DE1570032C - Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Ausscheidung aus 1214675 - Google Patents
Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Ausscheidung aus 1214675Info
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Description
Beispiel 1
N-p-Chlorbenzolsulfonyl-N-morpholinharnstoff
N-p-Chlorbenzolsulfonyl-N-morpholinharnstoff
Eine Lösung von 26 g p-Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäureäthylester
in 120 ml Benzol wird mit 10 g N-Aminomorpholin versetzt. Unter schwacher Wärmeentwicklung
wird eine homogene Lösung erhalten. Nach dem Abdestillieren des Benzols unter vermindertem
Druck wird der Rückstand 4 Stunden auf 110 bis 13O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das
Produkt aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 25,5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis
2080C.
*) Generic, name Tür N-Butyl-N'-fp-mcthylsulfonyD-harnstoff.
*) Generic, name Tür N-Butyl-N'-fp-mcthylsulfonyD-harnstoff.
3 4
Beispiel 2 N-p-Chlorbenzolsulfonyl-N'-^o-dimethylmorpholinharnstoff
Ein Gemisch aus 10 g N-Amino-^o-dimethylmor- umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol
pholin, 20 g ρ - Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäure- 5 werden 8 g Produkt in Form farbloser Kristalle
äthylester und 50 ml Benzol wird gemäß Beispiel 1 erhalten. Schmelzpunkt 192 bis 1950C.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (3)
1. Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I
R1
SO,-NH-CO-NH-N
O I
IO
R2
in der R1 und R2 entweder Wasserstoffatome oder
Methylgruppen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ρ - Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäureäthylester
mit einem Aminomorpholin der allgemeinen Formel II
R1
H2N-N
II
R2
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, bei Temperaturen von 100 bis 1400C umsetzt.
3. Arzneipräparat, bestehend aus einem Sulfonylharnstoff
der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
35
Die Erfindung betrifft Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I
R1"
Cl-f V-SO2-NH-CO-NH-N O I
45
R2
in der R1 und R2 entweder Wasserstoffatome oder
Methylgruppen bedeuten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man in an sich bekannter Weise p-Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäureäthylester
mit einem Aminomorpholin der allgemeinen Formel II
R1
H2N — N O
II
R2
55
60
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, bei Temperaturen von 100 bis 140° C umsetzt. Das gewünschte Produkt kann durch Erhitzen von
N-Aminomorpholin oder N-Amino-2,6-dimethylmorpholin, mit dem p-Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäurealkylester
in Anwesenheit entweder eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Aceton, oder von
Wasser oder in Abwesenheit jedes Lösungsmittels hergestellt werden, wobei die Wärmebehandlung bei
100 bis 14O0C durchgerührt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antidiabetika. Ihre Wirkung wurde mit
Tolbutamid*) verglichen.
Die Versuche wurden folgendermaßen durchgeführt:
Wistar-Ratten, die 24 Stunden nicht gefüttert worden waren, wurde jeweils eine Verbindung in einer Menge
von 300 mg/kg i. v. eingespritzt. Der Blutzucker wurde 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden nach Verabreichung
der Testverbindung durch enzymatische Bestimmung der Blutglucose bestimmt, wobei die Ratten nach
Ablauf der ersten 6 Stunden gefüttert wurden, um die Wiedereinstellung des Blutzuckerwertes zu erleichtern.
Das Absinken des Blutzuckerwertes wurde immer im Verhältnis zu dem Blutzuckergehalt der Kontrolltiere,
welcher mit 100 angesetzt wurde, in Milligrammprozent bestimmt. Die angegebenen Werte sind Durchschnittswerte
einer Gruppe von sechs Versuchstieren. Die Blutzuckerwerte in Abhängigkeit von der Zeit (
wurden in ein Diagramm eingetragen.
Die Figur zeigt die Wirksamkeit von N-p-Chlorbenzolsulfonyl
- 2,6 - dimethylmorpholinharnstoff und N - ρ - Chlorbenzolsulfonyl - N' - morpholinharnstoff.
Wie aus der Zeichnung ersichtlich ist, hat die Morpholinverbindung gemäß Beispiel 1 in der ersten
Stunde eine stärkere Wirkung als Tolbutamid, aber die Wirkungsdauer ist im Vergleich zu Tolbutamid
etwas kürzer. Andererseits ist die 2,6-Dimethylmorpholinverbindung
gemäß Beispiel 2 in der Wirkung etwas schwächer als die Morpholinverbindung gemäß
Beispiel 1, aber doch stärker als Tolbutamid. In bezug auf die Dauer des hypoglykämischen Effektes nähert
sich das 2,6-Dimethylderivat etwa am besten dem Tolbutamid. Der therapeutische Fortschritt liegt darin,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen während der ersten drei Stunden nach der Verabreichung eine
stärkere Wirkung als Tolbutamid aufweisen.
Die akute Toxizität von Tolbutamid beträgt 2,5 g/kg.
die der Verbindung gemäß Beispiel 1 liegt oberhalb 20 g/kg, die der Verbindung gemäß Beispiel 2 ober- (^
halb 2,5 g/kg, bestimmt als LD50 an der Maus peroral.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei über 75 Tage durchgeführten Versuchen an Mäusen,
denen 0,05%ige Lösungen des Natriumsalzes der Verbindungen zum Trinken angeboten wurden, keine
chronischen Symptome und keine Wachstumsverzögerung. Die Zahl der Erythrocyten und Leukocyten
bei den Versuchstieren und einer Kontrollgruppe, der 0,05%ige wäßrige Kochsalzlösung zum Trinken
angeboten wurde, zeigte keine Unterschiede.
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