DE1593492A1

DE1593492A1 - 6-keto steroids from 20-formyl-6-keto steroids

Info

Publication number: DE1593492A1
Application number: DE19661593492
Authority: DE
Inventors: Langemann Dr Albert; Fuerst Dr Andor; Furlenmeier Dr Andre; Waldvogel Dr Guy; Hocks Dr Peter; Wiechert Dr Rudolf; Kerb Dr Ulrich
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1966-01-29
Filing date: 1966-01-29
Publication date: 1970-07-16
Also published as: ES336023A1; BE693275A; GB1172273A; CH497404A; IL27182A; AT280491B; SE330883B; FR1509563A; NL6701321A; DK114133B; FI43075B

Description

6-Ketosteroide aus 2o-Forni,yl-6-keto-Steroide6-keto steroids from 2o-forni, yl-6-keto steroids

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to compounds of the general formula

worin R-, Wasserstoff oder einen vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest, Rp Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Z Wasserstoff oder -CH.*, Y einen wenigstens 3 Kohlenstoffatome enthaltenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkinyl-.rest-, welcher gewünschtenfalls auch - z.B. durch freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen - substituiert sein kann oder den Ä'thinylrest und CL· TTTCg eine gesättigtewherein R-, hydrogen or a preferably lower alkyl or acyl radical, Rp hydrogen or a hydroxyl group, Z Hydrogen or -CH. *, Y one at least 3 carbon atoms contained straight or branched chain alkyl or alkynyl .rest, which, if desired, can also be substituted - e.g. by free or functionally modified hydroxyl groups or the ethynyl radical and CL · TTTCg is a saturated one

-oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, A^, den A-Ring im Steriodskelett bedeuten und die im Molekül weitere, gegen die erfindungsgemäß angewandten Reaktionspartner inerte Substituenten enthalten können und worin das 5-ständige Wasserstoffatom, die 21-8tändige Methylgruppe und der 22-ständige OR₁-SUbstituent α- oder ß-konfiguriert sein kann und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, dadurch-or unsaturated carbon-carbon bond, A ^, the A ring in the steroid skeleton and which may contain other inert substituents against the reactants used according to the invention in the molecule and in which the 5-position hydrogen atom, the 21-8 position methyl group and the 22-position OR ₁ substituent can be α- or ß-configured and a process for the preparation of these compounds, thereby

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

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SCHERIIG AG . - 2 -' ι. Juli 1969SCHERIIG AG. - 2 - 'ι. July 1969

gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 6-Keto~2o-formyl-Verbindung mittels Y»MgX, wobei Y den oben bezeichneten Rest und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, in 22-Stellung selektiv grignardiert und anschließend gewünschtenfalls eine im Rest Y anwesende ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung selektiv hydriert und gewünschtenfalls andere anwesende Hydroxylgruppen als die 14oc-OH-Gruppe verestert oder veräthert, anwesende Acyloxygruppen verseift bzw. Äthergruppen abspaltet und- - falls Hp Wasserstoff bedeutet - gewünschtenfalls nach an sich bekann-'"""■frön Methoden auf rein chemischem oder biologischem Weg mittels 14a<-hydroxylierenden Mikroorganismen oder deren Enzyme eine Hydroxylgruppe in 14-Stellung einführt.characterized in that one has a corresponding 6-keto ~ 2o-formyl compound by means of Y »MgX, where Y is the radical indicated above and X is chlorine, bromine or iodine, selectively in the 22-position grignarded and then, if desired, an unsaturated carbon-carbon bond present in the radical Y selectively hydrogenated and, if desired, hydroxyl groups present other than the 14oc-OH group esterified or etherified, acyloxy groups present saponified or split off ether groups and - if Hp means hydrogen - if desired, known per se - '"" "■ indulge Methods in a purely chemical or biological way using 14a <-hydroxylating microorganisms or their enzymes Introduces hydroxyl group in 14-position.

Als .zusätzliche Substituenten, die gegen die erfindungsgemäß · ■ anzuwendenden Reaktionspartner inert sind, kommen insbesondere infrage: niedere Alkylreste, vorzugsweise der Methylrest in z. B, 1-, 7- oder 16-Stellung. Hydroxyl- oder Acyloxygruppen in z. B. 1-, 2-, 3-1 11-» 16- oder 17-Stellung oder auch funktionell - z. B. als Ketal - abgewandelte Ketogruppen in z.B. 3-Stellung oder zusätzliche Doppelbindungen z. B. in 1(2)- und/ oder 3(4)-Stellung.As .Additional substituents, which are against the according to the invention ■ the reactants to be used are inert, are particularly suitable: lower alkyl radicals, preferably the methyl radical in z. B, 1-, 7- or 16-position. Hydroxyl or acyloxy groups in z. B. 1-, 2-, 3-1 11- »16- or 17-position or also functional - e.g. B. as a ketal - modified keto groups in e.g. 3-position or additional double bonds e.g. B. in 1 (2) - and / or 3 (4) position.

Die selektive Grignardierung der 2o-Formylgruppe wird in einem gegen Grignardreagentien inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol u. ä. durchgeführt, indem man die Grignardreagenzlösung und die Lösung der 2o-Pormylverbindung vorzugsweise unter.Rühren langsam vereinigt. Wenn ea grundaätz-• ' ORIGINAL INSPECTED The selective Grignardization the 2o-formyl group is in a solvent inert to Grignard reagents solvent such as tetrahydrofuran, ether, dioxane, benzene and the like.. Carried out by combining the Grignardreagenzlösung and the solution of the 2o-Pormylverbindung preferably unter.Rühren slowly. If a basic • 'ORIGINAL INSPECTED

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SCHERIITG AG . - 3 - 1. Juli I969SCHERIITG AG. - 3 - July 1, 1969

lieh, auch möglich ist, die Grignardierung bei erhöhter Temperatur durchzuführen, so empfiehlt es sich jedoch - um einen möglichst quantitativen, selektiven Reaktionsverlauf zu garantieren - die Reaktionstemperatur niedrig zu wählen. Zweckmäßigervreise wird die Grignardierung bei -5 bis +15⁰C, vorzugsweise bei O⁰C bis 5°C, durchgeführt. Überraschenderweise werden insbesondere in dem angegebenen Temperaturbereich weder die 6-Ketogruppe noch gegebenenfalls anwesende Acyloxygruppen durch das Grignardreagenz angegriffen. In der Regel ist die selektive Grignardierung der 2o-Formylgruppe bereits nach etwa 5-I0 Minuten beendet. Unerwünschte Webenreaktionen treten aber praktisch auch dann nicht auf, wenn das Grignar— dierungsreagens über längere Zeit, z.B. etwa 3o-6o Minuten, auf das Ausgangssteroid einwirkt. Als bevorzugtes Grignardreagenz der oben angegebenen Formel Y.MgX kommen erfindungsgemäß solche infrage, in denen Y den Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,· Butinyl-, Pentyl-, Pentinyl-, Isopentinyl- und andere ähnliche Alkyl- bzw. Alkinylreste darstellt. Insbesondere geeignet sind solche, in denen der Alkyl- bzw. Alkinylrest verzweigt ist. Enthält der Rest Y noch zusätzlich eine Hydroxylgruppe, wie z.B. im 2-Methyl-3-butin-4-yl-2-ol, so wird diese Hydroxylgruppe zweckmäßigerweise geschützt, z.B. als Tetrahydropyranyläther. Nach erfolgter Umsetzung kann diese Schutzgruppe gewünschtenfalls wieder abgespalten werden.borrowed, it is also possible to carry out the Grignardization at an elevated temperature, but it is advisable - in order to guarantee the most quantitative, selective course of the reaction - to choose the reaction temperature to be low. Zweckmäßigervreise is the Grignardization at -5 to +15 ⁰ C, preferably from ⁰ C to 5 ° C carried out at O. Surprisingly, especially in the specified temperature range, neither the 6-keto group nor any acyloxy groups present are attacked by the Grignard reagent. As a rule, the selective Grignardation of the 2o-formyl group is complete after about 5-10 minutes. Undesired weaving reactions practically do not occur even if the Grignarding reagent acts on the starting steroid over a long period of time, for example about 30 to 60 minutes. According to the invention, preferred Grignard reagents of the formula Y.MgX given above are those in which Y denotes propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, butynyl, pentyl, pentynyl, isopentynyl and other similar alkyl or Represents alkynyl radicals. Particularly suitable are those in which the alkyl or alkynyl radical is branched. If the radical Y also contains a hydroxyl group, such as in 2-methyl-3-butyn-4-yl-2-ol, this hydroxyl group is expediently protected, for example as tetrahydropyranyl ether. After the reaction has taken place, this protective group can, if desired, be split off again.

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SCHERBTG AG . - "4 - 1. Juli I969SCHERBTG AG. - "4 - July 1, 1969

Ist der mittels Grignardierung eingeführte Rest Y ungesättigt, so erfolgt die gewünschtenfalls anschließende selektive Hydrierung des ungesättigten Restes Y in Gegenwart von Metallkatalysatoren, wie 2. B. Pd oder vorzugsweise PtOg1 die gegebenenfalls auch auf den üblichen Trägersubstanzen niedergeschlagen sein können, wobei das anzuwendende lösungsmittel gegenüber der zu hydrierenden Substanz inert sein muß. Als Lösungsmittel kommen insbesondere infrage niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Diäthylather, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureester, wie Essigester oder aber soweit die zu hydrierenden Verbindungen ausreichende Löslichkeit besitzen - auch Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Nicht inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure, sind deshalb ungeeignet, weil sie auch die Reduktion der 6-Ketogruppe und einer gegebenenfalls zusätzlichen Doppelbindung, z. B-C^^-^Cq, bewirken. Enthält das Ausgangssteroid "des erfindungsgemäßen Verfahrens zusätzliche Acyloxy-, insbesondere eine 2ß- und/oder 3ß-Acyloxygruppe, so werden diese bei Verwendung Ton Platinkatalysatoren in Gegenwart von Alkoholen als Lös-mgsmittel im Verlauf der Hydrierungsreaktion in die freien Hydorxylgruppen umgewandelt·If the radical Y introduced by means of Grignardation is unsaturated, the subsequent selective hydrogenation, if desired, takes place of the unsaturated radical Y in the presence of metal catalysts, such as 2. B. Pd or, preferably, PtOg1, which optionally can also be deposited on the usual carrier substances, the solvent to be used must be inert to the substance to be hydrogenated. Particularly suitable solvents are lower alcohols, such as Methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or carboxylic acid esters, such as ethyl acetate, or if the compounds to be hydrogenated have sufficient solubility own - also hydrocarbons, such as benzene. not inert solvents, such as acetic acid, are unsuitable because they also reduce the 6-keto group and an optionally additional double bond, e.g. B-C ^^ - ^ Cq, cause. Contains the starting steroid "of the invention Process additional acyloxy, in particular a 2ß- and / or 3ß-acyloxy group, these are used when using Clay platinum catalysts in the presence of alcohols as solvents converted into the free hydroxyl groups in the course of the hydrogenation reaction

Außerdem ist bei der Hydrierung zu beachten, daß Primärprodukte ait Rg in der Bedeutung einer 14a-Hydroxylgruppe für die ' erfindungsgemäße selektive Hydrierung weniger geeignet sind, weil die zumindest teilweise Eliminierung der 14cc-0H-Gruppe imIn addition, it should be noted in the hydrogenation that primary products ait Rg, meaning a 14a-hydroxyl group, are less suitable for the selective hydrogenation according to the invention because the at least partial elimination of the 14cc-OH group im

BAD OWGlNAl - 5 - 009829/1764 BAD OWGlNAl - 5 - 009829/1764

. SCHEKIlTG AG - 5" - ' ■ 1. Juli 1969 ■. SCHEKIlTG AG - 5 "- '■ July 1, 1969 ■

. ■ ■. ■ ■

"γ;" Verlauf der Hydrierung kaum verraeidbar ist. Sollen daher die"γ;" The course of the hydrogenation is hardly detectable. Should the

■letztlich gewün3eilten Verfahrensprodukte 14a-hydroxylierte Verbindungen mit gleichzeitig gesättigtem Y-Rest sein, so ist es zweckmäßig, entweder die 14a-Hydroxylgruppe erst nach erfolgter Hydrierung eines ungesättigten Y-Restes vorzunehmen, oder in 14a-hydroxylierte 2o-Pormyl-Ausgangsprodukte den letztlich . gewünschten gesättigten Alkylrest direkt einzuführen.■ Ultimately approved process products are 14a-hydroxylated compounds be at the same time saturated Y radical, so it is appropriate to either the 14a-hydroxyl group only after To carry out hydrogenation of an unsaturated Y radical, or in 14a-hydroxylated 2o-pormyl starting products in the end . to introduce the desired saturated alkyl radical directly.

Die gewünsentenfalls angeschlossene 14-Hydroxylierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie. Auf rein chemischem Weg erfolgt sie insbesondere durch die Einwirkung von seleniger Säure. Auf biochemischem Weg erfolgt die 14a-Hydroxylierung insbesondere durch Einwirkung von Mikroorganismen bzw. der von ihnen gebildeten Enzyme, die bekanntermaßen bevorzugt zur 14ct-Hydroxylierung befähigt sind, wie z. B. Enzyme aus der Gattung Curvularia, vorzugsweise Curvularia lunata, oder der Gattung Absidia, vorzugsweise Absidia regnieri, oder insbesondere der Gattung Heliocostylum, vorzugsweise Heliocostylum piriforme, oder der Gattung Mucor, vorzugsweise Mucor griseo cyanus.The 14-hydroxylation, which is connected if desired, takes place according to known methods of steroid chemistry. In a purely chemical way, it takes place in particular through the action of blessed acid. 14a-hydroxylation takes place biochemically in particular by the action of microorganisms or the enzymes formed by them, which are known to be preferred are capable of 14ct hydroxylation, such as B. Enzymes from the genus Curvularia, preferably Curvularia lunata, or the genus Absidia, preferably Absidia regnieri, or in particular of the genus Heliocostylum, preferably Heliocostylum piriforme, or of the genus Mucor, preferably Mucor griseo cyanus.

Die im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens gewünschten- falls durchgeführte Veresterung bzw. Verätherung von anwesen- The esterification or etherification, if desired, carried out in the course of the process according to the invention of present

- den Hydroxylgruppen oder die Verseifung von Acyloxygruppen oder die Abspaltung von Äthergruppen oder auch anderer Schutzgruppen, z. B. Ketalgruppen, erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Dabei werden die geeigneten Reaktionsbedingungen ähnlich wie bei der selektiven Hydrierung - von der Art des- The hydroxyl groups or the saponification of acyloxy groups or the splitting off of ether groups or other protective groups, e.g. B. ketal groups, takes place according to methods known per se. The suitable reaction conditions are similar to those used for selective hydrogenation - from the type of

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SCHERING AG - 6 -SCHERING AG - 6 -

Substituenten R₂ bestimmt. Ist R₂ eine 14α-Hydroxylgruppe, sind Reaktionsbedingungen, bei denen bekanntermaßen tertiäre Hydroxylgruppen unter Wasserabspaltung leicht eliminiert werden, EU vermeiden. Die gewünsentenfalls nachträgliche z. B· Veresterung anderer Hydroxylgruppen als die 14a-0H-Gruppe erfolgt dann beispielsweise mittels Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart von Pyridin.Substituents R ₂ determined. If R _{2 is} a 14α-hydroxyl group, avoid reaction conditions under which tertiary hydroxyl groups are known to be easily eliminated with elimination of water. The subsequent z. B · Esterification of hydroxyl groups other than the 14a-OH group then takes place, for example, by means of carboxylic acid anhydrides or carboxylic acid halides in the presence of pyridine.

Wie bereits oben ausgeführt, v/ar der selektive Reaktionsablauf der erfindungsgemäßen Grignardierung aufgrund der dem Fachmann ..bekannten Arbeitsmethoden nicht üu erwarten. Dieser Verfahrensschritt ist somit neu und erfinderisch, weshalb für ihn im As already stated above, the selective course of the reaction of the Grignardation according to the invention is based on the one skilled in the art .. do not expect well-known working methods. This process step is therefore new and inventive, which is why im

■ fiahmen des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens Elementen-■ fiahmen the present method according to the invention elements

;.schutz beansprucht wird. ;. protection is claimed.

; Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verfahrensrprodukte besitzen zum Teil selbst wertvolle pharmakologische ^"Eigenschaften oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung \ von Wirkstoffen verschiedenartigster Hormonaktivität. Besonders ygut geeignet sind die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte : zur HerstellungnCnsektenmetamorphoaehormone^ wie z. B. Ecdyson.; The prepared by the novel method Verfahrensrprodukte themselves possess valuable pharmacological ^ "Properties partly or serve as intermediates for the preparation \ of drugs verschiedenartigster hormone activity particularly y suitable products of the process are useful as intermediates. For HerstellungnCnsektenmetamorphoaehormone ^ such as ecdysone..

. Ein bevorzugtes Ausgangsprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens. A preferred starting product of the process according to the invention

I ■ . 7 I ■. 7th

S-; ist das bisher nicht vorbeschriebene 2o-Porrayl-A-5ß~pregnen-S-; is the not previously described 2o-Porrayl-A-5ß ~ pregnen-

:· ^ß^ß-diol-o-on-diacetat. Die Herstellung, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird, erfolgt z. B. , In folgender Weise: . ·: ^ Ss ^ ß-diol-o-one-diacetate. The production, what for as part of the present invention no protection is sought, z. B., In the following way:. ·

;··'■· . . BAD O; ·· '■ ·. . BATH O.

009829/1764 _COp_Y 009829/1764 _CO p _Y

_{# Juli# July}

5 Zu einer Lösung von 331 g 3»3-Athylendioxy-A -pregnen~2o~car-5 To a solution of 331 g of 3 »3-ethylenedioxy-A -pregnen ~ 2o ~ car-

bonsäuremethylester £~¥L. Morita CA. 54, 4679 (6o)_7 ⁱⁿ 3«3oo ml Methylenchlorid werden, nach Zusatz von 8o g Kaliumacetat und 166 g natriumsulfat, unter Eiskühlung 275 ml 4o?S~ige *^M · ·»· Peressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden ·λ-μ;· I₃₆J₁ 22° C gerührt", mit V/asser versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die abgetrennte Methylenchloridphase wird mit Natrium carbonat lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Epoxyä-Gemisch wird in 2.5oo ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 69o ml 3n Perchlorsäure vernetzt und 3»5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in 3<> 1 Eiswasser pingerührt, neutralisiert und das ausgefallene Dion abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Der 5cx-Pregnan~3t6-dion-2o-carbonsäuremethylester wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 212-214° C.methyl ester £ ~ ¥ L. Morita CA. 54, 4679 (6o) _7 ³ "owned 3oo ml of methylene chloride, after addition of 8o g of potassium acetate and 166 g of sodium sulfate, while cooling with ice 275 ml 4o? S ~ * ^M ·» · added dropwise peracetic acid. The reaction mixture is stirred for 2 hours · λ-μ; · I ₃₆ J ₁ 22 ° C ", mixed with water and diluted with methylene chloride. The separated methylene chloride phase is washed with sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo The epoxy mixture obtained in this way is dissolved in 2,500 ml of tetrahydrofuran, crosslinked with 69o ml of 3N perchloric acid and refluxed for 3-5 hours The 5cx-pregnane ~ 3t6-dione-2o-carboxylic acid methyl ester is recrystallized from ethyl acetate and melts at 212-214 ° C.

• Zu 37,45 g 5a-Pregnan-3|6-dion-2o~carbonsäuremethylester in 8oo ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eine Lösung von 5|33 ml Brom und 4,9 g Kaliumacetat in 5o ml Eisessig zugetropft. Die Reaktionslösung wird in Natriumacetat-haltiges Eiswasser eingegossen, der ausgefallene 2<x-Broni-5a-pregnan-3,6-dion-2o~carbonsäureinethylester abgesaugt und aus Methanol umkristallioiert. Schmelzpunkt 161-162° C (Z).• To 37.45 g of 5a-pregnane-3 | 6-dione-2o ~ carboxylic acid methyl ester in 800 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 5 | 33 ml of bromine and 4.9 g of potassium acetate in 50 ml of glacial acetic acid while cooling with ice. The reaction solution is in sodium acetate-containing Poured in ice water, the precipitated 2X-Broni-5a-pregnane-3,6-dione-20 ~ carboxylic acid ethyl ester suctioned off and recrystallized from methanol. Melting point 161-162 ° C (Z).

28 g 2a-Brom-5a-pregnan-3,6-dion-2o-carbonsäuremethylester28 g of 2a-bromo-5a-pregnane-3,6-dione-2o-carboxylic acid methyl ester

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AG - 8 - 1. Juli 1969AG - 8 - July 1, 1969

verden in 24o ml Tetrahydrofuran "bei 0-5° C-mit einer Lösung von 33,8 g lithium-tri-tert.-butoxy-altminiiimhydrid in 16o ml Tetrahydrofuran reduziert. Es wird in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester uinkristallisiert. Der so erhaltene 2a-Brom-5a-pregnan-3ß-olö-on^o-carbonsäuremethylester schmilzt bei 211-212° C.verden in 24o ml of tetrahydrofuran "at 0-5 ° C - with a solution of 33.8 g of lithium tri-tert-butoxy-altminiiimhydrid in 160 ml Tetrahydrofuran reduced. It is stirred into ice water with sulfuric acid, the precipitate is filtered off with suction and made from ethyl acetate uincrystallized. The 2a-bromo-5a-pregnane-3ß-olö-one ^ o-carboxylic acid methyl ester obtained in this way melts at 211-212 ° C.

""i"9i4 g 2a-Brom~5a-pregnan-3ß-ol-6-on-2o_Tcarbonsäuremethylester werden in 8o ml Pyridin mit 4o ml Acetanhydrid 2ο Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 2a-Brom-5a-pregnan-3ß-ol-6-on-2o-carbonsäuremethylester-3-acetat schmilzt bei 196-197° G."" i "914 g of 2a-bromine-5a-pregnan-3ß-ol-6-one-20 _T carboxylic acid methyl ester in 80 ml of pyridine with 40 ml of acetic anhydride are left to stand for 20 hours at room temperature and stirred into ice water recrystallized from acetone-hexane. The 2a-bromo-5a-pregnan-3ß-ol-6-one-2o-carboxylic acid methyl ester-3-acetate thus obtained melts at 196-197 ° G.

81,2 g 2a-Brom-5a-pregnan-3ß-ol-6-on-2o-carbonsäuremethyleBter-3-acetat werden in 8oo ml Eisessig und 16,2 ml Wasser mit 5o g Silberacetat 2ο Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der !Niederschlag wird abgesaugt und das Piltrat in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrockent. Nach Uinkristallisation aus Methanol werden 53,6 g 2ß,3ß-Diacetoxy-pregnan-6-on-2o*-carbonsäurenethylester als 5 Isomerengemisch erhalten.81.2 g of 2a-bromo-5a-pregnan-3ß-ol-6-one-2o-carboxylic acid methyl ester-3-acetate are heated under reflux for 20 hours in 8oo ml of glacial acetic acid and 16.2 ml of water with 50 g of silver acetate. Of the The precipitate is filtered off with suction and the piltrate is stirred into ice water. The precipitated reaction product is filtered off, washed neutral and dried. After Uinkrystallisation off Methanol are 53.6 g of 2β, 3β-diacetoxy-pregnan-6-one-2o * -carboxylic acid ethyl ester obtained as a mixture of 5 isomers.

29»3 g des obigen Isomerengemisches werden in 5oo ml Eisessig gelöst» mit 3,3 g Brom in 5o ml Eisessig tropfenweise versetzt und 2 Stunden bei 5o° C gerürht. Es wird in Eis-Kalium •acetatlösung eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abge saugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach ümkristallia-a-29 »3 g of the above isomer mixture are dissolved in 500 ml of glacial acetic acid dissolved »3.3 g of bromine in 50 ml of glacial acetic acid are added dropwise and the mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours. It turns into ice-potassium • Stir in acetate solution, and the precipitate that has formed is removed sucks, washed neutral and dried. According to ümkristallia-a-

009829/1764 - 9 -009829/1764 - 9 -

BAD OR₁ ¹GlNALBAD OR ₁ ¹ GlNAL

1 593A921 593A92

SCHERIlTG AG ' - 9 -· - 1,· Juli 1969SCHERIlTG AG '- 9 - · - 1, · July 1969

tion aus Aeeton-Hexan werden 28,5 g 7a-Brom-2ß,3ß-diacetoxy-5a~pregnan-6-on~2o-earbonsäuremethylester erhalten.tion from acetone-hexane are 28.5 g of 7a-bromo-2ß, 3ß-diacetoxy-5a ~ pregnan-6-one ~ 20-carboxylic acid methyl ester obtain.

Schmelzpunkt 152-155° C. ; ■ · ;Melting point 152-155 ° C .; ■ ·;

38 g 7a~Bron-2ß,3ß-diacetoxy-5a-pregnan-6~on-2o-carbonsäureciethylester werden in 38o ral Dimethylformamid mit lo,3 g JJi-. thiumcarbonat und 6,2 g Lithiumbroraid 4»5 Stunden unter Stickstoff auf 120-125° C erhitzt. Die ungelösten lithiumsalze ■"* werden abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, getrocknet und an Silicagel chromatographiert. liach Umkristallisation aus Isopropyläther-I'Iethylenchlorid werden 15,7 g 2ß,3ß-Di-38 g of 7a-bron-2ß, 3ß-diacetoxy-5a-pregnan-6-one-2o-carboxylic acid diethyl ester are in 38o ral dimethylformamide with lo, 3 g of JJi. thium carbonate and 6.2 g lithium chloride for 4 »5 hours under nitrogen heated to 120-125 ° C. The undissolved lithium salts are filtered off and the filtrate is stirred into ice water. The precipitated reaction product is filtered off with suction, dried and chromatographed on silica gel. after recrystallization 15.7 g of 2β, 3β-di-

7
. acetoxy-Δ ^a-pregnen-ö-on-^o-earbonsäureinethylester erhalten. y Schmelzpunkt 195-196° C; UT:' E₃₄₃ = 128oo.7th
. acetoxy-Δ ^ a-pregnen-ö-on- ^ o-carboxylic acid ethyl ester obtained. y melting point 195-196 ° C; UT: 'E ₃₄₃ = 128oo.

Io g 2ß,3ß-Diacetoxy-A -Sa-pregnen-ö-on-So-carbonsäuremethylester werden in loo ml Lutidin mit 12 g wasserfreiem Lithium-' ^:jodid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird in Eiswasser ; ausgefällt, mit Salzsäure angesäuert und mit Natriumchlorid :/. gesättigt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst und zweimal an Silicagel chromatographiert. Nach Urakristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 10 g of 2β, 3β-diacetoxy-A -Sa-pregnen-ö-on-So-carboxylic acid methyl ester are heated under reflux for 2 hours in 100 ^{ml of lutidine with 12 g of anhydrous lithium- ': iodide.} It is in ice water; precipitated, acidified with hydrochloric acid and with sodium chloride: /. saturated. The precipitated reaction product is filtered off with suction, dissolved in methylene chloride and chromatographed twice on silica gel. Uracrystallization from acetone-hexane is obtained

7 ·7 ·

: : 2ß,3ß-Diacetoxy-A -5ß-pregnen-6-on-2o-carbonsäure· Schmelzpunkt 245-247° C; UV; E₃₄₆ β 148οο·:: 2β, 3β-diacetoxy-A -5β-pregnen-6-one-2o-carboxylic acid · melting point 245-247 ° C; UV; E ₃₄₆ β 148οο

' 7'7

1»9 g 2ß_f3ß-Diacetoxy-A-5ß-pregnen-2o-carbonsäure werden in 38 ml abs. Tetrahydrofuran mit Io g Carbonyldiimidazol 2o Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird1 »9 g of 2β _f 3β-diacetoxy-A-5β-pregnen-2o-carboxylic acid are dissolved in 38 ml of abs. Tetrahydrofuran with 10 g carbonyldiimidazole heated under reflux for 20 minutes. The reaction solution becomes

- Io -- Io -

BAD ORiGiNABAD ORiGiNA

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SCHERING AG - Io - 1. Juli 1969 1 593492SCHERING AG - Io - July 1, 1969 1 593492

in Eiswasser eingegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Das ausgefallene Imidazolid .wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 2_tol2 g.poured into ice water, acidified with hydrochloric acid and saturated with sodium chloride. The imidazolide which has precipitated is filtered off with suction and dried. Yield 2 _{tons of} oil 2 g.

2 g des so erhaltenen Imidazolids werden in 4o ml Tetrahydrofuran mit 2 g Lithiumaluminium-tri-terti-butoxyhydrid I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure angesäuert und nach abpuffern mit Natriumacetat mit Methylenchiorid extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels, Chromatographie an Silicagel und Um-2 g of the imidazolide obtained in this way are dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran with 2 g of lithium aluminum tri-tert-butoxyhydride for 1 hour stirred at room temperature. It is stirred into ice water, acidified with hydrochloric acid and, after buffering, with sodium acetate extracted with methylene chloride. After distilling off of the solvent, chromatography on silica gel and

η kristallisation aus Aceton-Hexan werden I,o2 g 2o-3?ormyl-A 5ß-pregneh-2ß,3ß-diol-6-on-diacetat erhalten. Schmelzpunkt 2oo-2o2° C. After crystallization from acetone-hexane, 1.02 g of 2o-3? ormyl-A 5ß-pregneh-2ß, 3ß-diol-6-one diacetate are obtained. Melting point 2oo-2o2 ° C.

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BAD ORiGlNAL 009829/1764 BAD ORiGlNAL 009829/1764

1 593A921 593A92

SCHERING AG - 11 - . ϊ· Juli 1969SCHERING AG - 11 -. ϊ July 1969

Beispiel 1example 1

Zu einer Äthylraagnesiumbromid-Lösung (hergestellt aus 488 mg Magnesium, 1,68 ml Äthylbroraid in 25 ml Äther) werden 5,86 ml 2-Methyl-3-butln-2-ol-tetrahydropyranyläther in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Diese Grignardlösung wird in eine eisgekühlte Lösung von 820 mg 20-Forrayl-A'-5ß-pregnen-2ß,3ß-diol-6-on-diaceta1; in 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft und 5 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgeraisch wird mit gesättigter Amraoniumchloridlösung zerlegt, in Äther aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft· Nach Chromatographie an SilicagelTo an ethylraagnesium bromide solution (made from 488 mg Magnesium, 1.68 ml of ethyl broraide in 25 ml of ether) become 5.86 ml 2-Methyl-3-butln-2-ol-tetrahydropyranyl ether in 20 ml of tetrahydrofuran added dropwise and stirred for 30 minutes. This Grignard solution is in an ice-cold solution of 820 mg of 20-Forrayl-A'-5ß-pregnen-2ß, 3ß-diol-6-one-diaceta1; added dropwise to 20 ml of tetrahydrofuran and stirred for 5 minutes. The reaction noise is decomposed with saturated ammonium chloride solution, into ether taken up and washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated · After chromatography on silica gel

wird das 20-(l^t-Hydroxy-4^t-tetrahydropyranyloxy-4*-raethyl-2^tpentin-1¹ -yl )-&^-5ß-pregnen-2ß, Jß-diol-6-ori-2ß, Jß-diacetat erhalten und aus Hexan - Äther umkristallisiert» P. - 175 bis 178° C UVt ^ ^₇ β 14 500the 20- (l ^t -hydroxy-4 ^t -tetrahydropyranyloxy-4 * -raethyl-2 ^t pentyne-1 ¹ -yl) - & ^ - 5ß-pregnen-2ß, Jß-diol-6-ori-2ß, Jß -diacetate and recrystallized from hexane - ether »P. - 175 to 178 ° C UVt ^ ^ ₇ β 14 500

Example 2

227 mg 20-(l^l-Hydroxy-4^l-tetrahydropyranyloxy-4^t-methyl-2^lpentin-1^f-yl)-A^-5ß-pregnen-2ß,3ß-diol-6-on-2ß,5ß-diacetat werden in 10 ml Methanol mit 60 ml PtOp verse'tzt und hydriert bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist« Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Aceton - Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 20-(1■-Hydroxy-¹-tetrahydropyranyloxy-4¹-methyl-pentl^l-yl)-A^-5ß-pregnen-2ß,5ß-diol-6-on schmilzt bei 147 bia 150° C. UVi<?₂₄₇ - 14 100.227 mg of 20- (l ^l -hydroxy-4 ^l -tetrahydropyranyloxy-4 ^t -methyl-2 ^l pentyne-1 ^f -yl) -A ^ -5ß-pregnen-2 [beta], 3 [beta] -diol-6-one-2 [beta], 5 [beta] diacetate are treated with 60 ml of PtOp in 10 ml of methanol and hydrogenated until the uptake of hydrogen is complete. The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is recrystallized from acetone-hexane. The 20- (1 ■ -hydroxy- ¹ -tetrahydropyranyloxy-4 ¹ -methyl-pentl ^l -yl) -A ^ -5ß-pregnen-2ß, 5ß-diol-6-one melts at 147 to 150 ° C. UVi <? _247-14 100.

- 12 EAD G&GINAL- 12 EAD G & GINAL

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SCHERING AG - 12 - 1. Juli 1969SCHERING AG - July 12th - 1st, 1969

Beispiel 3 ' \ Example 3 ' \

Zu einer Äthylraagnesiumbroinid-Lösung (hergestellt aus 244 mg Magnesium, 0,84 ml Äthylbromid in 15 cul Äther) vierden 1,93 2-Methyl~2~butin-2-ol-tetrahydropyranyläther in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. In diese auf.0 - 5° C gekühlte Grlgnardlösung werden 386,5 mg 20-Formyl-A'-5oc-pregnen-3ß-ol-6-on-acetat, P. 177 bis I78⁰ C ^"hergestellt aus 3ß-Acetoxy-A'* -Sa-ergostadien-ö-on (D.H.R. BARTOM J. Chem. Soo· 1954, 3045) durch Ozonisierung^ in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 45 Minuten nachgerUhrt· Es wird aufgearbeitet wie Im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 450 ml 20-(l^l-Hydroxy-4^f-tetrahydropyranyloxy-4^l-methyl-2^lpentin-l'-yl)-A'-5a-pregnen-3ß-ol-6-on-3-acetat als 22-Dlastereomerengemisch. UV: € _oiLh « 12 800.To an ethylraagnesium broinide solution (made from 244 mg magnesium, 0.84 ml ethyl bromide in 15 cul ether) four den 1.93 2-methyl ~ 2 ~ butyn-2-ol-tetrahydropyranyl ether in 10 ml tetrahydrofuran was added dropwise and stirred for 1 hour at room temperature . In this auf.0 - 5 ° C cooled Grlgnardlösung be 386.5 mg of 20-formyl-A'-5oC-pregnene-3.beta.-ol-6-one acetate, P. 177 to I78 C ⁰ ^ "produced from 3ß- Acetoxy-A '* -Sa-ergostadien-ö-one (DHR BARTOM J. Chem. Soo · 1954 , 3045) is added dropwise by ozonization in 10 ml of tetrahydrofuran and stirred for 45 minutes · It is worked up as described in Example 1. This gives 450 ml of 20- (l ^l -hydroxy-4 ^f -tetrahydropyranyloxy-4 ^l -methyl-2 ^l pentin-l'-yl) -A'-5a-pregnen-3ß-ol-6-one-3-acetate as 22 -Dlastereomer mixture. UV: € _oiLh «12 800.

Be i sp i e I^ 4Be i sp i e I ^ 4

100 mg 2ß,3B,22R,25-Tetrahydroxy-Ä'-5fl-cholesten-6-on-25-tetrahydropyranyl äther werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 100 mg Selendioxyd 1 Stunde auf 90° C erhitzt. Das so erhaltene 2ß,3ß, l4a,22R,25-Pentahydroxy-A'-5ß-cholesten-6-on wird ohne weitere Aufarbeitung vom Selen durch präparative Dünnschichtchroroatographie getrennt und aus Tetrahydrofuran-Pentan urakristallisiert. F. 232 bis 235° C
Ausbeutet 60 % der Theorie.100 mg of 2β, 3B, 22R, 25-tetrahydroxy-Ä'-5fl-cholesten-6-one-25-tetrahydropyranyl ether are dissolved in 2 ml of dioxane and heated to 90 ° C. with 100 mg of selenium dioxide for 1 hour. The 2β, 3β, 14a, 22R, 25-pentahydroxy-A'-5β-cholesten-6-one obtained in this way is separated from the selenium by preparative thin-layer chromatography and uracrystallized from tetrahydrofuran-pentane without further work-up. M.p. 232 to 235 ° C
Yields 60 % of theory.

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009829/1764 bad original009829/1764 bad original

SCHBRIlTG- AG - 13 - 1. Juli 1969SCHBRIlTG- AG - 13-1 July 1969

Example 5

(2 ο S)-2o-Pormyl-A⁷-pregnen-2B, 3ß, 14a-.triol-6-.on-2,3-acetonid (dieses bisher nicht beschriebene Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 3,3-Ä'thylendioxy-2o-hydroxymethyl-A⁵-pregnen /~K. Morita CA. J54, 467 g (60)J wird ■ durch Epoxydierung und anschließende Perchlorsäurebehandlung in das 2o-Hydroxy-methyl-5a-pregnan-3,6-dion (P. I80-181⁰C) übergeführt. Das Dion wird durch Bromierung, Reduktion und Acetylierung izuin 2α-Brom-2o-hydroxymethyl-5α-pregnan-3ß-ol~6-on-3,22-diacetat (F. 2o7-2o8°C) umgesetzt. Fach Umsetzung mit Silberacetat und anschließender Bromierung wird das 7a-Brom-2o-hydroxymethyl-5a-pregnan-2ß,3ß-diol-6-on-2,'3,22-triacetat (P. 147-148⁰C) erhalten und nach Bromwasserstoff abspaltung in das Δ -6-Keton (P. 2o8,5-2o9,5°C) übergeführt. Durch Allyloxydation mit Selendioxyd wird das 2o-Hydroxymethyl-A'-5a-pregnen-2ß,3ß ₁14a-triol-6-on-2,3,22-triacetat (P. 253-254⁰C) erhalten und dieses durch alkalische Hydrolyse unter Isomerisierung zum 2o-Hydroxymethyl-A'-5ßpregnen-2ß,3ß,14a-triol-6-on (P. 254-257⁰C) umgesetzt. Mit BF₅-Ätherat in Aceton wird das 2,3-Acetonid (P. 24o-241°C) dargestellt und dieses zum 2o-Pormyl-A'-5ß-pregnen-2ß,3ß,(2 o S) -2o-Pormyl-A ⁷ -pregnen-2B, 3β, 14a-.triol-6-.one-2,3-acetonide (this starting material not previously described is prepared as follows: 3,3-Ä Ethylenedioxy-2o-hydroxymethyl-A ⁵ -pregnen / ~ K. Morita CA. J54, 467 g (60) J is converted into 2o-hydroxymethyl-5a-pregnane-3,6-dione by epoxidation and subsequent perchloric acid treatment (P. I80-181 ⁰ C) converted. The dione is prepared by bromination, reduction and acetylation izuin 2α-bromo-2o-hydroxymethyl-5α-pregnan-3.beta.-ol ~ 6-one 3,22-diacetate (F. 2o7 -2o8 ° C) Reaction with silver acetate and subsequent bromination is the 7a-bromo-2o-hydroxymethyl-5a-pregnan-2ß, 3ß-diol-6-one-2, '3,22-triacetate (P. 147 obtained -148 ⁰ C) and after elimination of hydrogen bromide in the Δ -6-ketone (P. 2o8,5-2o9,5 ° C) converted. by Allyloxydation with selenium dioxide is the 2o-hydroxymethyl-A'-5a-pregnene-2ß , 3β ₁ 14a-triol-6-one-2,3,22-triacetate (P. 253-254 ⁰ C) obtained and this by alkaline hydrolysis with isomerization to 2o-hydroxymethyl -A'-5ßpregnen-2ß, 3ß, 14a-triol-6-one (P. 254-257 ⁰ C) implemented. The 2,3-acetonide (P. 24o-241 ° C) is prepared with BF ₅ etherate in acetone and this is converted to 2o-pormyl-A'-5ß-pregnen-2ß, 3ß,

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BAD CR;C!NBAD CR; C! N

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SCHERING AG - 14 - 1. Juli 1969SCHERING AG - July 14th - 1st, 1969

14a-triol-6-on-2,3-acetonid (F. 178-18o°C; UV: E₂₄₂ =11 400) mit CrO, in Pyridin oxydiert.) wird mit der Grignardverbindung des 2-Methyl-3-butin-2-ol-tetrahydropyranyläthers wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Diastereomerengemisch des 2ß,3ß-Isopropylidendioxy-14a,22-dihydroxy-25-(tetrahydropyranyloxy)-5ß-cholest-7-en-23-in-6-on wird in Methanol mit Platin hydriert wie im Beispiel 2 beschrieben. Nach der Epimerentrennung durch präparative Dünnschichtchromatographie im System Chloroform-Methanol 95 ί 5 werden die Schutzgruppen mit wäßriger p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran abgespalten. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-Hexan schmilzt das (22 S)-2ß,3ß,14a,22,25-Pentahydroxy-A⁷-5ß-cholesten-6-on bei F. 251-252,5⁰C und das (22 R)-2ß,3ß,14a,22,25-Pentahydroxy-A^-5ß-cholesten-6-on bei14a-triol-6-one-2,3-acetonide (mp 178-18o ° C; UV: E ₂₄₂ = 11,400) with CrO, oxidized in pyridine.) Is with the Grignard compound des 2-methyl-3-butyne -2-ol-tetrahydropyranyl ethers are reacted and worked up as described in Example 1. The mixture of diastereomers of 2ß, 3ß-isopropylidenedioxy-14a, 22-dihydroxy-25- (tetrahydropyranyloxy) -5ß-cholest-7-en-23-yn-6-one obtained in this way is hydrogenated with platinum in methanol as described in Example 2. After the epimer has been separated by preparative thin-layer chromatography in the chloroform-methanol 95 5 system, the protective groups are split off with aqueous p-toluenesulfonic acid in tetrahydrofuran. Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane melts (22 S) -2ß, 3R, 14a, 22,25-pentahydroxy-A -5ß ^{7-cholesten-6-one} in 251 to 252.5 F. ⁰ C and (22 R ) -2β, 3β, 14a, 22,25-pentahydroxy-A ^ -5β-cholesten-6-one at

F. 233-234⁰CF. 233-234 ⁰ C.

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BAD ORiQIK¹ALBAD ORiQIK ¹ AL

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SCHERING AG - 15 -'· 1- Juli 1969SCHERING AG - 15 - '· 1 July 1969

Zu einer atiß 2 g Magnesium und G,4 ml Äthylbroraid in loo öl ate. ßther hörgeetellton Lösung von A'thylMa^neoiunibromld werdon 16 nil 2~Methyl-3~butin-2-ol-tQtrahydropyrnnylath.Gr in loo ml aha. Tetrahydrofuran, getropft* Die J.üeung wird 3o Minuten bei Kaumteinperatur gerührt unii unter Rlüiren in eino auf -lo° C gGiiUhlte Löeung von 4,7 β (2oS)-2ß,3ß-Diaoetoxy-2o- -A-Sff-prognen-e-on in 2oo ml abo. !Tetrahydrofuran getropft« Anochließend läßt man auf 0° C srwUriaon und zorsetzt mit AiaiaonohloridlöDunß· Durch Extraktion mit Äther erhält man ein Rohprodukt, das en 2oo g Aluminiumoxyd chroiaatograxjhiert wird. Die durch Elution mit 2 Litor Beneol-Pctroläther (lfl) erholtöno Fraktion vfird verworfen. Dao gewUnechte Produkt wird mit Chloroform, das lo^ Methanol enthält, öluiort und nochmalo on 14o g Alutniniumoxyd chroraatograijhlort, wobei die Fraktion iia DUnn^ochichtchroiaatograma verfolgt werden·.Nach Entfernung von Nebenprodukten mit Petroläther-Benzol (ltl) eluiert man mit Benzol und Benzol, dao I^ Äther enthält, das (22R)-2ß,3ß-Diacetoxy-22-hydroxy-25-(tetrahydropyran-2-yloxy)-Δ -choleoten-23-»in-6~on, daß naoh Umlöeen aus IoopropylUther boi 1ΰά° C echmilat.
UVi C₂^₃ ■ 14 6oo. - 16 -For a portion of 2 g of magnesium and G, 4 ml of ethyl broraide in 100 oil ate. äther Hörgeetellton solution of A'thylMa ^ neoiunibromld werdon 16 nil 2 ~ methyl-3 ~ butyne-2-ol-tQtrahydropyrnnylath.Gr in loo ml aha. Tetrahydrofuran, added dropwise e-on in 2oo ml subscription. ! Tetrahydrofuran dripped. ”Subsequently, the mixture is left at 0 ° C. and decomposed with alumina chloride solution. A crude product is obtained by extraction with ether, which is chromatographed in 200 g of aluminum oxide. The fraction recovered by elution with 2 liters of Beneol-Pctrolether (1fl) is discarded. The desired product is chroraatograijhlort with chloroform, which contains 10 ^ methanol, and again 14o g of aluminum oxide, the fraction being followed in terms of thin layer chromatography , that contains I ^ ether, the (22R) -2ß, 3ß-diacetoxy-22-hydroxy-25- (tetrahydropyran-2-yloxy) -Δ -choleoten-23- »in-6 ~ on, that near Umlöeen from IoopropylUther boi 1ΰά ° C echmilat.
UVi C ₂ ^ ₃ ■ 14 6oo. - 16 -

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SCHERING AG - 16 - 1. Juli 1969SCHERING AG - July 16 - July 1, 1969

Example 7

Zu 2oo mg vorhydriertem Platinoxyd in 5o ml Methanol gibt man I₁ ο g (22R)-2ß,3ß-I>iacetoxy-22-hydroxy-25~(tetrahydropyran-2-yloxy-A'-cholesten-23-in~6-on und hydriert bis zur Aufnahme von 75 ml Wasserstoff. Man erhält (22R)-2ß,3ß- .To 2oo mg prehydrogenated platinum oxide in 5o ml of methanol is added ₁ I ο g (22R) -2ß, 3.beta.-I> iacetoxy-22-hydroxy-25 ~ (tetrahydropyran-2-yloxy-A'-cholesten-23-in ~ 6 -one and hydrogenated until uptake of 75 ml of hydrogen. This gives (22R) -2ß, 3ß-.

r*r *

Diacetoxy-22-hydroxy-25-(tetrahydropyran-2-yloxy)-A'-cholesten-6-onj Diacetoxy-22-hydroxy-25- (tetrahydropyran-2-yloxy) -A'-cholesten-6-onej

Ööhmelzpunkt 155-156⁰C; TJYj Eg,. = 14 4oo.Ööhmelzpunkt 155-156 ⁰ C; TJYj Eg ,. = 14 4oo.

BAD ORIGINAL 009829/1764 BATH ORIGINAL 009829/1764

Claims

SCHERIUG AS

Berlin, July 1, 1969 patents sayings

"1"1

1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen .der allgemeinen Formel1 · Process for the preparation of compounds .the general formula

worin FL Wasserstoff oder einen vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest, R₂,Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Z Wasserstoff oder -CH,, Y einen wenigstens 3 Kohlenstoff» atome enthaltenden gerad- oder verzweigtkettlgen Alkyl- oder Alkinylrest.vekher gewunschtenfalls auch -z.B. durch freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen - sub«where FL is hydrogen or a preferably lower alkyl or acyl radical, R ₂ , hydrogen or a hydroxyl group, Z is hydrogen or -CH ,, Y is a straight or branched chain alkyl or alkynyl radical containing at least 3 carbon atoms free or functionally modified hydroxyl groups - sub « etituiert sein kann oder den Xthinylrest und C₇ Cg eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, A^, den Α-Ring im Steroldskelett bedeuten und die im Molekül weitere, gegen die erfindungsgeaää angewandten Reaktion«partner inerte Substituenten enthalten können, und worin das 5-etandige Wasserstoffatom, dl· 21-ständige Methylgruppe und der 22-8tändige OR₁-Substituent a- oder e-konfiguriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß manmay be substituted or the xthynyl radical and C ₇ Cg a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, A ^, the Α ring in the sterol skeleton and which can contain other inert substituents in the molecule against the reaction used according to the invention, and in which the 5 -andige hydrogen atom, dl · 21-position methyl group and the 22-8-position OR ₁ -substituent can be a- or e-configured, characterized in that one

- 2 BADORLGiNAL 009829/1764

SCHERING AG - 2 ^ - i; July 1969

.A corresponding 6-keto-20-formyl ".Connection by means of Y.MgX, where Y is the radical indicated above and X is chlorine, bromine or iodine, selectively grignarded in the 22-position and then, if desired, an unsaturated carbon compound present in the radical Y Carbon bond is selectively hydrogenated and, if desired, hydroxyl groups other than the 14a-OH group are esterified or etherified, acyloxy groups present are saponified or ether groups are split off and - if R _{2 is} hydrogen - if desired, by methods known per se, purely chemically or biochemically by means of 14o- hydroxylating microorganisms or their enzymes introduces a hydroxyl group in the 14-position »

2. The method according to claim 1, characterized in that the starting product used is 20-Forrayl ~ A ^f «5ß-pregnen-2S, j5ß-diol- 6-one diacetate«

5. The method according to claim i, characterized in that 20-Forrayl-Ä'-5fc-pregnen-3ß-ol-6-onaetate is used as the starting product

Hm method NaOH to claim 1 to 3, characterized in that the Orignardierung with the Tetrahydropyranylüther de · 2-hydroxy-2-methyl-3-butyn-4-yl "agne8iumbro" id durohfUhrt one.

■ . ■ ■ - 3 -■. ■ ■ - 3 -

BAD ORIGINAL 'BATH ORIGINAL '

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A 3 A 3

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that that the Grignarding at about -5 ° C to + 15 ° C, preferably at about 0 to 5 ° C.

6. The method according to claim 1 to 2, characterized in that the selective hydrogenation is carried out _{using PtO 2}

7 · Method according to claims 1 to 5 and 6, characterized in · * net that the selective hydrogenation is carried out in a lower alcohol, preferably methanol.

8. The method according to claim 1 to j5, characterized in that - - That you can subsequently introduce a l ^ a-hydroxyl group carried out chemically by means of selenium stture.

9 · Compounds of the general formula

wherein R is hydrogen or a preferably lower alkyl or acylate, Hg is hydrogen or a Hydroxy1-

■AD ORTCNAL _Ορ_9β29/1764 ■ AD ORTCNAL _Ο ρ _{9β29 / 1764}

SCHERING AG - jC - July 1, 1969

3.0

group, Z is hydrogen or -CH ·, »Y is at least 3 Straight or branched chain carbon atoms Alkyl or alkynyl radical, which if desired also - e.g. by free or functionally modified Hydroxyl groups - can be substituted or the ethinyl radical and C «..... Qg a saturated or un ~ saturated. carbon-carbon bond. A ^, the A-ring mean in the steroid skeleton and those in the molecule mean further against the reactants used according to the invention may contain inert substituents, and in which the 5-position hydrogen atom, the 21-position methyl group and the 22-position OR -, - substituent α- or ß-configured can be.

10. 2o- (1'-Hydroxy-4 ^f -tetrahydropyranyloxy-4'-methyl-2'-pentyn-1 «-yl) -A ⁷ -5 [beta] -pregnen-2 [beta], 3 [beta] -diol-6-one-2 [beta], 3ß-diacetate.

11. 2o- (1'-Hydroxy-4'-tetrahydropyranyloxy-4'-methy1-pent-11-yi) -A ⁷ -5β-pregnen-2β j 3β-diol-6-one.

12. 2O (I ^{1-hydroxy-4'-methyl-tetrahydropyranyloxy-4'-methyl} 2 '-pentin ^f-1 -yl) -A'-5α-pregnen-3.beta.-ol-6-one-3-acetate .

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ORIGlNAL BATHROOM

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SCHERIITG AG- - J? - July 1, 1969

13. (22 R) -2β, 3β, 14a, 22,25-penta-hydroxy-A ⁷ -5β-cholesten-6-one-. "

14. (22 R) -2β, 3β-Diacetoxy-22-hydroxy-25- (tetrahydropyran-2-yloxy -) - A'-cliole3ten-23-iTi-6-one.

15. (22 R) -2β, 3β-Diacetoxy-22-hydroxy-25- (tetrahydropyran-2-yloxy) -A'-cholesten-6-one.

ORIGINAL INSPECTED

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