DE1570029A1 - Verfahren zur Herstellung von Mitosanverbindungen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht eich auf neue Antibio- _t tika, insbesondere auf neue Derivate von Mitosanverbindungen.

1956 isolierten Hata und. Mitarbeiter neue Antibiotika aus der Fermentationsbrühe von Streptomyces caespitosus und nannten die Antibiotika Mitomycin A und B· 1958 isolierten Wakaki und Mitarbeiter ein drittes Antibiotikum aus derselben Flüssigkeit, das Mitomycin C genannt wurde· In späteren Arbeiten wurden die chemischen Zusammensetzungen der drei Verbindungen wie folgt ermiitelts

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Neue Unterlagen (Art. 1 3 l Abs. 2 Nr. l Sau 3 des Anderung«e»3. v. A. 9. IMZ]

	O Μ	- 2 -	! yj J^ /\t/V/\JJB H afc	A	CH2OCOIH2	B	CH2OCOIH2	C	- 3 -	1901
	Λ			/		entsprechen diese Verbindungen der formel
H300\	ί				^OCH3
	1	1	OCH,		Lx-IH
Η,Ο/	0		[^IH
				009815/
	O Il	Mitomycin
	J
	L	S
	1	JL
H5O	0
	0 X	Mitomycin
V
H3C	O
	Mitomyoin
Ik allgemeinen

worin

₂0C0HH₂

	A	j '— B	C
	- OCH,	OCH5	HH2
β	m OCH,	OH	OCH5'
Y	« H	GH»	H

Biese Verbindungen haben somit das folgende Gerüst:

CH₂OCONH₂

und werden Mitosanrerbindungen genannt.

Mitomycin A, B und C sind ausgezeichnete Antibiotika, zeigen jedoch den Nachteil, daß sie gegenüber menschlichem Blut toxisch sind. Um weniger toxische Mitosanverbin-

- 4 -009815/1901

düngen zu erhalten, wurde aogar vor der Bestimmung der chemischen Zusammensetzung von Mitomycin A, B und C einige üntersuchungsarbeit geleistet; ζ·Β· wurde Mono-■ethyl-mltomycin O oder Porfiromycin durch Umsetzung von Mitomycin C und Methyljodid in Gegenwart von kaliumcarbonat synthetisiert· Nach der Bestimmung der chemischen Konstitution τοη Mitomycin A, B und C wurden aktivere Untersuchungen zur Herstellung von Derivaten durchgeführt« Beispielsweise sind in der belgischen Patentschrift 624 559 einige 6,7- und la-subsxituierte Derivate von Mi tosanverbindungen beschrieben«

Sie vorliegende Erfindung ergibt neue Mitosanderivate mit verminderter Tozizität und entsprechend gesteigerter Bedeutung als Antibiotika auf Grund eines neuen Herstellungsverfahrens ·

Die neuen Antibiotika gemäß der Erfindung lassen sich durch lolgende allgemeine Formel ausdrücken:

CH₂OCOHH₂

OCH,

»COR

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worin X -OCH, oder Aminogruppen, aliphatisch mono- oder disubstituierte Aminogruppen, beispielsweise niedere Alkylaminogruppen, wie Methylamin, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino und dergleichen, oder di (niedrig)-Alkylaminogruppen, wie Diäthylamino, Dipropylamino, Misopropylamino, Di-n-butylamino und dergleichen, aromatisch mono- oder di-substituierte Aminogruppen, z.B. Phenylamino, Diphenylamine, Chlorphenylamino, Bromphenylamino, liethylphenylamino, Dimethylphenylamino, Phenyläthylamino und dergleichen, oder heterocyclische Aminogruppen, z.B. Pyridyl und dergleichen, bedeutet, wobei -COR eine substituierte Acylgruppe, z.B. Halogen(niedrig) alkyl-carbonyl, Dihalogen-niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkanoylamino4 niedrig)alkylcarbonyl, Niedrigalkanoyl-(niedrig)alkylthio-(niedrig)alkylenamino-(niedrig)alkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-(niedrig)alkeny!carbonyl, Bfitrophenylcarbonyl, Dinitrophenylcarbonyl, Halogenphenylcarbonyl, Dihalogenphenyloarbonyl, wie unter anderem Acetylglycyl, Bromacetyl, Chlorpropionyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Sorbyl, Aeetylmethionyl, Chlorbenzoyl, Dichlorbenzoyl, Jodbenzoyl, Pluoracetyl, Dichloraoetyl, Ghloracetyl, dargestellt und - COR eine unsubetitüierte Acylgruppe sein kann, falls X eine substituierte Aainogruppe darstellt· Besonders bevorzugt werden Verbindungen der

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allgemeinen formel

H₂OCOIH₂

worin I eine Amino-, niedrig-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylgruppe bedeutet und -COE einen Halogen-(niedrig)alkanoyl-, Halogenbenzoyl-, Hitrobenzoyl-, Alkenoyl-, Aoetylglycyl-, Sorbyl- oder Acetylmethionylrest oder, falle X eine andere Bedeutung als Aminogruppe besitzt, einen niedrigen Alkanoyl- oder Benzoylrest darstellt»

Die Verbindungen der Formel I werden aus den entsprechenden Mitoaanverbindungen der formel

H₂OCOHH₂

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- γ - ■

kargestellt, worin Z dieselben Bedeutungen wit in Formel I besitzt· Wenn Z die Gruppe -OCH, bedeutet, besteht die Auegangsverbindung aus Mitomycin A, und falls Z -BHg bedeutet, ist die Verbindung ein Derivat von Mitomycin C·

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen I duroh Acylierung der Ausgangs-Mitosanverbindung hergestellt, wobei dit Acylierung durch Umsetzung mit einer organischen Säure in Gegenwart ,eines dehydratisierenden Kondensationsmittel· auegeführt wird, wo au vorzugsweise eine Verbindung der formel

fi-if«o-a-R

eingesetzt wird, worin E einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wofür Beispiele Dioyelohexylcarbodiimid und Ditolyoarbodiimid sind, wobei die umsetzung vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel für die als Ausgangsstoff dienende MitoBauverbindung ausgeführt wird. ,

Die Acylierung wird bewirkt durch Auflösen äquimolarer Mengen der Ausgangeverbindung, organischer Säure und des Kondensationsmittels, ζ·Β· des Carbodiimide, in einem Lösungsmittel dafür und duroh Stehenlassen der erhaltenen

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Lösung· Wenn die Hauptreaktion fortschreitet, wird das Carbodiimid in N,N¹-Dihexy!harnstoff überführt und ausgefällt t

•I«C=i - C ^N> + H„0 > (/ \> -IH-C-JTH-

In einigen Fällen ist die Umsetzung in einem sehr kurzen Zeitraum, wie 10 Hinuten, beendet, während in anderen Fällen 4 bis 5 Tage erforderlich sein können bis zur Beendigung der Umsetzung· Die angewandte organische Säure besteht aus einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure entsprechend der Acylgruppe, die in die Auegangsverbindung einzuführen ist, und eine große Vielzahl derartiger Säuren, wozu auch Aminosäuren, Oxysäuren, halogenierte Carbonsäuren und dergleichen gehören, können angewandt werden.

Erfindungsgemäß lassen sich beispielsweise herstellen«

la-l-Acetylglycylmitomycin C la-Bromacetylmitomyoin C la-öL-Chlorpropionylmitomycin C la-ß-Chlorpropionylmitomycin C 1a-p-ITitrobenzoylmitomycin A 1a-3,5-Dinitrobenzoylmitomycin C

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1a-Sorbylsitomyoin C la-Ac·tylmethionylmitomycin CS la-p-Hitrobenzoylmitomycin G 1a-3t4^<-Biohlorb«nzoylaitoajGin G la-o-Jodbenzoylmitomyein G la-fluoracetylmitoayoin C la-Bichloracetylmitoaycin G la-Chloracetylmitonycin O 1a-p-Clilorl)enzoylmitomycin G 1a~Benzoyl-7a-äi;iiyljBitomyclm la-tit-Propionyl-T-H-plieziylmitosyclii O ia-Acetyl-7-S-pyridylmitojiyoiai Ο·

Sie folgenden Beispiele beschreiben bevorzugte Aueführungsforaen der Erfindung, ohne sie zu begrenzen·

Beispiel 1

1a-N-Aoetylglycy!mitomycin O

2 g Mitomycin C wurden in 120 al Diozan gelöst, worauf 80 log 9-Acetylglycin in 20 al Wasser siisag«l>en wurden· Bann wurden 5 g Bicyclohexyloarbodiinid dem Gemisch zugefügt, welches dann 24 Stunden stehengelassen wurde· Bas Beaktionsgemisoh wurde filtriert und das Jiltrat im

- 10 -

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- ίο -

Vakuum bei niedriger Temperatur konzentriert· Da» Konsentrat wurde mit ither extrahiert, um unumgesetztes Dicyclohexyloarbodiimid auszuziehen. Der ätherunlöeliche Anteil wurde in einem Gemisch τοη Aoeton und Äthylacetat (1 s 1) gelöst und dann unter Verwendung von Silicagel ohromatographiert· Aus der zweiten fraktion wurde in einer Auebeute τοη 800 mg 1a-H-Acetylglyoylmitomyoin 0 erhalten.

Analyset (C₁₉H₂₅O₇I₅) Berechnet ι C 52,35 H 5,35 K 16,16 56

Gefunden! 52,65 5,35 *

Bas Infrarotspektrum in Sujöl ist in Flg. 1 gezeigt.

Beispiel 2 la-Bromacetylmitomycin 0

1 g Mitomycin C wurde in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. 455 mg Bromessigsäure und 630 mg DicjdLohexylcarbodiimid wurden zu der Lösung zugegeben, die dann 1 Stunde stehengelassen wurde. Die Eeaktionsmischung / wurde filtriert und das iiltrat unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Ba wurde eine Chromatographie auf Silicagel ausgeführt unter Verwendung

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eines Gemisches von Aceton und Äthylacetat (3 ι 7) als Lösungsmittel· Sie purpurfarbige erste Fraktion wurde unter vermindertem Sruok konzentriert und das Konzentrat in Aceton gelöst, worauf Äther zugegeben wurde, so daß 930 mg des gewünschten la-Bromacetylmitomycin C ausfielen.

Analyset (C^H^N^O Berechnett C 44,86 H 4,18 H 12,54 1»

Gefunden« 44_t70 · 4,10 £

Sas Infrarotspektrum in Nu j öl ist in Fig. 2 gezeigt· Beispiel 3

1a- -Chlorpropiony!mitomycin C

1 g Mitomycin 0 wurde in 60 ml wasserfreiem Sioxan gelöst.

330 mgcC-Ohlorpropionsäure in 20 ml Siozan und 630 mg Sioyolohezylcarbodiimid wurden dann unter Rühren zugefügt· Sie Reaktiom war nach 20 Minuten beendet. Sas Reaktionsgemieoh wurde filtriert und unter vermindertem Sruok bei niedriger Temperatur konzentriert· Eine Chromatographie auf Silioagel wurde unter Verwendung von Athylacetat/Benzol (1 ι 1) als Lösungsmittel ausgeführt· Sie purpurfarbige Hauptfraktion wurde im Vakuum konzentriert, wobei

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- 12 -

•loh dae gewünechte la-ot-Chorpropionylmitomyoin O in einer Ausbeute τοη 1,1 g ergab·

Berechnett 0 50,10 H 5,10 I 13,21 + Gefunden* 50,10 5,01 +

Bas Infrarotspektrum in Iu j öl ist in Tig· 2 gezeigt· Beispiel 4 Ia-P-IitrobengoylttitoMYcin 0

1 g Mitomycin C wurden in 80 al Aceton gelöst, worauf 520 ag p-Iitrobensoesäure und 650 ag Mcycloheiylcarbodiiaid zugegeben und 30 Minuten bei Baumtemperatur unter fiühren etehengelassen wurde· Dae Heaktionegemieoh wurde filtriert und unter verminderte« Druck eingeengt· Unter Verwendung τοη X thy lace tat ale Lösungsmittel wurde eine Säulenohromatographie auf Silioagel ausgeführt· Die erste Traktion wurde konzentriert und das la-p-Iitrobenzoylmitomyoin G in einer Ausbeute τοη 1,3g erhalten·

Analyeei (O₂₂H₂₁O₃I₆) Bereohneti 0 54*66 H 4,38 I 14,49 %

Gefunden! 54,31 4,69 13,87 £

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OBS INSPECTED

e · * ir

- 13 -

Das Infrarotspektrum in Hujöl ist in Pig. 4 gezeigt.

Beispiel 5

1a-3ι5-Dinitrobenzoy!mitomycin O

1 g Mitomycin G wurde in 100 ml Aceton gelöst, worauf 560 mg 3,5-Mnitrobenzoeeäure in 5 ml Aceton und 700 mg Dioyolohexylcarbodiimid in 5 ml Aoeton eingerührt wurden· Die Beaktion wurde 5 Minuten fortgeführt· Der erhaltene Dicyclohexylharnstoff wurde durch filtrieren des Eeaktionsgemisches abgetrennt· Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei niedriger temperatur konzentriert· Die Konzentration wurde fortgeführt, bis das Volumen 1/3 des Anfangsvolumens betrug· Die erhaltenen Kristalle von 1a-3,5-Dinitrobenzoy!mitomycin 0 wurden abfiltriert und 3 bis 4 mal mit Äther gewaschen· Ausbeute 1,4 g·

Analyse» (^C22^H21⁰T¹¹S^

Berechnet: C 50,00 H 3,82 H- 15,91 1* Gefunden« 50,11 3,61 15,41 $

Das Infrarotspektrum in Nujöl ist in Fig· 5 gezeigt·

- 14 009815/1901

f * ti I *

- 14 -

Beispiel 6 1a-Sorbylmitomyoin O

1 g Mitomycin G wurde in 100 al Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 7UO mg Dicyclohexylcarbodiiaid und 600 mg Sorbinsäure 3 Guage unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen· Die Reaktionsmischung wurde filtriert· Das ffiltrat wurde unter vermindertem Druck bei niedriger. Temperatur konzentriert· Eine Säulenchromatographie auf Silioagel wurde unter Verwendung von ithylacetat als Lösungsmittel durchgeführt, um nichtumgesetztes Material zu entfernen· Die Xthylacetatlösung des erhaltenen Materials wurde dreimal mit 5 1» HaHGO, gewaschen und ait Ia₂SO. getrocknet und dann konzentriert· Die Chromatographie wurde wiederholt· Die purpurfarbige fraktion wurde konzentriert und ergab das la-Sorbylmitomycin G. Ausbeute« 400 ag·

Analyse! (021^25^4^6^

Berechnet! C 57,18 H 5,50 Έ 13,61 %

Gefunden! 56,81 5,63 12,93 *

Das Infrarotspektrum in Nujöl ist in fig, 6 gezeigt*

- 15 -

0 0 9 815/1901

Beispiel 7

lipfl to>yoin O

1 g Mitomycin O wurae in 80 «1 Tetrahydrofuran gelöst, worauf 700 ag Dioyolohexyloarbodiimid in einer geringen Mang« Iatrahydrefuran und 1,3 g 1-i.cetylmtthionin in einer geringen Menge Methanol unter fiühren augegeben wurden. Das EeaktlonsgeaiBoh wurde Über Haoht etehengelaesen und der gebildete Dioyclohexylnarnetoff entfernt· Bai FiItrat wurde unter Teraindertem Druok bat niedriger Teaperatur kontentriert. Ohroaatographie auf Silicagel wurde unter Verwendung τοη JLthylaoatat al» Löeungeinittel durchgeführt· Dia purpurfarbige erste Fraktion wurde unter verminderte* Druok koneentriert und ergab daa gewünschte 1a-Aoetyl-Bethionylaitoaycin C in einer Ausbeute von 250 ng·

t CC₂₃H

Berechnett C 52,40 H 5,50 IT 13,86 Gefunden« 52,12 5,81 13,24

Das infrarotspektruB in Nujol ist in flg. ? gezeigt

- 16 -

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Beispiel 8

1a-Ban«OTl-7»--ä thy !mitomycin O

30 ag 7a-ithylBitoaycin 0 wurden in 10 al Aceton gelöst und nach Zugabe von 10 ag Benzoesäure und 25 ag Dicyclohexyloarbodiiaid über lacht stehengelassen· Das Seaktionsgemisoh wurde abfiltriert und unter rerainaertem Druck bei niedriger Temperatur leonzentriert· Chromatographie über Silloagel wurde unter Terwendung von ithylacetat als lösungsaittel ausgeführt. Sie erste fraktion wurde zu. dem gewünschten 1a-.benzoyl-7a-äthylmitomycin C in einer Ausbeute Ton 25 ag konzentriert.

Analyse» (C24^H26°6^H4^ Berechnet: C 62,09 H 5,69 I 11,65 *

Gefunden* 61,41 5,81 11,03 %

Das InfrarotSpektrum in Hujol ist in Pig. 8 gezeigt*

Beispiel 9 la-p-Hitrobenzoylmitomycin A

100 ag Mitomycin A wurde in 10 al Aceton gelöst, worauf 70 ag Dicyclohexylcarbodiifflid und 60 mg p-Iitrobenzoesäure zugegeben warden. Die Reaktion wurde 10 Minuten fort-

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geführt· Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert« Zu dem konzentrat wurde zwecks Ausfällung Äther zugegeben. Der Äther wurde durch Dekantieren entfernt und der Niederschlag in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst· Silicagelohromatographie wurde angewandt unter Verwendung eines Gemisches von Athylacetat und Benzol (1 : 1)· Die blaßrote erste Fraktion wurde im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet und ergab la-p-Nitrobenzoylmitomycin A in einer Ausbeute von 110 mg·

Analyses (O₂₅H₂₂OQN₄)

Berechnet: 0 56,65 H 4,43 N 10,88 <£ Gefunden: 56,43 4,41 10,33 #

Das InfrarotSpektrum in Nujöl ist in Pig· 17 gezeigt.

Beispiel 10

Es wurden folgende Verbindungen hergestellt!

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	Bezeichnung der Verbin- Molekular- dun^; formel	Ausgangs materialien	Reaktions zeit	Ausbeute aus 1 g Mitomycin C	Infrarot spektrum
	e&lorbenzQ- ^22^"20Ji4-^6^^2 ylmltomycin C	Mitomycin C	2 Stunden	1,3 g	»ig. 9
	1a~o-«iodben- «eylaitemy- C22H21H4O5J	Mitomycin C, o-Jodbenzoe- säure	3 Stunden	1,0 g	»ig.10
O O	la-p-Ohlor- A1C WA«	Mitomycin C1 p-Chlorben- zoesäure	3 Stunden	1,15 g	»ig.11 1
S815i	1a-»luor- aeetyl- C Λ ,,H1qHAOg» mitomycin C ' * *	Mitomycin C, »luoressig säure	30 Minuten	0,65 g	»ig.14 7
M9Ö'	1a-Iriehlor- aeetyl- C17H17H4OgOl13	Mitomycin C, ÜJrlchlor- essigsäure	20 Minuten	1,20 g	»ig.15
	la-Dichlor- aoetyl- C17H18H^O6Ol12 mixomycin U ' *	Mitomycin C, Dichlor- essigsäure	15 Minuten	1,20 g	««.16
	la-oc-Propion- ^ mitomycin 0 24 25 4 0 i	7H-Phenyl- mitomycin C, oi -Chlorpro pionsäure	30 Minuten	800 mg	»ig.12
	7H-pyridyl- » 0 «0H2^H4O6 mitomycin ü :> · * 0	7H-J?yridyl- mitomycin C, Essigsäure	20 Minuten	850 mg	»ig.13 l

tr Ir *

- 19 -	*	009815/1901	>
* Si« neuen Verbindungen entsprechend	Formel I sind weniger	LD50 mg/kg (Haue)
toiieoh «1b Mitomycin O, wie sich aus !Tabelle I ergibt« ■	9
ι lamelle I	18,75
Verbindungen	75,0
Mitomycin 0	30,0
1a-Ao*tylglyoylaitomyoin O	75,0
la-BroBftoetyltPitoüycin 0	33,75
la-Ohlormcetylfflitomycin 0	55,0
la-B-Qhlorpropionylmitoaycin G	22,5
la-of-ChlorpropionylmitoMyoin C	18,75
■Ja-p-IitrobenBoylaitOByoin C	40,0
1a-3,4-Diohlorbentoyliiitoeycin C	150,0
la-p-ChlorbenEoylaitöayctn C	75,0
1a-BenKoyl-7a~äthyljiitoBycin 0	- 20 -
la-o-Jodbensoylmitoayoin C
la-Sorbjlaitoayoin C

	I	Staphylococcus aureus 209 P Sarcina Lutea PCI 1001	Tabelle II	1a-ürom- acetyl- Äitomycin C	1a-ß-ünlor- propionyl- mitoaycin C	1a-et-Chlor- propionyl- aitomycin C	1a-Ben«oyl- 7a-äthyl- mitoHTCin C
	ro -A	Bacillus subtilis ATCC 6633	Minimale HemmkoxiTsentration	0,39 0,39	0,195 0,195	0,195 0,195	3,12 6,25 ι
	I	Salmonella typ! 379 Shigella flexneri Za 3196	1a-Acetyl- glycyl- mitomgcin C	0,39	0,097	0,195	ro O 3,12 ι
O O CD		Klebsiella pneumonia· 0/10	0,39 0,195	3,12 3,12	1,56 0,78	1,56 1,56	25 0,195
OO _» cn		Proteus X 19	0,195	3,12	1,56	1,56	50
/1901		Sscherichia coli K-12	1,56 0,195	6,25	1,56	3,12	50
	Paaudomonas aermginosa 35	0,78	6,25	3,12	5,12	25
3,12	6,25	1,56	3,12	50
1,56
3,12

CD O IO CD

	ι	Vibrio comma 62	Tabelle II	(Portsetzung)	1a-Brom-	la-fi-Chlor-	1a-a-Chlor-	1a-Benzoyl-
	I	Mycobacterium	Minimale Hemmkonzentration	acetyl-	propionyl-	propionyl-	7a-ätnyl-
	I	tuberculosis 607	1a-Aeetyl-	mitomycin	C mitomycin C	mitomycin C	mitomycin C
			glycyl-	0,024	0,012	0,024	50
		Streptococcus	mitomycin C
		iiaemolyticue 68	0,097	0,048	0,048	0,048	0,78 ι
O O		Streptococcus					IV)
co		faeealis 5	0,39				~*
co	Diploeoccus		0,097	0,048	0,048	0,195 ι
	pneumoniae 1-19
cn	Corynebacterium	0,195	0,39	0,78	0,39	6,25
co	diph-Üieriae 92
O	*	0,39	0,024	0,012	0,012	3,12
—J·
	0,024	0,048	0,048	0,048	0,195
0,097

Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin X die Gruppe -OCH, oder eine Aminogruppe, eine aliphatisch, mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine aromatisch mono- oder aisubstituierte Aminogruppe oder einen heterocyclischen Aminorest, insbesondere eine Amino-, niedrig-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylgruppe bedeutet und worin -0OH einen substituierten aliphatischen oder aromatischen Säurerest, insbesondere einen Halogen(niedrig)alkanoyl-, Halogenbensoyl-, Hitrobeneoyl-, Alkenoyl^ lcetylglyoyl-, Sorbyl- oder Acetylmethionylrest, oder, falls X eine substituierte Aminogruppe bedeutet,

   ~ 23 -009815/1901

   Untersagen iArt.7 & ι Abe.2 νγ.ι

   - 23 -

   •inta uneubetituierten Aoylrtet, inebeeondtrt einen nie· drigtn Alkanoyl- oder Btnzoylrtat, darettilt.

   2·) 1a-H-Aoetylglyoyl»itoMyoin C 3.) la-Broaaettylmitoayoin O 4·) la-ci-ChlorpropionylaitoBjoin

   5·) la-i-Oherpropionylaitoaycin O 6.) 1a~p<-IitrobeneoylaitcBycin A 7.) 1a-3f5-SinitrobtnsoylBitonyein G 8.) la-Sorbylnitoaycin G

   9«) la-Aoetylmethionylnitoayein C 10·) 1a-p-Hitrobenzoylmitoayeln C 11·) 1a-3,4-DiohlorbenxoylBito]Bycin G

   -24 -

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   157ÜÜ29

   12.) la-o-Jodbenzoylmitomycin C 13.) la-Fluoracetylmitomycin G 14·) la-Dicnloracety!mitomycin C 15·) la-Chloracetylmitomycin C 16.) 1a-p-Chlorbenzoy!.mitomycin C 17.) 1a-Benzoyl-^a-äthylmitomycin C 18.) ia-oc-Propionyl-7-N-phenylmitomycin C 19·) ia-Acetyl-7-N-pyridylmitomycin C

   20.) Verfahren zur Herstellung von Mitoeanverbindungen der allgemeinen Formel

   CH₂OCONH₂

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   worin X die Gruppe -OCH, oder eine Aminogruppe, eine aliphatisch mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine
   aromatisch mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder
   einen heterooyclischen Aminorest, insbesondere eine Amino-, niedrig-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylgruppe bedeutet und worin -COR einen substituierten aliphatischen oder aromatischen Säurerest, insbesondere einen Halogenid niedrig)alkanoyl-, Halogenbenzoyl-, Nitrobenzoyl-, Alkenoyl-, Acetylglycyl-, Sorbyl- oder Acetylmethionylrest,
   oder, falls X eine substituierte Aminogruppe bedeutet,
   einen unsubstituierten Aeylrest, insbesondere einen niedrigen Alkanoyl- oder Benzoylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mitosanverbindung der allgemeinen formel

   0 OH₂OGONH₂

   worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer organischen Säure der allgemeinen Formel SGOOH,
   worin R die vorstehend in Verbindung mit der Gruppierung

   009815/1901

   BAD ORIGINAL

   570Q29

   -COR angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines dehydratiaierenden Kondensationsmittels behandelt wird.

   21.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel

   CH₂OCOHH₂

   worin E ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Kohlenwassers toff rest, einen substituierten aliphatischen
   Kohlenwasserstoffrest, einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß
   Mitomycin A mit einer organischen Säure der allgemeinen formel

   RCOOH,

   worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in (regenwart eines dehyaratisierenden Kondensationsmittels behandelt wird.

   - 27 -009815/1901

   1570Ü29

   22·) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂OCONH₂

   OCH,

   NCOR

   worin H₁, B₂ und E Wasserstoff atome, aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, substituierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, aromatische Kohlenwasserstoffreste oder substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, daiurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂OCONH₂

   worin R- und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer organischen Säure der allgemeinen Formel

   RCOOH
   worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in

   - 28 -

   009815/1901

   ORIGINAL INSPECTED

   Gegenwart eines dehyaratisierenden Kondensationsmittels behandelt wird.

   23·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß als üondensationsmittel eine Carbodiimid-Verbindung der allgemeinen Formel

   verwendet wird, worin R einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

   009815/1901

   -'Zf-

   Leerseite