiäuQgeii in Üblicher Weiß· in die entsprechenden 3MureaäditiöSßaal£e oder ajuateraäreii Verbindungen und die Aeylate mehrbasischer SKuren duroh Substitution Se? freien Carboxylgruppe mit Ktiallionea oder Aoaoniui&idnesg in aiiXieh®? Weise, in Sie eniipraohenden Sals· übergeführt

Olt»β Verbindungen eisd is der meteisoliaii. Warn aktiv C wenn sude-re* «Bße§«b@it ist» wird

Bit

owe»»»¹·

12
worin R und R wie oben definiert sind und W CH, COOCHv oder COOC₂H^ bedeutet, hydrolysiert, die erhaltene Verbindung der Formel

EOOC

(XXXIV)

mit einem optisch aktiven MIn &fflg®tst_e da» entsprechende Salz einer optischen Srennössg torete fraktionierte Kriatal- !isation iu&%oswirft_t. die Is#£i3ii optisieli aktiven Bels® mit einer Base oier.Säure behani@it₉ feisrsuf jeäe optisch aktive freie Säure in ein Bnollaeton SIbSf^fHlIrI₉ mit der erhaltestm optisch aktiven ¥erbindtsng -öer.

•ine Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumhalogenid durchfuhrt und schließlich das erhaltene Biketon der Formel

(XXXYI)

der

dee
wirtt, w©2?ge! ssiGh die Olsen ©gtäntertea- ^s»?asiäXusagen araschlieöen,

Die oder

eine® basischen

sua

llatrlun-

oder dergleichen

Wen« di· Gruppe W, dl· its der vorhergehenden Stufe in XXIIX •ingefuhrt wurde, eine Hitrilgruppe 1st, kann diese in der «weiten Stufe leicht durch Hydrolyse mit einer Säure oder Baee in eine Carboxylgruppe Übergeführt werden» Wenn die
Kondensation einer Ausgangeverbindung mit Acrylsäureester in der vorhergehenden Stufe in Gegenwart einer starken Base durch·*

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geführt wird, kann die Estergruppe (W bedeutet COOCH, oder COOC^Hn) durch Zugebe von Wasser nach beendeter Umsetzung hydrolysiert werden· Wenn dagegen die Kondensation in Gegenwart elfter schwachen Base erfolgt, soll die Estergruppe mit einem Alkalihydroxyd hydrolysiert werden. In dieser Stufe brauchen die Produkte nicht abgetrennt und besonders gereinigt werden«

Ik der dritten Stufe wird die rsoeaisohe Carbonsäure, dit in der vorhergehenden Stufe erhalten wird, in entsprechende Salse eines optisch aktiven Amins übergeführt. Beispiele für die optisch aktiven /»ine, die als Tannmittel in dieser Stufe verwendet werden, sind a-Phenäthylamin, 1-Phenyl-2-methylamin· propea, 1-Phenyl-2-aalnopropaη, i-p-fritrophenyl-2-amlnopropan-1,3-diol, Chloramphenicol, 2-Amino-1-O2yhydrinden, Methylsain, Bornylamin, Arginin, lysin, Morphin, Strychnin, Chinidin, Cinchonin, Ephedrin, Cinchonldin und dergleichen. Fraktionierte * Kristallisation der entstandenen Diastereomeren ergibt die optisch aktive Carbonsäure.

Ia folgenden wird die Verfahrensweise mit Cinchonidin als Trennmittel erläutert. Die Sslsbildung kann erfolgen, indem man die Auegangsverbindung (III) und äquimolare Mengen Cinchonldin in einem geeigneten Lösungsmittel, sum Beispiel Aoe-ton, Methanol oder dergleichen unter Erwärmen lust und dann einige Zeit bei Zimmertemperatur hält. Durch Entfernung von

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Lösungsmittel und mehrmaliges fraktioniertes KristalIigieren des entstandenen Clnehonidlnsalzes (DiaetereoiaereB) aus Xthylaceiat, Aceton oder dergleichen, wird ein optisches Isomeres (d-Cinchonidinsalz) erhalten. Durch Behandlung mit einer Säure oder Alkali wird daraus die freie Säure, d*h. d-Cartsonsäure, mit positiver optischer Drehrichtung erhalten. Aus der Mutterlauge dagegen kann nach Entfernung von d~ CinohoBldineals rohes/dlnahoniainealz erhalten und unmittelbar mit einer Säure oder Alkali l>ehaiid@lt werden, um 1-Carbon säure mit negativem optischen *Brelnrert su gewinnen.

In der vierten Stufe werden die d- und die !-Carbonsäure in die entsprechenden Snollaetone (XXXV) Übergeführt. Die üaeetsußg wird in Gegenwart eia®© Säiresnhydrida und von baeiecht» Katalysator, mum l«i@piel^ iß @@genwart von Aeeteahydrid und Vatrlumacetat Sureligtfmirte Doe Ssiollacton, das in dieser Stufe aus'dl-Oarbonüäw® erhalten wird_ff ist ein ^iohtkristallines öliges Material, dagegen sind die d- und 1-Enollao tone, die nach optiectt®? Auf trennung /der Carbonsäuren geffiäg der Brtlnümn^ hergestellt werdtsi, krifitalliH«

Von den kristallinen ©ptisgii «kti^oii Fro3u|gt#gi iissi die l-rsomeren als Ausgongisc t off β für at$ H® rate llune; von Steroiden und die-:d«ieomeren als AttHpngaetoff«. fUr die

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Herstellung der optisch aktiven Phenanthrene, die unter die Formel VIII fallen» vorteilhaft, welche dieselben physiologischen Aktivitäten, jedoch doppelt so stark wie das entsprechende Raoemat VIII des bekannten Verfahrens aufweisen.

Diese Verbindungen weisen starke (gleich oder höher als die Aktivität von Progesteron) antiandrogene, antimyogene und antithyaolytisehe Aktivitäten ohne andere hormonale Aktivitäten auf und sind daher als pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Hirsutismus, Prostatamegaiie, Prostatacaroinomes und krankhafter Frühreife durch interne Anwendung und Injekti&a vorteilhaft. Die Verbindungen sind ferner für die prophylaktische Behandlung und Therapie von Akne besonders von Akne vulgarls von Sebaoeuetyp vorteilhaft, da sie eine eindämaend« Wirkung auf überschüssige Sekretion aus den Talgdrüsen ausüben. Wenn sie daher In kleinen Mengen in Kosmetika eingeführt werden, wirken sie als ^eintverbesserer und ver- w hindern ein unregelmäßiges Aussehen ua& Ifeke-ups. Ferner sind sie alβ zusätzlicher Bestandteil für Kaarfixier- oder -waschmittel vorteilhaft, da sie aufgrund ihrer antiandrogenen Eigenschäften vorbeugende und wiederherstellende Wirkung bei Haarausfall ausüben, wenn sie auf daa Haar oder die Kopf» haut aufgebracht werden.

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Ditee Verbindungen sind amorphe (ölige) oder kristalline Substanzen, die im allgemeinen gut löslich in Ölen, Paraffinen und organischen Lösungemitteln und schlecht löslich in Wasser und verdünnten wässrigen organischen Lösungsmitteln ■ind. Bei Anwendung als Injektionepräparate oder äußerlich anzuwendende Präparate ist es deshalb erforderlich, als Grundmedium öle, mineralische öle. Paraffine, organische Lösungsmittel und oberflächenaktive Mittel zu verwenden, um Lüftungen, Lotionen, Suspensionen, hydrophile oder lipophile Salben (Cremes), Hassen, Stifte, Reinigungsmittel, Aerosole und dergleichen in Üblicher Weise herzustellen* Zur inneren Anwendung können sie selbstverständlich direkt angewandt oder als Tabletten, Kapseln oder andere gewünschte Präparate nach den Üblichen Verfahren unter Verwendung üblicher Grundmedien für solche Zubereitungen zubereitet werden. In den Zubereitungen können in bekannter Weise zusätzliche Bestandteile verwendet werden, wie sie üblicherweise im Grundmedium fUr pharmazeutische Zubereitungen oder Koemetica verwendet werden, beispielsweise Lösungsmittel wie Wasoer, Äthanol, Isopropylalkohol, Propylenglycol, Glycerin, Äther, pflanzliche öle, essentielle öle, tierische Fette, Bienenwachs, Vaeelin, Paraffine, Sillkohöle, Polyäthylenglycole, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Stearinsäure, Palmitinsäure, Sorbitmonostearat, Isopropylmyristat, Glyoerintristearat, Diäthylenglyoolmonostearat, wasserfreies Lenolln, Lanolin,-

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Cholesterin oder dergleichen, oberflächenaktive Mittel, Dispergiermittel und Emulgiermittel, sum Beispiel Natriumalgina t_t Guaaiarabioun, Tragant, Methylcellulose, Hydroxyithylcelluloae, Carboxyiiethyl cellulose (Hatriuneals ), Gelatine, Olyoerogelatine, Pectin_B Triäthanolaainoleat, Triätha» nolaoinatearat, latriUBlauryleolfat, lfatrtumdioctyleulfOBUccinet₉ PolyoxyÄthylenglyoolalkyläther oder -eater, Polyoxyäthylenaorbiteonofettaäureeater, Alkaliaeiftn, Calciunhydroxyd,, Hydroxyatearinachwtfeleäureeater, Hatriumalkylbeneolaulfonate oder dergleichen, Additive wie Talkua, Stärken,. Magneaitmatearat, Aluminiueatearat, Zinkatearat, Zinkweiß« Magneaiueoxyd, Kaolin, Bentonit, Magneaiumcarbonat, ge/älltea Celciuecarbonat, Siliciuadioxyd, Titandioxyd, Calamin, Harse, Wachse, mich« guoaiartlge Stoffe, Natriuneulfat, Natriuvoarbonat, Natriumbicarbanat, Boraäure, Aluminiumaulfat, Borax oder dergleichen und andere anorganiache Salse, sum Beiapiel Phoephate, Silicate oder dergleichen.

Die folgenden Beiapiele erläutern die Erfindung, ohne, sie su beschränken.

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' - 33 «

BelBplel 1

Eint Lösung von 10 g 1_f2,3«4-Tetrahydro-1-äthyl-6-methoxynaphthalin-2-on und 3,3 g 54*5 $i-igem Natriumhydrid In 200 ml waeaerfreiem Benzol wird 30 Hinuten in Stickstoff atmosphäre unttr RUckfluß erwärmt. Die Reaktione-■ieehung wird tropfenweise mit einer Lösung von 6,55 g Pro pargylbroaid in 100 al Benzol in einer Zeit von 40 Minuten versetzt, und die Mischung wird eine Stunde.bei Zimmerteraperatur gerUhrt, 2 Stunden unter RUokfluS gehalten und dann über Nacht bei Zinnsrtemperstur stehen gelassen. Man gießt die Mischung in Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht Bit Wasser« trocknet User tfatriuasulfat und dampft dann im Vakuum ein« wodurch !3,2 g öliger Rückstand erhalten werden. Der Rtleketand wird an 60 g Aluminiumoxyd fraktioniert. Durch fraktionierte Destillation des mit Pentan/Benzol (7 : 3 bis 2:3) erhaltenen Eluata werden 9A g 1»2,3.4-Tetrahydro-t-äthyl-propargyl-6«methoxynaphthalin-°2-on, Sdp. 126 - 136⁰C (0,2 BmHg) erhalten.

Beispiel 2

Bins Mischung aus 7»57 β des nach Beispiel 1 hergestellten 1,2,3,4-Tetx»ahydro«1-äthyl-1-propargyl-6-methoxynephthaXin-2-

on·, 11 al Wasser und 165 ag Hg-Dowtx-50 in 15 Qt waseerreiem Methanol wird 2 Stunden unter intensivem Rühren und

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in 8tiekstoffatmoaphäre auf 40 bis 50⁰C erwärmt. Man gießt dl« Reaktionsmlschung in Eiswasser und «strahiert das Produkt ■it Äther, wäscht mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft «in» wodurch 8,2 g eine« öligen Rückstands erhalten werden. Der Bückstand wird in 90 ml Aceton gelöst und die alt 30 ag Hg-Dovex-50 versetste Lusung wird 10 Hinuten unter Stickstoffatmosphere und Rühren auf 40 bis 5O⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das Produkt wird durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt, wodurch 6,13 g 1,2,3,4-TβtrahydΓO-l-äthyl-l·-aoβtonyl-6-methoxynaphthalin-2-on_# Sdρ. 138 - 150⁰C (0,15 mmHg) erhalten werden.

Beispiel 3

Bine LBsung von 1,22 g des nach Beispiel 2 hergestellten 1,2₉3,4-Tetrahydro-l-äthyl-l-acetonyl-6~nethoxynaphthalin~ 2-ons in 15 ml wasserfreiem Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre und Rühren eu einer Lösung von 2,5 g gepulvertem Hatriumaethoxia in 15 al wasserfreiem Methanol gegeben. Nach 30 Minuten langem Rlihrtn bei Zimmertemperatur wird die Re a Ictionsmischung 1,5 Stunden auf RUckflußtemperatur erwärmt. Nach Abkühlen gießt man die Mischung in Eiewaseer und extrahiert das Produkt mit Äther, wäsoht mit Wasser trocknet Über Natriumsulfat und dampft ein, wodurch 1,2 g Öliger Rückstand erhalten werden. Der Rückstand wird an 30 g Aluminiumoxid ohromatographiert. Das mit Pentan/Bensol (4:1 bis 1:4)

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•luierte Produkt liefert nach Umkristallioleren aue /.coton/ Ithtr 87« mg 2_f4,5t91>-Tetrahydro-7-aethoxy-9b-äthyl-lH-ben«/e"]inden-2-on_p F. 96 - 97⁰C.

Beispiel 4

Eine Lösung τοη 1,28 g 2,3f4,9>10_t12-Hexahydro-7-raethoxy-12ßäthylphenanthren-2-on in 19 ml Essigsäure wird mit 1,9 öl M Jodwasserstoffsäure versetzt, und die Lösung wird 0,5 Stunden auf BUckflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und in kaltes Weeser gegossen_p das eine kleine Menge BatrluBbisulfit enthält. Das Produkt wird mit Äther extrahiert« Der Xthtrestrakt wird mit Natriunbicarbonotlösung neutralleiert und dann eur Entfernung phenoliacher Bestandteile mit 2n Hatriumhydrozydluaung gewaschen. Die erhaltene wässrige Lösung säuert man mit 2n Salzsäure an, extrahiert den Niederschlag mit Äther, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlueung, trocknet Über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wodurch man ein rötlich- -orangefarbenes Ol erhält, da3 nach Umkristallisleren auf Nethanol/Äther 0,81 g 2,3,4,9,10,12-Hexahydro-7~hydroxy-12B-äthylphenanthren-2-on, P. 169 171⁰C liefert.

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- 36 Beispiel 5

Ein· Mischung aus 1,8 g Lithium und 300 ml flUeeigem Ammoniak wird tropfenweise mit einer Lösung von 5»68 g 2_f3»4t9f10,12-Hexahydro-7-methoxy-12ß-butylphenanthren-2-on in 150 al Tetrahydrofuran in einer Zeit von 35 Hinuten unter intensiven Rühren versetzt. Nachdem weitere 30 Hinuten bei ^ niedriger Temperatur gerUhrt wurde, gibt nan Ammonium-

ohloxid su, um Überschüssiges Lithium unwirksam zu machen, und läßt die Beaktionsmischung bei Zimmertemperatur stehen„ um Ammoniak zu verdampfen· Man gibt Wasser zu und extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft ein« wodurch 4,13 g Dihydroderivatp d.h. 1«2,3,4,9,10,11 _t12-0otahydro-7->m«thoxy-126-butyl phenanthrene 2-on erhalten werden.

Beispiel 6

" Eine Lösung von 2,62 g des nach Beispiel 5 hergestellten Dihydroderivats in 80 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise su einer Mischung aus 0,83 g Lithiumaluminiumhydrid und 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in einer Zeit von 20 Minuten unter Rühren zugesetzt. Sann wird die Reaktioenmlechung eine Stunde bei Zimmertemperatur gerUhrt und hierauf eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in Siswaseer, säuert mit verdünnter

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Salsaäure an und extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht

mit Wasser, trocknet ttber Natriumsulfat und dampft ein, wodurch 2,78 g 1,2,3»4,9»10_f11a»12-0ctahydro-7-methoxy~ 12ß-butylphenanthren-2ß-ol erhalten werden.

Beispiel 7

Bin« Lösung von 2,78 g des nach Beispiel 6 hergestellten 1,2,3,4*9» 10*11«,^-Ootahydro^-methoxy-^S-butylphenanthren-29-ol» find τοη 2,03 g Bensoylchlorid in 15 ml wasserfreie» Pyridin wird Über Macht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Me Reaktionsmischung wird mit einigen Eisstücken rersetEt und dann ect, wie sie ist, 30 Minuten lang steht» gelee«»«. Ken glM Vasser iu und extrahiert das Produkt alt Diehlormethan, wäscht mit 2n Salzsäure, 2n

Hatriumcarbonat und dann mit Wasser, trocknet liber Kama n triumsulfat und dampft im Vakuum ein, wodureh/3,23 g cinea Öligen Rückstände erhält , der nach Umkristallisieren 1_p69 g 1,2,3,4,9«10,11 α,12-octahydro-2ß-bensoyloxy-7~methoxy-12ß-butylphenanthren als Hadeln vom P. 141 - 143⁰G liefert.

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T667276

- 38 Beispiel 8

Eine Mischung aus 7 g Lithium und 500 ml flüssigem Ammoniak wird mit einer Lösung von 3 g 2_t3»4_t9t1O_e12-Hexahydrc~7~ methoxy-12ö-äthylphenanthren-2-on in 20 ml trockenem Methaftol unter intensirem Rühren versetzt. Sann gibt man In einer Zeit von 40 Minuten 80 ml trockenen Äther zu. Nachdem weitere 20 Minuten gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung unter Kühlen mitTrcekeneis/Aoeton tropfenweise mit trockenem Äthanol versetzt, biß die blaue Farbe verschwindet, und dann ober Kaoht stehengelassen, um den Ammoniak zu verdampfen« iiaii setst Wasser bu und extrahiert das Produkt mit Äther» wäscht ■it latrlunehloridlusung, trooknat über Natriumsulfat und dampft öin, wodureh 2»5 g eines öligen Rückstands erhalten werden, dtr naoh Umkristallisieren aus Äther/Pentan 1,144 g 1,

anthreM-28-ol (37*3 £ Ausbeute) vom P. 116 - 13O⁰C liefert. Eine aus Aceton urakrlstallisierte analysenreine Probe weist einen P. von 135 - 137⁰C auf.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 6,2 g Lithium und 300 ml flüssigem Ammoniak wird mit einer Lösung von 2,84 g 2,3>4_Ρ9«10,12-Hexahydro~ 7-methoxy~12e~butylphenanthren"2~on in einer Mischung aus .94 ml trockenem Äther, 16,5 ml trockenem Moxan, und 23 ml trockenem Äthanol unter intensivem Rühren während

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einer Zelt τοπ 30 Hinuten versetzt. Nachdem weitere 20 Minuten gerührt wurde, versetzt man die Reaktionsmischung tropfen« weise mit 60 ml Äthanol, um Überschussigee lithium unschädlich su machen, und läßt Ammoniak bei Zimmertemperatur rerdampfen. Durch Aufarbeiten in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 erhält man 2,78 g 1,2,3,4,5,8,9,10,11a,12-Decahydro-7-nethoxy-12ß-butylphenanthren-2ß-olo 4 3520 ρ 3280 (breit), 1695, 1660 (Schulter),

1228, 1038 ca"¹,

Beispiel 10

der Arbeitsweise von Beispiel 8 wird 1,2,3,4,9,10, 11 α, 12-»Oot«hydro~7-Mthoacy-12ß-äthylphenanthren-2-on in 1,2,3,4,5,8,9,10,11a,12-Deewhydro-7-methoxy-12ß-äthylphensnthren-2ß-ol übergeführt.

Beispiel 11

Hach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wird 1,2,3,4,9_β10,11α,12-Octahydro-7-methoxy-12ß-butylphenanthren-2ß-ol in 1,2,3,4,5-8,9,10,11 a₉12-Decahydro-7-Biethoxy-12ß-butylphenanthren-2ßöl übergeführt.

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- 40 Beispiel 12

Während gereinigtes gasförmiges Acetylen in 60 ml wasserfreiem Äther unter Rühren eingeleitet wird» wird eine Lösung von 1,35 g Kalium in 20 ml wasserfreiem tert.-Amylalkohol und eine Lösung von 1,35 g 1»2_f3,4,9»10,11a_P12-0ctahydro-7-methoxy-12ß-äthyl-phenanthren-2-on in 60 ml wasserfreiem Äther und 6 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise in einer Zeit von 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur su der Lösung gegeben. Sann wird unter fortgesetztem Einleiten von Acetylen die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend mit gesättigter Ammoniumohloridlöiung, die eine kleine Menge Salzsäure enthält, verset«t, um die Mischung anzusäuern (pH 2)» Man extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über natriumsulfat und dampft dann ein, wodurch .man ein rötlich-braunes Öliges Material erhält, das nach Chromatographieren an 15 g neutralem Aluminiumoxyd 1,2%gelbes öliges Material liefert. Durch Umkristallisieren des Materials aus Wesaer/Methanol erhält man 899 1,2,3,4,9_P10,11a,12-0ctahydro-2-Äthinyl-7-methoxy-12ßäthylphenanthren-2-ol, ?. 47 - 49⁰C, (61 ?C Ausbeute) ,

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- 41 ~
Beispiel 13

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 wird 1,2,3,4,9₍10, 11α»12-Oetahydro-7-methoxy-12ß-methylphenanthren-2-on in 999 mg 1.2,3,4,9,10,11a,12-0ctahydro=2-äthinyl-7-metho3iy~ 128-methylphenanthren-2-ol vom P. 152 - 155⁰C (76 # Au?jbaute) übergeführt.

Beispiel H ·

Ein· Lösung von 5,65 mg 1,2,3,4,9#10,11a,^-Octshyäro-^-methoxy-12e-butylphenanthren-2-o* in e iner Mischung aus 11 ml Methanol und 1,1 al Essigsäure wird mit 630 mg Isonikotin-■äurehydraeid 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionemischung mit methanolischer Kaliumhydroxyalösung neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man gibt Wasser zn und extrahiert das •Produkt mit Sichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein, wodurch 730 mg roher Kristalle erhalten werden, die nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Äther 580 mg 1₉2₃3,4,9,10₉11a₅12-0ctahydro-7~:aetho2y"-12ß-butylphenanthren-2-on-isonicotynoylhydrazon vom P. 105 - 110⁰C lieferho

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- 42 Beispiel 15

Eine Lösung von 5 g 3,4,9»10-Te±rahydro-2=pyrrolidino-7-methoxyphenanthren und 3 g Allylbromid in 100 ml Acetonitril wird 15 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erwärmt und nach Zusatz von 15 ml Wasser weitere 20 Minuten unter Rückfluß gehalten. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und setzt Eiswaaser zu. Bas Produkt extrahiert man mit Äther, wäscht mit 2n Salzsäure, 2n Natriumcarbonat und dann mit Wasser, trocknet über Hatriuni-■ulfat und dampft ein, wodurch man 1_P2,3,4,9₈lO-IIexahydro-l-allyl-7-methoxyphenanthren-2-on, Sdp. 190 195⁰C (1,0 - 1,2 mmHg) erhält. ÜY:A ^^Et0H 275 mju 12,320). IRsU2?i 4 1721, 1675, 1640, 1610, 1523, 1502,

1253» 1502, 1253, 1044? 915 om~¹. Anal.Ber_o für

C 80,56? H 7,51. öef.: C 80,64 ϊ Η 7,61.

Beispiel 16

Eine Lösung von 3,4,9»12-Ietrahydro«-2-pyrrolidino-7- »ethoxy-12ß-äthylphenanthren (hergestellt aus 0,85 g 2,3,4,9,10,12-Hexahydro-7-methoxy-12ß-äthylphenanthren-2~on und 2 ml Pyrrolidin) in 10 ml Dioxan wird nit 1 ml Methyljodid 23,5 Stunden unter Rückfluß gehalten- Nach Zusatz von 5 ml Wasser und 0,2 ml Essigsäure wird die Reaktionaraiochung

109824/1869 ' bad

weitere 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt«. Nüch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Aufarbeitung wie in Beispiel 15 erhält man 0,80 g öliges Material, das an 15 g Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Der durch Eluieren mit Pentan/Benzol (9 * 1 bis 4 : 1) in einer Menge von 340 mg erhaltene ölige Rückstand wird ein weiteres Mal an 15 g Kieselsäuregel, mit Pentan/Denzol (3:7 bis 1 : 9) chromatographiert. Nach Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhält man 200 ag 2p3»4t9«1Ö,12-Hexahydro-l-methyl-7-methoxy-12ßäthylphenanthren-2-on_p Sdp. 180⁰C (Badtemperatür; 0,3 mmH^). .

OTT! λ 2J*^Et0H 250,5 yi ( £ 15.640). IR: μ

166O₉. 16U« 1582, 1500_ρ 1265_S 1036 cm"¹. Anal. Ber. für C₁₈H₂₂O₂J C 79.96| H 8,20. Gef.: C 79,80; H 8,30

Beispiel 17

Naoh der Arbeitsweise von Beispiel 15 wird 3,4,9_P12-Tetrahydro-2-pyrrolidino-12ß-äthylphenanthren in 2_f3,4,9#10₉12*Hexahydro> 1-allyl-7-»ethoxy-12ß-äthylphenanthren-2-on, Sdp. 140-15O⁰C (Badtemperatur; 0,08 - 0,1 mmHg)₉ Übergeführt.

109824/1869

IR: U 22^4 1667, 1610_p 1500 cm"¹. Anal. Ber. für °20^H24°2^{l C 81}«°⁴> ^{H 8}«¹⁶· ^{Gefei c ö1}«¹7i H 8,13.

Beispiel 18

Genaue fraktionierte Destillation το η 19,20 g 2,3*4,9., 10,12-Hexahydro-7-methoxy-12ß-allylphenanthren-2-on unter verminderten Druck (Badtemperatur 200 - 260⁰C) liefert 1,2,3,4,9p lO-Hexahydro^-methoxy-i-allylphenanthren^-on, Sdp. 190 195⁰C (1,0 - 1,2 mmHg)o ÜV: Λ 2!?^Et°^H 257 not ( V 12,320),

^ aax^{4 1721s 1675}' ¹⁶⁴°» ^{161Op 1523}' ¹⁵⁰²' 1044, 915 cn"¹, Anal. Ber. fur C₁₈H₂₀O₂: C 80,56; H 7,51- öef.i C 80,64; H 7,61.

Beispiel 19

Eine Lösung von 6,2gAcrylnitril in 1 1 Dioxan wird mit 51 g dl-l-Äthyl-6-methoxy-1,2_f3#4-tetrahydronaphthalin-2-on und 20 £-iger Benzyltrimethylammoniumhydroxydlösung (Triton B) bei 5 - 10⁰C versetzt und 24 Stunden unter Sticket off atmosphäre gerührt. Man verdampft Dioxan im Vakuum und wäscht den in Dichlormethan gelösten Rückstand mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft zu einem rötlich-orangefarbenen öl ein, das bei fraktionierter Destillation 51_S4 g dl-l-Äthyl-2-oxo-6-methoxy-1 ^,J^-tetrahydronaphthalen-l'-propionitril, Sdp.

10982 4/1869

170 - 174⁰C (0,1 - 0,2 mm Hg) (79p9.$ Ausbeute) liefert. »D^{4 1}>5464. IR! \i %1\a 2227, 1714, 1613, 1578, 15O3_P 1266p 1043 ca"¹. A*al. Ber. für C₁₆H₁₉OgN: C 74,68; H 7,44; H 5,44. Gef.: C 74,81ί H 7,66; H 5,26.

Beispiel 20

Bine Lösung von 30,5 g dl-l-Äthyl-2-oxo~methoxy-1,2,3»4~tetra hydronaphthalin-1-propionitril in 250 ml Äthanol wird iait 250 ml 20 #-iger Kaliumhydroxydlösung versetzt und 6 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Während der Uaaetzung wird die Entwicklung von Amraoniakgas beobachtete Di· Reaktionaaischung wird im Vakuum eingedampft und mit Waeeer vtrdünnt. Die erkalten® alkalische Lösung wird mit Biohloraethan g«wasehen und dann ait kojnaentrierter SaIzeäure angeeäutrt. Man extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht mit gesättiger Natriumohloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wodurch 31,6 g dl-l-Äthyl-2-oxo-6-aethoxy-1,2,3j4-tetrahydronaphthalin~l-propion8äure als roh· Ketoaäur· erhalten werden. IRi [i %ul* 5200 - 2500

(broad), 1710, 1610, 1575* 1501, 1265, 1045 cm"¹

109824/1869

Beispiel 21

Ein· Lösung, die durch Auflösen von 10,5 g (0,030 Mol) dl-l-Äthyl^-oxo-ö-methoxy-i,2,3t4-tetrahydronaphthalin~lpropioneäure und 11,2 g (0,038 Hol) Cinchonidin (F. 201 203⁰C; faj Jj -91?5° (Chloroform)) unter Erwärmen hergestellt wurde, wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Auflösen des erhaltenen Rückstands in heißem Äthylacetat läßt man eine Weile bei Zimmertemperatur oder tieferer Temperatur (im Kühlschrank) stehen, wodurch 16,87 g rohes Cinchonidinaals rom P. 137 - 141⁰C /α]*⁴ -62,3* 0,9° (c - 1,06; Chloroform) erhalten werden. Durdh mehrmaliges fraktioniertes Umkristallisieren des rohen Cinohonidinsalsea aus Äthylaoetat erhält nan 6,6g d«l-Ä-tbyl-2-oxo~6-methoxy-1 ^^,'l naphthalin-l-proploneäure-Cinohonidinaals tob F. 137 - 141⁰C HD* -56,6± 0,8° (c ■ 1,07; Chloroform). 6,56 g des d-Clnohonidinealses behandelt man mit gekühlter 2n KaliumoarbonatlöBung und entfernt den erhaltenen Niederschlag durch Extraktion mit Dichlormethan. Man säuert die wässrige Lösung mit konsentrierter Salzsäure an und extrahiert den Miederachlag mit Xther, wäscht mit gesättigter Natriumchloridltteung, trocknet Über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wodurch 3_eU g öliger freier Säure, d,h, d-l-Äthyl-2-oxo-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-propionsäure,

109824/1869 BAD ORiGiNAL

jj +8,3± 0p3 (c = O₀97; Chloroform) erhalten werden«

Sogegen erhält man durch Einengen der erhaltenen Mutterlaugen, die aua der Herstellung des Cinchonidinsalsses und aus dessen fraktionierter Kristallisation stammen, im Vakuum 13,7 g eines öligen Rückstands mit einem hohen Gehalt an d-l-Äthyli?-oxo-6-me thoxy-1,2,3,4-tetrahyd rona phthali n-1-propionsäure-cinchonidinsalz. Durch Behandlung diesea Rückstands mit 2n Kaliumcarbonatlösung in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der freien d-Säure erhält man 6,1 g freie 1-Säure_r d.h. l-1-Äthyl'-2-oxo-6-methoxy-1 _i2_f3_i4-tstrnhydronaphthaiin-1-propionsäure als rohes öliges Material.

* -5»3± 0_P3° ( c - 1,4; Chloroform)»

Beispiel 22

Eine Lösung von 3,13 g der nach Beispiel 21 hergestellten d-l-Äthyl-2-oxo~6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-propionsäure in 45 ml Acetanhydrid wird mit 1,5 g wasserfreies Natriumacetat 4 Stunden in Stickstoffatmoephäre unter Rückfluß gehalten. Man entfernt Acetanhydrid im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Dichlormethan, wäscht mit gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und mit ges ttigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein« Die so erhaltenen rohen Kristalle ergeben nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Äther 2,4 g d-Enollaoton_1>doh.d<-4a~Äthyl-7-.

109824/1^8

methoxy-3,4,4a,9~tetrahydro-2H-l-oxaphenanthren-2-on_(! F. 132 - 133,5⁰C. /α/^⁴ +22_t2i 0,5° (c * 0,94; Chloroform)«

Beispiel 23

Durch Behandlung von 1,37 g der nach Beispiel 21 hergestellten l-l-Xthyl-2-O3to-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-*l-propionsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 22 und Umkristallisieren des erhaltenen 'Produkts aus Dichlormethan/Xther erhält man 0,79 g l-Enollactonj d.ho l»4a-Äthyl-7-methoxy-3,4,4a,9-tetrahydro-2H«l-oxaphenanthren-2-on F. 131 - 132⁰C . [α] ψ -22,2 t 0,5° (c * 1,11 ; Chloroform)

Beispiel 24

6 g Stearinsäure, 12 g Propylenglycolmonostearat und 8 g Iaopropylmyristat werden zusammengeschmolzen und homogenieiert. In der erhaltenen Mischung werden 0,02 g Methyl-phydroxy-benzoat und 0,18 g Butyl-p-hydroxybenzoat gelöst» Die Mischung wird mit einer Mischung aus 2,5 g 4a-Athy1-7-methozy-2,3,4,4ae₀9fIO-hezahydrophenanthren-2-on, 3,0 g Propylenglycol und 6,0 g Polyoxyäthylensorbltanmonopalmitat versetct und dann unter Zugabe von warmem Wasser gerührt, um sie su emulgieren und 100 g des Produkte herzustellen.

109824/1869 _BAD

Wenn man nach der vorstehenden Vorschrift anstelle des Hauptbestandteils die entsprechende Menge (halbe Menge der dl-Reihe) optisch aktiver Substanz (d-Reihe) verwendet, erhält man sin Produkt mit der gleichen Aktivität. Durch Eineteilung der zugesetzten Menge des aktiven Bestandteils werden Salben Hit verschiedener Konzentration bis zu 1O₉O^ erhalten.

Durch Austausch des aktiven Bestandteils gegen verschiedene oben genannte Verbindungen, besonders'durch

7-Methoxy-2,3,4,4aß,9,IO-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Methyl-7-aethoxy-2,3,4,4aß,9»1O-hexahydrophananthren-2-on,

4a-Xthyl-7-hydroxy-2,3»4,4afl,9e1O-hexahydrophenanthrtn-2-onp

4a-Propyl-7-methoxy-2,3,4,4aß,9e10-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Allyl-7-methoxy-2,3,4,4aß₉ 9»10-hexahydrophenanthren-2-on,

4a-Butyl-7~oethoxy-2,3,4,4aß,9»10~hexahydrophenanthren-2-θΛ

4a-MethyX-7-methoxy-1,2,3,4,4aS_p 9_P10,10aa-octahydrophenanthren-2-on_P

4ö-Xthyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aQ_t9_P10,lOaa-octahydrophenanthren-2-οΠρ

4a-Butyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aßβ9910β 10aa-octahydrophenanthren-2-on, ■ 7-Methoxy-1,2,3,4,9s10-hexahydrophenanthren-2-on_f

lß-Allyl-7-methoxy-1,2,3,4»9₉10-hexahydrophenanthren-2-on,

109824/1869

1867276

1,2,3,4,4ae,4ba,5t6t7,9»10,10aa~Dodecahydro~ phenanthren-2,7-dion oder

7-Methoxy-9b-äthyl-2,4,5_t 9Dß-tetrahydro-lH-ben« £t]inden-2«on

oder dertn Oxime, Semicarbazone, Hydrazone, Fhenylhydrazone, Ketale, Enolacetate, Enoläther oder dergleichen oder deren optisch aktive Isomere oder mehr ale eine dieser Verbindungen wird ein Produkt der gleichen Aktivität erhalten.

Der Zusatz einer geeigneten Menge (etwa 0,1 g oder weniger) Natriumäthylendiamintetraacetat zu der vorstehenden Salbe in der Boulgierstufe liefert ein stabileres Produkt.

Beispiel 25

3_t0 g 4a-Äthyl-7-methoxy-2,3,4,4aß,9»1Q-hexahydrophenanthren-2-on werden in 75 g Isopropylalkohol gelöst* Die Mischung wird mit 81 g Propylenglycol, 9 g Diäthylcebacut und 3 g Polypropylenglycol-XthylenoxydkondeneatZHO(C₂H^O)₈-(°3^H6°H* CC₂HaO)₀H) (Pluronic L-64) und anschließend mit einer Lösung von 3*0 g Borsäure und 0,3 g Natriumäthylendiamintetraacetat in einer geeigneten Menge Wasser versetzt. Die Mischung wird unter Rühren mit Wasser versetzt, wodurch 300 g Produkt erhalten werden»

109824/1869 ·

Durch Abänderung der Menge en aktivem Bestandteil in d er vorstehenden Vorschrift können Lotionen verschiedener Konzentration bis zu 5.0 $> erhalten werden· Durch Austausch des aktiven Bestandteils gegen verschiedene Verbindungen wie im vorhergehenden Beispiel können ähnliche Produkte erhalten werdenr

Beispiel 26

1,0 g 4a-Xthyl-7-methoxy-2,3,4_f4aß_f9,,10-hexahyrophenanthren- (| 2-on_p 0,5 g Borsäure, 25 g IsopropylalKohol, 3 g Ditähylcebacat, 1,0 g Pluronic L-64 und 28 g Propyienglycol werden unter Rühren vermischt. Die erhaltene Lösung wird mit 1,0 g Carbopol No. 940 (Säurefom von Carboxyvinylpolymerem: (CH2^bCH-C00H)_z) versetzt und homogenisiert. Man gibt zu der erhaltenen Mischung unter RUhren eine wässrige Lösung, die Op4 g Borax und O₉01 g Natriumäthylendiamintetraacetat enthält, und erhält durch Zugabe von Wasser 100 g eines Gelprodukte.

Durch Abänderung der Menge und Art des zugesetzten Hauptbestandteils in der vorstehenden Vorschrift wie in den beiden vorhergehenden Beispielen erhält man Produkte der gleichen Aktivität mit verschiedenen Konzentrationen«

109824/1869

1687276

- 52 Beispiel 27

68 g Stearineäurenatriumkaliumsalz, 29 g Kstriumlaurylsulfat, 2 g Pluronic L-64-: 1 g Lanolin_f O₉1 g 4a-Äthyl~ 7-methoxy-1,2_t3,4e4aß_t9s10,10aa-octahydrophenanthren-2S~ol und geeignete Mengen an Aroma- und Farbstoffen v/erden vermischt und zur Herstellung einer Seifenzubereitung geknetet.

Durch Einstellung der zugesetzten Menge des aktiven Bestandteils in der vorstehenden Vorschrift erhält man eine Reihe von Seifen rait verschiedenen Konzentrationen bis eu 2,0 i>. Hen kann Stabilisatoren, zum Beispiel Natriumäthyiendiarcintetraacetat, Sorbinsäure und dergleichen, Arai-iobenzossäureäthyleeter und baktericide oder antiseptische Mittel, zum Beispiel Äthyl-p-hydroxybenzoat ß-11 (Hexachlorophen), Sulfonamide und dergleichen zusetzen.

P Der aktive Bestandteil kanndurch andere Stoffe» wie sie in Beispiel 4 genannt sind, oder durch

4a-Methyl-7-metho>:y"2_t3,4,4aß,9a10-hexahydrophenanthren-2ß~ol,

2-Äthinyl-4a-metliy l"7-raethoxy»1,2,3,4, 1Oao-octahydrophenanthren-2-ol_f

2-Äthinyl-4a-äthyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a ß,9 ₉10Ι Oaa-octahydrophenanthren-2-ol,

109824/1869

BAD ORtGJNAL

7<-Methoxy-1,2,3,4_B4aß_s9<,10,10aa-octahyaro phenanthren-2ß-ol_p

4a-Methyl-7-methoxy~1,2,3,4,4aß,9<,¹O_a10acc octahydrophenanthren~2ß-ol

4a-Äthyl-7~methoxy-1,2,3,4,4SB^g₀10,1Qaaoctahydrophenanthren-2ß-ol,

4a-Butyl-7-methoxy-1,2,3,4p4aß,9,10,1Oaaoctahydrophenanthren-2ß-öl,

7-Metbo3cy-1,2,3,4,9» 10-hexahydrophenanthr6n-2ß-ol,

7-Methoxy-1,2,3,4,4aß_?5,8,9₉10,10aadecahydrophenanthren-2ß~ol,

4a-Methyl-7-methoxy»1,2,3,4,4aß_e5,8,9₃10,1ooadecahydropheiianthren-2ß-ol ₉

4a-Äthyl-7-methoxy-1,2,3»4,4aß,5,8,9,10,10aadecahydrophenanthren-2ß-ol_β

2S-Hydroxy-1,2,3,4,4aß,4ba,5,6,7,9_B10,10aa« dodecahydrophenantliren-7-onj,

yy.^^ dodecahydrophenanthren-7-on

aß-Hydroxy^a-äthyl-i^^^^^..^jjJ dodecahydrophenanthren-7-on

oder dergleichen oder deren optisch, aktive Isomere oder mehr als eine dieser Verbindungen ersetzt werden, wodurch ein Produkt der gleichen Aktivität erhalten wird.

BAD ORIGINAL 109824/1869

. 54 -

Beispiel 28

In 80 ml Sesamöl, das auf etwa 50 ~ 6O⁰C erwärmt ist, werden 10 g 4a-Äthyl-7-niethoxy~2,3,4,4a8,9,10-hexahydrophenanthren-2^on gelöst. Nach Abkühlen wird das Volumen der lösung durch Zugabe von Seaamöl auf 100 ml eingestellt. Die erhaltene Lösung wird auf 100 Ampullen mit jeweile 1 ml verteilt. Die Ampullen werden mit Stickstoff gespUlt, verschlossen und durch 4 Stunden langes Erwärmen auf 140⁰C sterilisiert.

Wenn man in der vorstehenden Vorschrift den aktiven Bestandteil durch andere Verbindungen, wie sie in den Beispielen 24 und 27 genannt sind, ersetzt und die davon zuzusetzende Menge einstellt, erhält man Produkte verschiedener Konzentrationen bis zu 10 #. Durch Verwendung von Ketalen, Enolacylaten oder Enoläthern anstelle von Ketonen als aktiver Bestandteil und Verwendung von Acylaten anstelle . von aikoholiachen aktiven Bestandteilen wird die öllöslichkeit verbessert und dadurch die Herstellung von Produkten höherer Konzentration ermöglicht»

Beispiel 29

20 g 4a

2-on, 80 g Laotoee und 40 g Weizenstärke werden vermischt und nach dem Üblichen Naßverfahren granuliert. Nach Zugabe von 6 g Talkum und 2 g Magnesiumstearat werden aus der Mischung 1000 Tabletten hergestellt.

109824/1869 * ^{SAD 0F}»^G'NAL

In der vorstehenden Vorschrift kann der aktive Bestandteil durch andere Verbindungen, wie sie in den Beispielen 24« 27 und 28 genannt sind, ersetzt werden,und seine Menge kann abgeändert werden.

Beispiel 30

15 g Stearinsäure, 1 g Glycerinnionostearat und 1 g wasserfreies Lanolin werden geschmolzen und homogenisiert. In der Mischung werden 0,1 g 4a-Äthyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aß,9{.10, IOaa-ootahydrophenanthren-2-on gelöst» Die erhaltene Lösung wird mit einer wässrigen Lösung von 2 g Diisopropylamin, 10 g Glyoerin und 4 g Borax unter intensivem Rlihren versetzt, un sie zu emulgieren. Man stellt das Produkt durch Zusatz von Wasser auf eine Menge von 100 g ein, gibt geeignete Mengen an Aronaetoffen und färbenden Mitteln zu und rührt weiter, bis es kalt ist.

Fach der vorstehenden Vorschrift können Toiltttencrecies

—■

mit verschiedenen Konzentrationen bis zu 1,0 $> durch Einstellung der zugesetzten Menge des aktiven Bestandte ils hergestellt werden. Produkte mit guter Stabilität können außerdem durch Zusatz von Hilfsstoffen, zum Beispiel Natriumäthylendiamintetraacetat, Vitamin-C-di'öenzoat, Äthylaminobenzoat und dergleichen während des RUhrens hergestellt werden··

109824/1869

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere dl- ode: !-Verbindungen der allgemeinen Formel I;

   (D

   worin die linke Hälfte der Formel I, die den Hing A und eine Hälfte des Rings B umfaßt, eine der folgenden Teilformeln II - IV;

   (II) (HD

   bedeutet und die reohte Hälfte der Formel I, die den restlichen Teil dee Rings B und den Ring C umfaßt, eine der folgenden Teilformeln V bis VII

   10982 4/1869

   BAD ORISiNAL

   (ν)

   (YI)

   (VII)

   bedeutet , wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlen-

   o waeaerstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff« atomen» X eine vorhandene oder fehlende Methylengruppe (-CH₂-) ρ Y die Gruppe <**q_H4 * ^{in der R}* ^ein ^⁸⁸⁸⁸¹"³*⁰^- atom oder eine Aoylgruppe darstellt, ein Sauerstoffatom, eine

   stickstoffhaltige von einem Keton abgeleitete funtkionelle

   OH Gruppe» eint Ketalgruppe oder die Gruppe ^5 ^_{n der R}5 ein Kohlenwasserstoffest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Z eine tertiäre Aminogruppe, eine Acyloxygruppe oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gestrichelte Linie eine vorhandene oder fehlende Doppelbindung und die Klammern bei G das Fehlen von H bedeuten, wenn an dem Kohlenstoffatom (49) unter R eine Doppelbindung vorliegt, oder deren Salze in Verbindung mit einem Üblichen Trägermedium.

   109824/1869

   Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die linke Hälfte der Formel I der Teilformel II und die rechte Hälfte der Formel I der Teilformel V entspricht.

   3* Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Methyl~7-methoxy-2,3_s 4_e4aB,9₉ ^<10-hexahydrophenanthren-2ß"ol enthält,

   4· Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet« daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Methyl-7-methoxy-1,2,3· 4«4eß,9₉10,IOaa-oetahydrophaiianthren-2-on enthält.

   5« ZusaiaaeneetBOiig n&Qh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, MB mi« Sie Verbindung dl-oder d-4a-Äthyl-7-methoxy-1,2,3,4, 4aß_s9*10_?10aa»oetahydrophananthren-2-on enthält.

   6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Ä'thyl-7-methoxy-1,2,3, 4,4aß_t9,10,1oaa-octahydrophenanthren-2ß-ol enthält.

   7, zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-7-raethoxy-1_t2,3,4_fl4aß,9t10, 10aa-octahydrophenanthren-2ß»öl enthält.

   109824/1869 bad original

   8„ Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß öie die Verbindung ai-oder d-2-Xthinyl-4a-äthyl~7-methoxy-1,2,3,4,4aß_p9 ₉ 10,1Oaa-octahydrophenarithren-2-αΙ enthält.

   9· Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Äthyl«7-methoxy-2,3,4_t4aß, 9»IO-hexahydrophenanthren-2-on-äthylenketsl enthalte

   10. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Äthyl-7-methoxy-2,3<.4_t4aß_s 9e10rhexahydrophenanthren-2-on-semicerbazon enthält.

   11. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet und in der zwischen den Kohlenstoffatomen C₄ und C

   eine Doppelbindung vorhanden ist, der Formel

   109824/1869

   BAD ORiGiNAL

   enthält, in der E¹ ein Wasserstoffstorn oder ein Kohlen--

   2 wasβerstoffrest mit 1 bio 4 Kohlenstoffatomen, H ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und X eine vorhandene oder fehlende Methylengruppe bedeutet.

   12.Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-7-Methoxy-2,3#4,4aß, 9t10-hexahydrophenanthren-2-on enthält.

   13.Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4s-Methyl-7-aetho;cy-2,3»4»4aß,9pIO-hexahydrophenanthren-2-on enthält-

   H.Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d^a-Xthyl^-hydroxy-2,3»4f4aß,9fIO-hexahydrophenanthren-2-on enthält.

   15«Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung ..<j χ jader d-4a-Äthyl-7-»ethoxy-2,3» 4»4aß„9pIO-hexahydrophenanthren-2-on enthält.

   16.Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl-oder d-4a-Propyl-7 2,3,4_f4aß,9_sIO-hexahydrophenanthren-2-on enthält.

   ^109824/1869 BADOr₁G₁NAL

   17o Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a~Allyl-7HBethoxy~ 2,3,4»4aß₉9i>10-hexahydrophenanthren-2-on enthält,

   18. Zusammensetzung nach /nspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Butyl~7-methoxy-2_i3,4f4aß_t9p10-hexahydropehanthren-2-on enthält«

   19« Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-7-Methoxy~9b~äthyl-2,4,519bß-tetrahydro~lH-benz[e]inden~2-on enthält.

   Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die linke Hälfte der Formel I der Teilformel II und die rechte Hälfte der Formel I der Teilformen VI

   entspricht.

   21. Zusammensetzung nach Anspruch 2O₉ dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Methyl-7-methoxy-1*2,3,4,4aß_c5,3,9,10,1Oa a-decahydrophenanthren-2ß-ol enthält.

   22* Zusammensetzung nach Anspruch 20_P dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Äthyl~7-nethoxy- 1 · . 2,3_f4f4aß,5»8,9f10,10aa-deeohydrophenanthren~2ß-ol enthält.

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   23. Zusammensetzung nach Anspruch 2O₁ dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-4a-Äthyl~7-Ketho2y-2,3_f4,4aß,5»8,9i10~oetahydrophenanthren-2-on-äthylenketal enthält.

   24. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die linke Hälfte der Formel I der Teilf o._rmel II und die rechte Hälfte der Formel I der Teilformel VII entspricht.

   25° Zusammensetzung nach Anspruch 24₉ dadurch gekennzeichnet* · daß sie die Verbindung dl- oder d-1,2,3f4,4aß,4bcx_t5f6,7t9» 1O₈1Oaa~dodecahydrophenanthren-2,7-dion enthält.

   26. Zusammensetzung nach Anspruch 24» dadurch gekennsseichnet» daß 8ie die Verbindung dl- oder d-2ß-Hydroxy-4a-äthyl~1,2, 3t4*4ae_t4bap5,6,7*9,10,10a<x-dodecahydrophenanthren-7-on enthält.

   27. Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-2,2-Äthylendioxy-4aäthyl-1,2_f3i4,4aß,5i6,7,8,9-decahydrophenanthren-7-on enthält.

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   ~ 63 -

   28. Zusammensetzung nach Anspruch 24» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl-oder d-4a~Propyl-7-oxo-1,2, 3_e4»4aß_t4ba_f Stö^iStlOj
   enthält.

   29« Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die linke Hälfte der Formel I der Teilformel III und die rechte Hälfte der Formel I der Teilformel Y entspricht.

   30. Zusammensetzung nach Anspruch 29« dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-2-Pyrrolidino-7-methoxy-3,4»9«1O-tetrahydrophenanthren enthält.

   31» Zusammensetzung nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß ei« die Verbindung dl- oder d-2-Acetyloxy-4a-methyl~ 7-methoxy-3,4,4aß,9-tetrahydrophenanthren enthält.

   32. Zusammensetzung nach Anspruch 29* dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung dl-oder d-2~Äthoxy-4a-äthyl-7-methoxy-3,4»4aß,9-tetrahjr<irophenanthren enthält.

   33. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die linke Hälfte der Formel I der Teilformel IV

   . und die rechte Hälfte der Formel I der Teilformel V entspricht.

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   34· Zusammensetzung nach Anspruch 33» dadurch gekenneeichnet, daß sie die Verbindung dl- oder d-7-Methoxy-1,2,3,4, 9p10-hexahydrophenanthren-2-on enthält. ■

   35· Zueammeneetzung nach Anspruch 33ι dadurch gekenneelehnet, daß tit dl· Verbindung dl- oder d-lß-Allyl-7-metho*y-1,2,3,4,9iIO-hexahydrophenanthren-2-on tnthält.

   36· Zueamntnettsung nach Anspruch 32« dadurch gekennzeichnet, daß Bit dlt Verbindung dl- oder d-7-Methoxy-1,2,3,4, 9t10-htzahydrophtnanthrtn-2ß-ol enthält.

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