DE1568633A1

DE1568633A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanonderivaten

Info

Publication number: DE1568633A1
Application number: DE19661568633
Authority: DE
Inventors: Dr Marino Artico; Dr Robert Bierling; Dr Aldo Ermili; Dr Raffaele Giuliano; Dr Dieter Steinhoff
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-12-02
Filing date: 1966-12-02
Publication date: 1970-03-19
Also published as: AT277203B; FR7539M; BE707345A; FR1557758A; NL6715739A; CH496663A; GB1139629A; US3542860A; SE334875B

Description

NOOOOJ

FARBENFABRIKEN BAYER AG Patent -Abteilung

P 15 68 653.6

Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanonderivaten

Es ist bekatnt, daß Methyl-bis-(2-chloräthyl)-amin und in höherem I-aße noch 4-/p~Bis-(ß- cn] oräthyl)-amino-phenyl7-' buttersäure und p-/'~Bis-(2-chlorath^ l)-amino7-L -phenylalanin eine stark selektive Wirkung auf Tun orzeilen ausüben.

Es wurde nun gefunden, da · man noah besser wirksame Verbindungen, und zwar Cyclopentanonderivate, dadurch erhalten kann, äau man einen p-/~Bis-ⁱ(ß-chloräthyl)-£.mino7-benzaldehyd der allgemeinen Formel

ClCH₂CH₂

X .

in der X für Wasserstoff oder Alkoxygruppen mit 1 bis 2 C-Atomen steht, in alkalischem Medium mit einem Cyclopentanon der allgemeinen Formel

in der R für Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine -CHpCOOH-Gruppe und R¹ und R" für Wasserstoff, Alkyl oder Carboxylgruppen stehen, umsetzt.

0 09812/1884

Man erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel

ClCH₀CH
²

in der X, H₁ R¹ und R" die oben angegebene Bedeutung haben.

Die neuen Verbindungen sind kristallin und unlöslich in •Wasser und verdünnten ίäuren; einige sind löslich in verdünnten Bai;en. Die Wirkungen der neuen Verbindungen gehen aus der nachstehenden Tabelle hervor..

Die erfindungsgemä?e Reaktion wird zweckmäi3ig im wässrigalkalischer. Medium durchgeführt. Man verwendet dabei Mischungen aus WasBer mit niederen aliphatischen Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Propanol,lsopropanol usw.

Die Erzielung guter Ausbeuten, die normalerweise über 85$ der Theorie liegt, ist πκglich, wenn man die Reaktion unter Erwärmen durchführt. Die optimalen Temperaturen liegen bis 40 - 8O⁰C, vorzugsweise 60 - 75⁰C.

Diese Erwärmung wird je nach der Art des verwendeten Ausgangsmaterials einige Minuten bis etwa 2 Stunden durchge-

Ee A 10 '303 - 2 - ^ ~

009812/1884 BAD original

führt. Die optimalen Reaktionszeiten liegen bei einigen Verbindungen bei 5 Minuten, Wcährend bei anderen längere Zeiten bis etwa 1 »Stunde erforderlich sind.

Le A 10 303 - 3 -

BAD 009812/1884 ^B

Tabelle Legende: Alle Tumoren wurden intramuskulär transplantiert. Dosis: in mgAgi täglich an 5 aufeinander folgenden laben, intraperitoneal

T/C: Tumorgewicht behandelte Tiere/ Xontrolltiere (T/C « 0,0 bedeutet vollständige Tumorhemmung, 1,0 bedeute keine Tuaorheaaung)

d/a: Zahl der toten Tiere/Zahl der lebenden Tiere bo: Körpergewichtaveränderung in g

Verbindung

Ic

Jeneen-Sarkom

Ratte

I

0

,0

0/7

Valker-Carcinom

bc

Doslfj I

-

T/C

d/a

Ehr1i oh-Carc inon

j bc

der Maus

T/

d/a

I bo

»ο

,4

Löslichkeit in

•

nein

d.all.Formel

der

DoeielT/Cld/a

C

,0

0/7

der Ratte

+24,3

90

ο,β

0/5

+9,0

Dosis

1,

0/5

-1

>β

verdünnter Base

150

0

,0

0/7

+7,1

2Θ0

0,6

1/4

+ 16,0

150

ο;

2/3

-4

,2

R- CH, j

300

0

,0

0/7

-1,4

300

0

R'-R«5h

500

0

,0

0/7

+41,7

30

Ο,θ

0/5

+ ¹B₁O

0,

0/5

-3

4

Ja

X-H

25

0

,0

0/7

+44,3

90

0,6

1/4

+21,0

100

0,

2/3

-5

0

β

R --CH₅-COOH
R'«R"-H _Td

50

0

,0

0/7

+34,3

250

0,3

3/2

-7.0

120

ο,

1/4

.6

-4,0

7

X-H ^Id

100

0

.0

4/3

+ 14,3

150

ο,

4/1

-6

-2

3

150

0

,τ

0/7

-29,5

200

0,

4/1

-3

4

300

0

,3

0/7

+ 7,1

50

1,1

0/5

+ 15,0

TK)O

0,

0/5

7

ja

R «CH,

10

0

,3

4/3

+ 4,3

150

0,8

0/5

+ 6,0

70

0,

3/2

0

R¹-COOH

20

C

,3

0/7

- 2,8

•

125

6

R"»H Ie

40

0

,3

3/4

+ 7,1

♦ι,

2

X-H

75

0

,9

0/5

0,0

-1,

9

150

0/5

- 8,C

200

0,9

1/4

1,

0/5

-5,

,f)
.2

nein

R - C_?H5

100

■J

,}

1/4

+ 24,6

400

0,7

2/3

, - O, J

150

0,

0/5

-4,

R'»R"-H .„

Z^:

1 -'

0/5

+ 20,0

300

0,

1/4

-6,

X « H ^IiS

5OC

+ 6,C

600

0,

0/5

-2,

7 5t

C/5

BCO

Cj

0/5

-4,

α/5

+ 12,0

¹IQOC

η

0/5

-4,

nein

R "C₃H-

" Ov.

Λ

?/*5

+ 12,Ci

η.

0/5

-2,

R'-R "

2'y"

+ 12,!)

0/5

-2
-4

Ja

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4

2

1

3

β

4

0

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3

2

3

i

'S

U U ,r ö

Beispiel 1

5-p-/~Bis-(ß-chloräthyl)-amino_7-benzyliden-2-methyl-■ cyclopentanon .

Eine Lösung von 3_f92 g (0,04 Mol) 2-Methylcyclopentanon.und 8,0 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 40 ml Äthanol und 4o ml Wasser wird mit einer Lösung von 9»8 g (0,04 Mol) p- ^~Bis-(ß-chloräthyl)-amino7-benzaldehyd in 60 ml heißem Äthanol versetzt. Dann läßt man die Mischung 20 Minuten be: 70⁰C stehen, wobei sich ein dickes, orangefarbiges öl abscheidet. Nach Kühlung bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben. Das sich schnell erhärtende Öl wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene gelb-orange, krisjballine Produkt schmilzt bei 116-118⁰C.

Beispiel 2

5-p-/~Bis-(ß-chloräthyl)-amino7-kenzyliden-2-äthylcyclo~ pentanon '

Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 4»5 g (0,04 Mol) 2-Äthylcyclopentanon, 9,8 g (0,04 Mol) p-/~Bis-(i£-ehloräthyl)-amino_7-k^enzaläehytt:,:ⁱHn£l ®»^ £ Kaliumhydroxyd miteinander umgesetzt. Der sich ab'sfcrfoeidende gelbe Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Eine zusätzliche kleine Menge des Produkts wird durch Zufügen von Wasser stur Mutterlösung gewonnen. Die gesamte Ausbeute beträgt nach Kristallisation aus Äthanol 11_S1 g (81$), Schmp. •109-11°e.

M-AJO3O3 - 5 - · _ßAD

009812/1884

Beispiel 3

5-^~4' -Bis- (ß-chloräthy 1) -amino-2' , 5 ' -dimethoxy_7-benzyliden-2-äthylcyclopentanon

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man unter Verwendung von 3,06 g (0,01 Mol) 4-Bis-(3-chloräthyl)-amino-2,5-dimethoxybenzaldehyd, 1,12 g (0,01 Mol) 2-Äthylcyclopentanon und 2,0 g Kaliumhydroxyd die oben genannte Verbindung. Das sich aus der Reaktionslösung abscheidende rote öl wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und in einer kleinen Menge Methanolgelöst. Man läßt einige Stunden bei Raumtempeiatur stehen und erhält einen orangefarbigen Extrakt, der aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 2,5 g (62,5$)· Schmp. 74-75⁰C.

Beispiel 4

5-p-/~Bis-(ß-chloräthyl)-anuhru^-benzyliden-cyclopentanon-2-e8sigsäure

Eine Lösung aus 4,26 g (0,03 Mol) Cyclopentanon-2-essigsäure in 60 ml Wasser, das 8,5 g Kaliumhydroxyd enthält, wird auf 65⁰C erhitzt. Unter Rühren fügt man 7,38 g (0,03 Mol) p- _</~Bis-(ß-chloräthyl)-amino7-benzaldehyd, gelöst in heißem Äthanol ., zu. Man läßt 1 Stunde bei 65⁰C stehen und fügt 150 ml Wasser zu. Durch zweimaliges Extrahieren mit Äther wird der nicht umgesetzte Aldehyd entfernt. Zum Ansäuern wird Eisessig zugegeben und das orangefarbige Öl abgeschieden, welches nach dem Abpressen fest wird. Man wäscht zuerst mit Wasser, dann mit Äther und erhält fast reine 5-p-/~Bis-(ß-chloräthyl)-amino7-benzyliden-cyclopentanon-2-essigsäure in guter Auebeute.

Schmp. 160-162O_n '

^C· 009812/1884 BADno,^. * Ί

Ie A 10 503 - 6 - ^*⁰ ORIGINAL ' f

lach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 6,1 g (55$) des Produktes. Schmp. 161-163°C.

Beispiel 5

2u einer Lösung von 1,42 g I0₃ö1 Mol) 2-Methyl-cjclopeatanon-3-carbonsäure und 2_S46 g (O₉Ot Hol) p-/"Bis=-(@-cblorätliyl-)-e-Tiino/'-benzaldehyd in 20 slteiß-sa A*.;jaoa@l _B giM ©am sifclisoliss iC-'ilii'.L.;h_cydrQjjyd₉ das durca UMsrniQ τοη I₅B g laliiiiiSijösOEjä ■:λ ri',^52 Miaismm an l^ass·?? ':tii liiisats-von 15 θ! !"^!"laiicois :--l·- 1 "!"· :i wird ο

- ■: L". -. :mg der A3dvl:rde yirc :-ic liie^^uiig erwärzatc i^;mi li

d c 1ΐ;"ΰ'; "3sv;r 3\-a"Qie-:.":.cr: ".us i-leti^-lslkoliol ci^Lält

Sclimp. 167-169⁰C ο 8/s - BAD

Beispiel 7

5-p-/~Bis- (ß-chloräthyl) -amino/- benzyliden-2-äthylcyclo-

pentanon-4-carbonsäure __; ___

Man arbeitet wie in Beispiel 5 beschrieben und verwendet 2»0 g (0,12 Mol) S-Äthylcyclopentanon-^-carbonsäure, 2,45 g (0,01 Mol) p-/~Bis-(ß-chloräthyl)-amino7-benzaldehyd und 2,3 g Kaliumhydroxyd.

Abweichend von der in Beispiel 5 beschriebenen Methode hält man die Mischung 5 Minuten bei 60⁰C und schüttet sie in Was 3er. Der nicht umgesetzte Aldehyd wird durch Absaugen abgeschieden und die Löi.ung mit iüisessig angesäuert. Nach Umkiristallisat lon aus Methylalkohol erhält-man 1,8 g (46,6$, bezogen auf Aldehyd ) 5-p-/* Bis- (ß-chloräthyl) -ami/no7-"benzy2 iden-2-äthylcyclopentanon-4-carbonsäure, f-chmpt. 168-169 C.

Le A 10 303 - 8 009812/188A

Claims

Patentansprüche ·*

V) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanonderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen p-^~Bis-(ß-chloräthyl)-amino7-benzaldehyd der allgemeinen Formel

X ■..■■.■■ -

ClCH₂-CH₂

CHO
(
X

in der X für Wasserstoff oder Aiko.zjgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen stellt, in alkalischem Mediu:i mit einem Cyclopentanor der.allgemeinen Formel

-· O- ■

in der R für Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine -CHgCOOH-Gruppe und R¹ und R" für Wasserstoff, Alkyl oder Carboxylgruppen stehen, umsetzt.
2) Verbindungen der allgemeinen Formel

Λ.
\ -rS ClCH₀CH₀ _r __> ClCH₂ CH/" ^r-\. -Cs r

in der X, R, R¹ und R" die oben angegebene Bedeutung haben.

Le-A- 10 303 — 9 -

0 0 981 2/ 1884 BADOR)GiNAL