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DE1568145C - Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1568145C
DE1568145C DE19661568145 DE1568145A DE1568145C DE 1568145 C DE1568145 C DE 1568145C DE 19661568145 DE19661568145 DE 19661568145 DE 1568145 A DE1568145 A DE 1568145A DE 1568145 C DE1568145 C DE 1568145C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
aminopropane
ethyl
oxepin
dibenzo
Prior art date
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Expired
Application number
DE19661568145
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English (en)
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DE1568145A1 (de
Inventor
Werner Dr.rer.nat; Thiel Max Dr.rer.nat.; Stach Kurt Dr.-Ing; Schaumann Wolfgang Prof.Dr.med.; Dietmann Karl Dr.med.; 6800 Mannheim Winter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of DE1568145A1 publication Critical patent/DE1568145A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1568145C publication Critical patent/DE1568145C/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

H7N — CH, — CH — CH, — O — Z
OH
(IV)
in welcher Z die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V .
R3 Ch2-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-Z
in der X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Oxa- oder Thiamethylengruppe bedeutet, wobei im Falle, daß:
a) X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe bedeutet, die Substituenten R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z den Naphthylrest bedeutet,
b) X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z ein gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituierter Phenylrest oder ein Naphthylrest ist,
c) X eine Oxamethylengruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome oder zusammen eine C—C-Doppelbindung, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Äthylgruppe und Z ein gegebenenfalls durch Chloratome, Methyl-, Trifiuormethyl- oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierter Benzylrest oder ein Cyclo-hexyl- oder Naphthylrest ist,
d) X eine Thiamethylengruppe bedeutet, R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z der Naphthylrest ist,
und ihre nichttoxischen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I des Anspruchs 1 und ihren Salzen,, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder :
a) Amine def allgemeinen Formel II
R3-C-R4
"U.
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben, während U eine Aldehyd- oder eine Carbonylhalogenidgruppe . vorstellt,
kondensiert, die erhaltenen Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre nichttoxischen Salze überführt.
35 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue tricyclisch substituierte Amino-alkohole der allgemeinen Formel I
(I)
R3 CH2-NH-CH2-CH(OH)-Ch2-O-Z
'5°
(H)
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Epoxiden der allgemeinen Formel III
CH2 CH CH2 —— O Z
in welcher Z die in Formel I angegebene in der X einen.Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Oxa- oder Thiamethylengruppe bedeutet, wobei im Falle, daß:
a) X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe bedeutet, die Substituenten R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z den Naphthylrest bedeutet,
b) X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R1 bis. R4 Wasserstoffatome sind und Z ein gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituierter Phenylrest oder ein Naphthylrest ist,
c) X eine Oxamethylengruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome oder zusammen eine C — C-Doppelbindung, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z ein gegebenenfalls durch Chloratome, Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogrup-
pen substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierter Benzylrest oder ein Cyclo-hexyl- oder Naphthylrest ist,
d) X eine Thiamethylengruppe bedeutet, R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z der Naphthylrest ist,
und ihre nichttoxischen Salze.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen I wertvolle Herz- und Kreislaufwirkungen aufweisen.
Erfindungsgegenstand ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen tricyclisch substituierten Aminoalkohole, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Amine der allgemeinen Formel II
CH,
C/ JHU O L·
(III)
b) Amine der allgemeinen Formel IV
H2N — CH2 — CH — CH2 — O
OH
(IV)
wünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten, höhersiedenden Lösungsmittels arbeitet. Für den Fall, daß an Stelle der Epoxide III die entsprechenden Halogenhydrine verwendet werden, fügt man in an sich bekannter Weise zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs zweckmäßig Basen (z. B. einen Überschuß des Amins II) zu.
Bei den Verbindungen V handelt es sich entweder um Aldehyde der Formel Va
IO
15
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Epoxiden der allgemeinen Formel III
35
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat bzw. mit den entsprechenden Halogenhydrinen umsetzt oder
40
45
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
(V)
55
(Va)
R3-C-R4
CHO
oder um Halogenide von Carbonsäuren der Formel V b
(Vb)
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, während U eine Carbonylhalogenid- oder eine Aldehydgruppe bedeutet,
umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise reduziert, worauf man die Verbindungen I gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen Salze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III kann in an sich bekannter Weise durch einfaches Erhitzen der Komponenten bewirkt werden, wobei man ge-TJ
JK4
COOH
Die Umsetzung der Verbindungen IV und V wird unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei zweckmäßig geeignete Kondensationsmittel zugesetzt werden; d.h., man sorgt dafür, daß das bei der Reaktion abgespaltene Wasser bzw. der abgespaltene Halogenwasserstoff in üblicher Weise entfernt oder gebunden wird.
Die in der ersten Stufe des Verfahrens b) erhaltenen Azomethine bzw. Säureamide werden anschließend in üblicher Weise zu den Verbindungen I reduziert, wobei insbesondere komplexe Metallhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid) oder aber die katalytische Hydrierung zur Anwendung kommen. Eine vorteilhafte Verfahrensvariante besteht darin, daß man die Kondensation der Verbindungen IV und Va mit der anschließenden Reduktion kombiniert, d. h. die Carbonylverbindungen in Gegenwart der Amine reduziert.
Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z. B. in Frage Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure.
Vergleichsversuche
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen spezielle Herz- und Kreislaufwirkungen, insbesondere durchblutungsfördernde und ß-rezeptorenblockierende Eigenschaften. Da es keine chemisch ähnlichen Verbindungen dieser Wirkungsrichtung gibt, wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Präparat COM-PLAMIN [= Xantinolnicotinat = 7-[2-Hydroxy-3 - (N - methyl - β - hydroxyäthylamino) - propyl] - theophyllin] einerseits und andererseits das als ß-Rezeptorenblocker bekannte 1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - iso-
I 568
propylaminoäthanol (= INPEA vgl. Med. Pharmacol, exp. 15/1966, S. 73, BoIl. Chim. Farm. 105/1966]) herangezogen.
Die folgenden Laborbezeichnungen werden im Versuchsteil verwendet:
WW 187 = N-[6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(2-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 188 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-aminopropan
WW 189 = N-[2-(Fluorenyl-9)-äthyl]-
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-aminopropan
WW 241 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 243 = N-[2-(Xanthyl-9)-äthyl]-
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-aminopropan
WW 244 = N-[2-(10,ll-Dihydro-5H-di-
benzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthyl]-
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-
propan
WW 245 = N-[2-(10,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiopin-1 l-yl)-äthyl]-l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino- propan
WW 329 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-
l-phenoxy^-hydroxy-S-aminopropan
WW 365 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 366 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(3-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 402 = N-[2-(Xanthyl-9)-äthyl]-l-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 403 = N-[2-pCanthyl-9)-äthyl]-l-(2-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 404 = N-[2-pCanthyl-9)-äthyl]-l-(3-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 405 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-
oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 417 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-
l-(2-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 418 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-
l-(3-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 419 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-
1 -(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 438 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e3-oxepin-ll-yliden)-äthyl]-l-(naphthox; ^-2-hydroxy-3-aminopropan
WW 439 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yliden)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 455 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yl^äthylj-l-cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 497 = N-[2-(2-Methyl-6,ll-dihydro-
dibenzo[b, e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 498 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(3-methyl- benzyloxy)-2-hydroxy-3-aminopropan
WW 509 = N-Cfol
oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 516 = N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydrodibenzo[b, e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-(4-nitro-phenoxy)-2-hydroxy- 3-amino-propan
WW 522 = N-[l-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-butyl-2]-l-phenoxy-
2-hydroxy-3-amino-propan
WW 527 = N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -yl)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-
propan
WW 528 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-
oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2,3-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 529 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-
oxepin-11 -yl)-äthyl]- l-(2,4-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 530 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-
oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(3,4-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 531 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-
oxepin-11 -yl)-äthyl]- l-(2,5-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 550 = N-[2-(2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-phenoxy^-hydroxy-S-aminopropan
WW 575 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 598 = N-[2-(6,H-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 599 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(4-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 602 =
Cy
oxepin-1 l-yliden)-äthyl]-l-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 604 = N-CZ-^H-DibenzoCMlcyclohepton-5-yl)-äthyl]-1 -naphthoxy-2-hydroxy-3-amino-propan
WW 751 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-propyl-l)-1 -(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan
Die Wirkungen der Verfahrensprodukte können allgemein folgendermaßen definiert werden:
In niedriger Dosierung (0,1 bis 0,5 mg/kg oral) bewirken sie an wachen Hunden durch eine Entleerung venöser Blutspeicher (über eine Erhöhung des Herzminutenvolumens) eine Steigerung der peripheren Organdurchblutung.
In höherer Dosierung (1 bis 20 mg/kg i. p.) führen sie bei der Ratte zu einer Blockade der kardialen /S-Rezeptoren.
Als Kriterium für die Verbesserung der Organdurchblutung dient die Zunahme des Blutzeitvolumens in der Aorta wacher Hunde nach oraler Applikation.
Als Maß für die kardiale /S-Rezeptoren-Blockade gilt die Hemmung der anaeroben Glykose im Myokard wacher Ratten, die eine typische Eigenschaft /S-rezeptorenblockierender Wirkstoffe ist.
Untersuchungsmethoden
1. Steigerung des Herzminutenvolumens
Untersuchungen an wachen Hunden mit chronisch an die Aorta ascendens implantierten elektromagnetischen Flowmetern. Bestimmung der mechanischen Null-Linie durch gleichzeitig chronisch implantierte Verschlußmanschetten oder durch exakte Justierung der Torschaltung des Elektro-Flowmeters. Substanzapplikation mit dem Magenschlauch. Alle Verbindungen gelöst in 10 ml Aqua dest. mit 5%igem Zusatz von »Lutrol 9« (Polyäthylenoxid, Mg etwa 400).
Die Dosierungen sind nicht einheitlich, weil zum Teil mit niederen Dosierungen begonnen und geprüft wurde, ob höhere Dosierungen eventuell zu einer Wirkung führen.
2. ^-Rezeptoren-Blockade
Untersuchungen an Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht zwischen 180 und 220 g. Den 14 Stunden nüchternen, wachen Tieren wurde die Substanz intraperitoneal appliziert. 15 Minuten später wurden die Tiere einem Mangelgemisch mit 5% Sauerstoff und 95% Stickstoff ausgesetzt, anschließend sofort durch Genickschlag getötet. Das Herz wurde entnommen, das Myokard homogenisiert. Nach Umwandlung des myokardialen Glykogens in Glukose wurde diese kolorimetrisch bestimmt und in Glykogen zurückgerechnet.
Die Substanzen waren für diese Untersuchung l%ig in 5,5%iger Glukoselösung unter Zusatz von 10% DMF (Dimethylformamid) und 1% Glukonsäure gelöst. Die auf diese Weise erhaltenen Lösungen wurden mit 5,5%iger Glukoselösung auf ein Volumen von 1 ml/100 g Tiergewicht verdünnt und intraperitoneal aplliziert. Die Dosierungen sind auch in diesem Falle nicht einheitlich (s. oben unter 1).
Ergebnisse
1. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß 25,0 mg/kg Xantinolnicotinat oral zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens von 100 auf 110% führen. Diese Steigerung ist in allen Untersuchungen gut reproduzierbar, so daß sie als Vergleichswert gelten kann. Die eigenen Verbindungen wurden
in einem Dosisbereich zwischen 0,25 und 1,0 mg/ kg per os, also mit zwei Zehnerpotenzen niedriger Dosis geprüft. Mithin ergibt sich auch dann eine Überlegenheit gegenüber Xantinol-Nikotinat, wenn die Wirksamkeit, gemessen an der Zunahme des Blutzeitvolumens, gleich oder nur wenig größer ist als nach Xantinol-Nikotinat. Unter diesen Gesichtspunkten sind alle, auf Durchblutungssteigerung geprüften Verbindungen wirksamer als die Vergleichsverbindung.
2. Bei der Prüfung auf /S-Rezeptoren-Blockade, gemessen am Glykogen-Schwund des Myokards nach Hypoxiebelastung, ist zu berücksichtigen, daß der normale Glykogengehalt normaler unbehandelter Ratten im Mittel bei 225 mg % liegt. Bei hypoxiebelasteten, unbehandelten Ratten fällt er auf 15mg% ab. Die Vergleichsverbindung INPEA hat eine hemmende Wirkung, so daß nach 20 mg/kg i. p. der Glykogengehalt nur auf 38 mg % abfällt. Alle neuen Verbindungen, nach denen diese Hemmung des Glykogenabbaus geringer ist, d. h. also der Endgehalt des Glykogens im Myokard größer ist als 38 mg %, sind bei gleicher oder geringerer Dosierung der Vergleichsverbindung überlegen, überlegen sind auch diejenigen neuen Verbindungen, die mit erheblich geringerer Dosierung noch eine Hemmwirkung aufweisen, so daß bei entsprechend höherer Dosierung eine stärkere Hemmwirkung als nach der Vergleichssubstanz zu erwarten ist.
Steigerung des Blutzeitvolumens in der Aorta
wacher Hunde (1) und Hemmung
des Glykogenabbaues nach Hypoxie wacher Ratten (2)
1. Steigerung
der Durchblutung
(wacher Hunde)		 max. Zu 2. /?-Rezeptoren-
blockade (Ratten)		 Glykogen
nahme des gehalt des
Myokards
nach
Blutzeit
volumens
in%		 Hypoxie
Dosis
mg/kg		 gegenüber Dosis
mg/kg
oral der Kontrolle i. p. (mg %)
(= 100%)
—
Xantinol- 110 15
Nikotinat 25,0 — — 38
Kontrollen — — — 165
INPEA — — 20 172
WW 187 — 115 20 193
WW 188 0,5 123 20 45
WW 189 0,5 200 1 170
WW 241 0,1 140 20 196
WW 243 0,5 115 20 169
WW 244 0,5 148 20 48
WW 245 0,5 153 20 135
WW 329 0,5 115 20 310
WW 365 0,5 177 1 232
WW 366 0,5 .110 20 —
WW 402 0,5 124 10 —
WW 403 0,5 110 — 70
WW 404 0,5 215 —
WW 405 0,5 10
209 534/598
Fortsetzung
1. Steigerung
der Durchblutung
(wacher Hunde)		 max. Zu 2. /i-Rezeptoren-
blockade (Ratten)		 Glykogen-
nahme des gehalt des
Myokards
nach
Blutzeit
volumens
in %		 Hypoxie
Dosis
mg/kg		 gegenüber Dosis
mg/kg
oral der Kontrolle i. p. (mg %)
(= 100%)
180 150
WW 417 0,5 150 —
WW 418 0,5 168 10 297
WW 419 0,5 115 —■ —
WW 438 0,5 220 10 7
WW 439 0,25 160 — 15
WW 455 1,0 120 3 93
WW 497 0,25 125 3 79
WW 498 0,5 120 10 34
WW 509 0,25 120 3 52
WW 516 0,5 180 3 —
WW 522 0,5 190 10 29
WW 527 0,5 115 — 18
WW 528 0,5 120 1 33
WW 529 0,5 129. 1 12
WW 530 0,5 115 1 —
WW 531 0,5 140 1 21
WW 550 0,5 135 — 89
WW 575 0,5 150 1 21
WW 598 0,5 115 3 212
WW 599 0,5 ■ .. — •1 84
WW 602 — — ■10 79
WW 604 -— — ■3
WW 751 — 3
Die als Ausgangsprodukte benötigten Amine der Formel II werden nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1 568 089 hergestellt.
Die Epoxide der Formel III erhält man z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Alkalimetall-Derivaten der Formel VI
Me-Ο —Ζ
mit Halogenverbindungen der Formel VII
CH2 CH-CH2-HaI
(VI)
(VII)
(VIII)
und anschließende Meyer-Schuster-Reaktion der erhaltenen Carbinole DC
(IX)
hergestellt werden; bei den auf diese Weise gewonnenen Aldehyden Va bilden R2 und R3 zusammen eine Doppelbindung. Aldehyde der Formel Va, bei denen R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten, können unter alkalischen Reaktionsbedingungen durch Umsetzung von cyclischen Diphenylmethanderivaten der Formel X mit einem Acetal des Chloracetaldehyds unter Bildung von Zwischenprodukten der Formel XI erhalten werden.
(X)
H CH2
CH
; (XI)
O —Alkyl
Ο —Alkyl
Die als Ausgangsprodukte benötigten Carbonsäuren der Formel Vb erhält man z. B. durch Umsetzung von Ketonen der Formel VIII mit einem Fettsäureester (besonders tert.-Butyl-acetat) in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels. Die hierbei als Zwischenprodukte gebildeten Hydroxyester der Formel XII
An Stelle der Alkalimetall-Derivate VI kann man auch die freien Verbindungen H —O — Z verwenden und diese in an sich bekannter Weise in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lewis-Säure (vorzugsweise Bortrifluorid) mit den Halogenverbindungen VII umsetzen; die hierbei erhaltenen Halogenhydrine müssen dann anschließend in an sich bekannter Weise mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, vorzugsweise starken anorganischen Basen, behandelt werden.
Die oben als Ausgangsprodukte erwähnten Aldehyde der Formel Va können z. B. durch an sich bekannte Äthinylierung von Ketonen der Formel VIII
HO C-R4
R3 COO—Alkyl
(XII)
lassen sich durch vorsichtige saure Hydrolyse in die gewünschten Carbonsäuren der Formel Vb, in der
R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, umwandeln. Unter kräftigen Hydrolysebedingungen (z. B. Eisessig, 6 η-Salzsäure) erreicht man eine Wasserabspaltung und Verseifung unter Bildung von Carbonsäuren der Formel Vb, in der R2 und R3 zusammen eine C — C-Doppelbindung bilden. Schließlich kann man auch zunächst in an sich bekannter Weise unter wasserfreien Bedingungen (z. B. alkoholische Salzsäure) eine Wasserabspaltung bewirken, dann die C — C-Doppelbindung in an sich bekannter Weise (z. B. mit amalgamiertem Aluminium) reduzieren und anschließend unter wäßrig-sauren Reaktionsbedingungen durch an sich bekannte Verseifung die Carbonsäuren der Formel Vb, in der R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, herstellen.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
12
Beispiel 1
N-[2-(6,11 -Dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11 -yl)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan
12 g 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin - 11 - yläthylamin (0,05 Mol) und 7,82 g l-Phenoxy-2,3-epoxy-propan (0,0525 Mol) werden zusammen 4 Stunden auf 14O0C erwärmt. Anschließend nimmt man in Äther auf und fällt mit einer Lösung von Maleinsäure in Tetrahydrofuran das Maleinat des N- [2-(6,11 -Dihydro - dibenzo [b,e] oxepin -11 - yl) - äthyl] -1 - phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propans, das aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Die Ausbeute der analysenreinen Verbindung (Fp. 136 bis 138° C) beträgt 64% der Theorie (15,6 g).
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle I zusammengefaßten Verbindungen:
Tabelle I
Chemische Bezeichnung Base (Fp.)
0C		 Salz (Fp.)
0C		 Aus
beute
%
N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-
propan		 — 217 (Zersetzung)
Hydrochlorid		 61
N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-l-(2-chlorphenoxy)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 93 bis 94 — 63
N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-l-(3-chlorphenoxy)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 94 bis 95 — 68
N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-l-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 80 bis 82 160 bis 162
Maleinat		 65
N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 — 165 bis 167
Hydrochlorid		 69
N-[2-(Xanthyl-9)-äthyl]-l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 78 bis 80 117 bis 119
Maleinat		 71
N-[2-(Xanthyl-9)-äthyl]-l-(2-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 105 bis 110
(amorph)
Maleinat		 62
N-[2-(Xanthyl-9)-äthyl]-l-(3-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 82 bis 84 126 bis 127
Maleinat		 72
N-[2-(Fluorenyl-9)-äthyl]-l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 115 bis 116 — 59
N- [2-(Xanthyl-9)-äthyl]-1 -(naphthoxy-l)-2-hydroxy-
3-amino-propan		 — 145 bis 146
Maleinat		 75
N-P-ilO^l-Dihydro-S-dibenzoCa.dJcyclohepten-S-y^-äthyl]-
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — ■ 201 bis 203
Hydrochlorid		 78
N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-
l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 68 bis 69 131 bis 133
Maleinat		 66
N-ßojll-Dihydro-dibenzo^ejoxepin-ll-ylJ-äthy^-l-^-chlor-
phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 78 bis 79 136 bis 138
Maleinat		 67
N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2-chlor-
phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 118 bis 120
Maleinat		 62
N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-
(naphthoxy-1 )-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 172 bis 173
Hydrochlorid		 61
N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yliden)-äthyl]-
l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 186 bis 187
Oxalat		 63
N-[2-(6,11 -Dihydro-dibenzo [b, e]oxepin-11 -y liden)-äthyl]-
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propan		 75 189 bis 190 ■
Succinat		 66
Fortsetzung
Chemische Bezeichnung Base (Fp.)
0C		 Salz (Fp.)
0C		 Aus
beute
. %
N- [(6,11 -Dihydr o-dibenzo [b, ejoxepin-11 -y l)-äthy I]-1 -cyclo-
hexyloxy-2-hydroxy-3-amino-propan		 64 bis 65 106 bis 108
Maleinat		 79
N-[2-(2-Methyl-6,l l-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l 1-yl)-
äthyl]-l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 121 bis 122
Maleinat		 62
N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-
l-(3-methyl-benzyloxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 etwa 103
(amorph)
Maleinat		 61
N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-(4-nitro-
phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 132
Maleinat		 71
N-[2-(2-Methoxy-6,11 -dihydrodibenzo [b, e]oxepin-11 -yl)-
äthyl]-l-(4-nitro-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 -— 153
Oxalat		 86
N-[l-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-butyl-2]-
l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan		 — etwa 98 bis 100
(amorph)
Oxalat		 58
N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-
äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan		 •— 107
Maleinat		 62
N-[(641-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2,3-di-
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 135 bis 136
Maleinat		 73
N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2,4-di-
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 151
Maleinat		 74
N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(3,4-di-
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 132
Maleinat		 71
N-[(641-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2,5-di-
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 140 bis 141
Maleinat		 74
N-[2-(2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-
l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan		 117 bis 119 213 bis 214
Oxalat		 66
N- [2-( 10,11 -Dihydro-dibenzo [b, e] thiepin-11 -y l)-äthy 1] -
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propan		 143 bis 144 169 bis 171
Maleinat		 59
N-[(6,H-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-benzyl-
oxy-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 130 bis 133
Oxalat		 63
N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-(2,6-di-
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — etwa 98
(amorph)
Maleinat		 65
N-[(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-(3-tri-
fluormethyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 124 bis 126
Maleinat		 72
N- [2-(6,11 -Dihydro-dibenzo [b, e]oxepin-11 -yl)-äthyl]-
l-(4-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 144 bis 145
■ Maleat		 66
N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-
l-(2-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 120 bis 121
Maleat		 63
N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-
l-(4-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 69 bis 71 — 73
N- [2-(6,11 -Dihydro-dibenzo [b, e]oxepin-11 -y liden)-äthyl] -
l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 150 bis 151
Succinat		 58
N-[2-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthyl]-
l-naphthoxy-2-hydroxy-3-amino-propan		 92 bis 93 182 bis 184
Hydrochlorid		 61
N- [2-(6,11 -Dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11 -y liden)-propyl-1 )-
l-phenoxy^-hydroxy-S-amino-propan		 -— Oxalat
amorph		 70
N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-propyl-l)-
l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan		 — 167
Oxalat		 52
Die als Ausgangsprodukte benötigten Epoxide werden auf folgende Weise hergestellt:
Methode A
1 Mol der H-aciden Verbindung (H-O — Z) werden mit 1 Mol Natrium-isopropylat in Isopropanol kurz erwärmt und die auf diese Weise erhaltene Natriumverbindung mit mindestens 1 Mol Epichlorhydrin 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Vom ausgeschiedenen Natriumchlorid wird abfiltriert und der Eindampfrückstand destilliert.
Methode B
1 Mol der H-aciden Verbindung (H — O — Z) wird mit 1,1 Mol Epichlorhydrin nach Zugabe von 1 ml Bortrifluorid-ätherat 2 bis 4 Stunden bei 600C gerührt und anschließend destilliert. Danach versetzt man mit etwa zwei Drittel der Gewichtsmenge gepulvertem Natriumhydroxid, erhitzt in ätherischer Lösung 1 Stunde zum Sieden, saugt ab, dampft ein ίο und destilliert.
Die folgende Tabelle II gibt einen Überblick über die auf diese Weise hergestellten 1-substituierten 2,3-Epoxypropane.
Tabelle II
Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten !-substituierten 2,3-Epoxy-propane
Substituent 1-Phenoxy- Methode Kp. (°C/mm Hg) Fp. 0C
l-(3-Methy]-phenoxy)- A 100 bis 105/0,1 —
l-(2-Chlor-phenoxy)- A 107 bis 112/0,6 —
l-(3-Chlor-phenoxy)- A 93 bis 100/0,05 —
1 -(4-Chlor-phenoxy)- A 120 bis 125/0,3 —
l-(Naphthoxy-l)- A 97 bis 104/0,05 —
l-(4-Nitro-phenoxy)- A 160 bis 163/0,3 —
1 -(2,6-Dimethoxy-phenoxy)- A 175 bis 182/0,4 bis 0,5 63 bis 64
l-(2,3-Dichlor-phenoxy)- A 135 bis 141/0,4 —
l-(2,4-Dichlor-phenoxy)- A 130 bis 135/0,4 46 bis 47
l-(3,4-Dichlor-phenoxy)- A 133 bis 138/0,2 —
l-(2,5-Dichlor-phenoxy)- ' A 136 bis 141/0,2 bis 0,3 —
l-(2,6-Dichlor-phenoxy)- A 120 bis 130/0,6 59 bis 60
l-(3-Trifluormethyl-phenoxy)- A 110 bis 115/0,6 —
1-Benzyloxy- A 80 bis 89/0,4 —
1-(3-Methy 1-benzyloxy)- B 125 bis 130/14 —
1-Cyclohexyloxy- B 135 bis 140/14 —
B 90 bis 92/14 —
Beispiel 2
N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b, e]oxepin-l 1-yliden)-äthyl] -1 -phenoxy^-hydroxy-S-amino-pr opan
11,8g 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin- 11-yliden-acetaldehyd (0,05MoI) werden mit 7,6 g 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropan (0,05 Mol) in 75 ml Benzol 1 Stunde im Wasserabscheider erhitzt. Anschließend dampft man ein, nimmt in 75 ml Methanol auf und versetzt portionsweise mit 3,8 g Natriumborhydrid (0,1 Mol). Nach 1 stündigem Rückflußkochen wird dann eingedampft und mit Äther extrahiert. Aus der getrockneten ätherischen Lösung fällt man durch Zugabe einer Lösung von Oxalsäure in Tetrahydrofuran das Oxalat des N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin -11 - yliden) - äthyl] -1 - phenoxy-2 - hydroxy - 3 - amino - propans aus, das aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Die Ausbeute des analysenreinen Produkts (Fp. 185 bis 1870C) beträgt 72% der Theorie (13,9 g).
Der als Ausgangsverbindung verwendete 6,11-Dihydro - dibenzo [b,e]oxepin -11 - yliden - acetaldehyd wird durch Umlagerung von 11-Hydroxy-Il-äthinyl - 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin (Fp. 93 bis 940C, erhalten durch Umsetzung von 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-ll mit Acetylen und Natrium in flüssigem Ammoniak) in schwefelsaurer, wäßrigalkoholischer Lösung (30 Minuten Reaktionszeit) in 82%iger Ausbeute dargestellt: Kp.0,6: 177 bis 1790C. In analoger Weise erhält man in 75%iger Ausbeute das N-[2-(6,l 1 -Dihydr.o-dibenzo[b,e]oxepin-11 -yliden) - äthyl] -1 - (naphthoxy -1) - 2 - hydroxy - 3 - aminop'ropan (Succinat: Fp. 190 bis 191°C).
209 534/598

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Tricyclisch substituierte Amino-alkohole der allgemeinen Formel I
(I)
C-R4
Bedeutung hat bzw. mit den entsprechenden Halogenhydrinen umsetzt oder b) Amine der allgemeinen Formel IV
DE19661568145 1966-07-21 1966-07-21 Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nicht toxischen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1568145C (de)

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DEB0088108 1966-07-21
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