DE1545768A1 - Indolyl vindolines and process for their preparation - Google Patents
Indolyl vindolines and process for their preparationInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Description
E 338E 338
η + L1 η + L 1
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A·.Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Indolyl—Yindoline und Verfahren zu ihrer HerstellungIndolyl-yindolines and processes for their preparation
Diese Erfindung betrifft eine neuartige Gruppe dimerer Indole sowie "Verfahren zu ihrer Herstellung. Im einzelnen betrifft die Erfindung Indolderivate des Vindolins und dessen Abkömmlinge ,This invention relates to a novel group of dimeric indoles and to processes for their preparation. In particular, the invention relates to indole derivatives of vindoline and its derivatives,
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen lassen sich durch folgende Formel wiedergebenThe compounds proposed according to the invention can be represented by the following formula
alk - 0alk - 0
909848/1239909848/1239
1 in der alk eine niedere Alkylgruppej E Wasserstoff, alk oder1 in the alk is a lower alkyl groupj E is hydrogen, alk or
-CHOf E2 und E3 Wasserstoff oder ~C0-alk? E7 -HH-Jßi^ oder -0-alkj Z -CH2-CH2- oder -CH=CH- und E einen a-Methgrlenindolrest mit folgender Struktur-CHOf E 2 and E 3 hydrogen or ~ C0-alk? E 7 -HH-Jßi ^ or -0-alkj Z -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH- and E is an a-Methgrlenindolrest with the following structure
IIII
bedeuten, in dem R , E und E einzeln Wasserstoff oder alkmean in which R, E and E are individually hydrogen or alk
4-5
bedeuten und E und E zusammengenommen eine Alkylenbrücke
mit 2-3 Kohlenstoffatomen bilden.4-5
and E and E taken together form an alkylene bridge with 2-3 carbon atoms.
In obiger Formel bedeutet alk einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oderIn the above formula, alk denotes a lower alkyl radical with 1-3 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, n-propyl or
4. 1J
Isopropyl. Wenn E und E in Formel II eine nicht-substituierte
Alkylenbriieke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden die sich ergebenden Reste als 1—Tetrahydrocarbazolyl—
rest oder 1,2,3,4-Ü?etrahydroeyclopent-[bj-lndolylrest bezeieh-4. 1 y
Isopropyl. If E and E in formula II represent an unsubstituted alkylene bridge with 2 or 3 carbon atoms, the resulting radicals are referred to as the 1-tetrahydrocarbazolyl radical or 1,2,3,4-tetrahydroeyclopent- [bj-indolyl radical.
4· *5
net, Die durch E und Jr, wenn diese Eeste zusammengenommen
werden, dargestellte Alkylenbrücke kann jedoch Teil eines ausgedehnten
Eingsystems sein, wie es gemeinhin in einigen der
natürlich vorkommenden monomeren Indolalkaloide vorliegt» Dex
Umfang der Symbole S und E wird in der Beschreibung -nachfolgend
noch näher erläutert im Hinblick auf die Ausgangsstoffe, die zur Herstellung der durch die obige Formel dargestellten
dimeren Indole verwendet werden.4 * 5
net, The by E and Jr when Eeste taken together, however alkylene shown may be part of a widespread Eingsystems as commonly in some of the naturally occurring monomeric indole alkaloids present "Dex scope of the symbols S and E in the description -hereinafter yet explained in more detail with regard to the starting materials which are used to prepare the dimeric indoles represented by the above formula.
909846/1239 bad909846/1239 bad
DIe durch die Formel I wiedergegebenen Verbindungen werden hergestellt durch Inberührungbringen von Vindolin oder einem Vindolinderivat, das durch, die Formel I wiedergegeben wird, wenn R Wasserstoff bedeutet, mit einem α-Methylenindol, dem die folgende Formel zukommtThe compounds represented by the formula I are made by contacting vindoline or a vindoline derivative represented by Formula I, when R is hydrogen, with an α-methylene indole, the the following formula applies
IIIIII
4-5 6
wobei K , R und-R die oben angegebene Bedeutung haben und
X eine -OH , -0~alk oder Halogengruppe bedeutet. Wenn X
Halogen bedeutet, kann es ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jododer
Astatinyl—Rest sein. Im allgemeinen kann X jede Gruppe
sein, die bei Behandlung mit Säure ein Carbeniumion liefert j die Hydroxyl-, Alkoxy- und Halogengruppen, die vorstehend für
X genannt wurden, sind lediglich ütliche Beispiele derartiger
G rupp ^n t yρ en .4-5 6
where K, R and -R have the meaning given above and X is an —OH, —Oalk or halogen group. If X is halogen, it can be a fluorine, chlorine, bromine, iodine or astatinyl radical. In general, X can be any group which upon treatment with acid yields a carbenium ion. The hydroxyl, alkoxy and halogen groups mentioned above for X are only common examples of such groups.
Die Umsetzung, die zur Bildung eines Indoldimeren führt, wie es durch die Formel 1 wiedergegeben wird, wird unter sauren Bedingungen ausgeführt, die vorzugsweise die Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels mitumfassen, wie z.B. Chlorwasserstoff als sauren Katalysator enthaltendes Methanol. Die sauren Umsetzungsbedingungen können auch die Verwendung eines nichtpolaren Lösungsmittels miteinschließen, wie z.B. Benzol mit Aliiminiumchlorid oder Zinkchlorid als saure Kataly-The reaction that leads to the formation of an indole dimer, as represented by Formula 1, becomes acidic Conditions carried out which preferably include the use of an inert organic solvent, such as e.g. Methanol containing hydrogen chloride as an acidic catalyst. The acidic reaction conditions can also use of a non-polar solvent, such as benzene with aluminum chloride or zinc chloride as the acidic catalyst
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satoren. Im obigen Absatz wurde der Ausdruck "Säure" im weitesten; Sinne in der Bedeutung von lewis—Säuren verwendet, und die Umsetzungsbedingungen entsprechen im allgemeinen den als Friedel-Crafts Bedingungen allgemein bekannten. Wegen der außergewöhnlichen Umsetzungsfähigkeit der 15-Stellung im Vindolinmolekül, die zu einer Alkoxygruppe eine o-Stellung darstellt, geht die Kondensation zur Bildung des dimeren In-dols- unter weit milderen Bedingungen vonstatten als sie üblicherweise für typische Friedel-Grafts-Reaktionen notwendig sindf und die Umsetzungsbedingungen nähern sich denjenigen, wie sie für die Hoesch-Reaktion und verwandte Kondensationen Anwendung finden.sators. In the above paragraph, the term "acid" was used in furthest; Meaning used in the meaning of lewis-acids, and the implementation conditions generally correspond to commonly known as Friedel-Crafts terms. Because of the extraordinary ability to implement the 15 position in the Vindoline molecule in o-position to an alkoxy group represents, the condensation goes to the formation of the dimeric In-dols- take place under far milder conditions than they do usually necessary for typical Friedel-Grafts reactions aref and the implementation conditions are approaching those as they do for the Hoesch reaction and related condensations Find application.
Zu den a-Methylenindolen, die durch die obige Formel III wiedergegeben werden und zur Herstellung der erfindungsgemäßen dimeren Indole geeignet sind, gehören verschiedene Strukturen, wie a-Chlormethylindol, a-Brommethylindol, a-Hydroxymethylindol, a-Methoxymethylindol, ß-Äthyl-2-hydroxymethylinäol und dgl.. Wenn R und R eine niehtsubstituierte Alkylenbrücke bilden, kann das α-Methylenindol eine der folgenden Verbindungen sein? "t-Hydroxy—1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1-n-Propoxy-i,2,3,4-tetrahydrocarbazol und dgl.. Wie bereits ausgeführt, kann die durch R und R wiedergegebene Alkylenbrücke auch ein Teil eines ausgedehnten Ringsystems sein, wie es in zahlreichen natürlich vorkommenden Indolalkaloiden vorliegt. Beispiele für derartige komplexe Stoffe sind Perivinol, 18-OH-rDihydroeleavamin und 18-0H-Ibogamin,deren Strukturen nachstehend aufgezeigt werden:To the a-methylene indoles, which are represented by the above formula III are reproduced and are suitable for the preparation of the dimeric indoles according to the invention, include various structures, such as a-chloromethylindole, a-bromomethylindole, a-hydroxymethylindole, a-Methoxymethylindole, ß-Ethyl-2-hydroxymethylinäol and Like .. When R and R are a non-substituted alkylene bridge the α-methylene indole can form one of the following compounds be? "t-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole, 1-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole, 1-n-Propoxy-i, 2,3,4-tetrahydrocarbazole and the like. As already stated, the can by R and R represented alkylene bridge is also part of an extended Ring system, as it is found in numerous naturally occurring indole alkaloids. Examples of such complex substances are perivinol, 18-OH-rdihydroeleavamin and 18-0H-Ibogamin, the structures of which are shown below:
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: " BAD : "BAD
COOMeCOOMe
1212th
PerivinolPerivinol
18-OH-Dihydrocleavamin18-OH dihydrocleavamine
1 31 3
18-OH-Ibogamin18-OH-ibogamine
N-Alkylderivate der obigen natürlich, vorkommenden Alkaloide sind weiterhin geeignet als Ausgangsstoffe für die neuartige erfindungsgemäß vorgeschlagene Kondensation.N-alkyl derivatives of the above naturally occurring alkaloids are also suitable as starting materials for the novel condensation proposed according to the invention.
Zu den Vindolinen, die als die anderen Ausgangsstoffe für die neuartige Kondensation geeignet sind, gehören Verbindungen wie:Among the vindolines, which are used as the other raw materials for the novel condensation types include compounds such as:
4-Desacetylvindolin, 3,4~Dipropionylvindolin, Dihydrovindolin, 1-Desmethylvindolin, i-Formyl-i-desmethyl-^-desacetylvindolin, 16-Äthoxyvindolin und 4-Desacetylvindolin-3-llydrazid.4-deacetylvindoline, 3,4 ~ dipropionylvindoline, dihydrovindoline, 1-desmethylvindoline, i-formyl-i-desmethyl - ^ - desacetylvindoline, 16-ethoxyvindoline and 4-deacetylvindoline-3-llydrazide.
Die Produkte der erfindungsgemäßen neuartigen Kondensations— reaktion, die dimeren Indole, werden aus dem Umsetzungsgemisch nach den üblichen und dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen isoliert. Wegen der komplexen Natur bestimmter Ausgangsstoffe, wozu Vindolin und andere natürlich vorkommende Alkaloide oder deren Derivate, wie 18-OH-Dihydrocleavamin und Perivinol, die vorstehend erläutert wurden, gehören, kann die Abtrennung der dimeren Indole von den monomeren Indolen, von denen sie sich ableiten, ein außerordentlicher komplizierter Arbeitsgang seinj und die Anwendung der Chromatographie oder eines pH-Gradient-Abt rennungs ν erfahrene kann notwendig werden.The products of the novel condensation according to the invention reaction, the dimeric indoles, are obtained from the reaction mixture according to the usual procedures known to those skilled in the art isolated. Because of the complex nature of certain starting materials, including vindoline and other naturally occurring alkaloids or their derivatives, such as 18-OH-dihydrocleavamine and perivinol, the have been discussed above, may include the separation of the dimeric indoles from the monomeric indoles from which they are deduce to be an extraordinarily complicated operationj and the use of chromatography or a pH gradient separation ν experienced may be necessary.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet als Zwischenprodukte für die Synthese von Alkaloid-Drogen der Vinblastin-Klasse. Die Verbindungen entwickeln weiterhin eine anti-virale Wirksamkeit. Außerdem weisen die Verbindungen eine entzündungshemmende Wirkung auf und beeinflussen das zentrale Nervensystem, wahrscheinlich durch einen adrenergischen Blockierungs-Meehanismus. The compounds of the invention are useful as intermediates for the synthesis of alkaloid drugs of the vinblastine class. The compounds continue to develop an anti-viral Effectiveness. In addition, the compounds have an anti-inflammatory effect Effect on and affect the central nervous system, probably through an adrenergic blocking mechanism.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert: The invention is further illustrated by the following examples:
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Beiapiel I
Herstellung von t—(i'5-Vinda-liiiyl)-1 ,2,3,4--tetrahyarocarbazolr Beiapiel I
Manufacture of t- (i'5-Vinda-liiiyl) -1, 2,3,4-tetrahyarocarbazole
Eine methanolische Chlorwasserstofflösung wurde hergestellt· durch langsames Hinzufügen τοη 15 ml Acetylchlorid zu 375 ml. Methanol. Es wurden 16,84 g Vindolin und 2,18 g I-Hydroxy-1,2,3,4-tetraiiydroearbazol zu der sauren Lösung gegeben.. Die erhaltene Lösung wurde etwa 1 Stunde lang unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, und das Lösungsmittel dann durch ™ Abdampfen im Yaküum entfernt. Der 1-(15-Vindolinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol enthaltende Rückstand wurde in einem Gemisch von Äther und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbönat aufgenommen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Es wurde wasserfreier gasförmiger Chlorwasserstoff in die Itherlösung eingeleitet unter Bildung von 1-(15-Vindolinyl)-1,2,3,4-tetreJiydrocarbazol-Hydrochlorid, das in Form weißer Kristalle ausfiel. Die Kristalle wurden gesammelt und aus einem Gemisch von Methanol und Ätner umkristallisiert. Das auf diese λ Heise hergestellte 1-(15-Vindolinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-Hydro chlorid schmol-z bei etwa 204 - 207°C.A methanolic hydrogen chloride solution was prepared by slowly adding τοη 15 ml of acetyl chloride to 375 ml of methanol. 16.84 g of vindoline and 2.18 g of I-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroearbazole were added to the acidic solution. The resulting solution was refluxed for about 1 hour with stirring, and then the solvent removed by evaporation in the yaküum. The residue containing 1- (15-vindolinyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole was taken up in a mixture of ether and saturated aqueous sodium bicarbonate. The ethereal layer was separated and dried. Anhydrous gaseous hydrogen chloride was bubbled into the ether solution to give 1- (15-vindolinyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride, which precipitated as white crystals. The crystals were collected and recrystallized from a mixture of methanol and ether. The λ this Heise prepared 1- (15-Vindolinyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole hydrochloride Schmol-z at about 204-207 ° C.
Analyses berechnet - C 65t32j H 6,82| N 6,18 gefiiinaen - C 65,08; H 7,13% N 6,09Analyzes calculated - C 65t32j H 6.82 | N 6.18 found - C 65.08; H 7.13 % N 6.09
Die Struktur des Keaktioneproduktes, 1-(15-Vindolinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde ferner an Hand der Infrarot— und der Kernmagnetresonanz-Spektroskopie sichergestellt.The structure of the reaction product, 1- (15-vindolinyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole was also ensured by means of infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy.
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Beispiel II
Herstellung von CleavodesacetyTvindolinhydrazid! Example II
Manufacture of CleavodesacetyTvindoline Hydrazide!
Es wurden 4 g Dihydrocleavämin in 192 ml Methylendichlorid aufgelöst. Zu dieser lösung wurden 1,47 g Triethylamin gegeben, die dann auf etv/a O0C abgekühlt wurde. Es würden dann 1,7 g frisch hergestellte tert.-Butyl-Hypoohloritlösung unter Rühren hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die sich ergebende Lösung weitere 40 Minuten läng bei etwa O0O gerührt. Die organische Schicht wurde dann einmal mit einem Eis-Wasser-Gemisch gewäsöhen> abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt durch Adsorption im Vakuum, wobei als Rückstand 9-Chlörtetra~ hydrocleavamin zurückblieb.4 g of dihydrocleavamine were dissolved in 192 ml of methylene dichloride. 1.47 g of triethylamine were added to this solution, which was then cooled to about 0 ° C. 1.7 g of freshly prepared tert-butyl hypochlorite solution were then added with stirring. After the addition was complete, the resulting solution was stirred at about 0-0 for an additional 40 minutes. The organic layer was then washed once with an ice-water mixture> separated and dried. The solvent was removed by adsorption in vacuo, 9-chlorotetra-hydrocleavamine remaining as residue.
1,12 g 9~Chlortetrahydroeleavamin und 1 g Desacetylvindolinhydrazid wurden in einen 200 ml-Kolben gegeben. Es wurden dann 100 ml einer methanolischen Chlorwasserstofflösung, die durch Zugabe von 4 ml Acetylchlorid zu 100 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war, in den Kolben gegeben. Die erhaltene Lösung wurde während etwa 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt und eine gesättigte Lösung von wässrigem Natriumbicarbonat hinzugefügt. Es wurde soviel 15 η Ammoniumhydroxyd zugegeben, daß die wäesrige Schicht basisch reagierte. Die Methylendichloridschicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde der Dünnschichtchromatographie unterworfen, und zwar an Siliciumdioxyd unter Verwendung von wasserfreiem Methanol als Lösungsmittel. Daß1.12 g of 9-chlorotetrahydroeleavamine and 1 g of desacetylvindoline hydrazide were placed in a 200 ml flask. There were then 100 ml of a methanolic hydrogen chloride solution, which by Addition of 4 ml of acetyl chloride to 100 ml of anhydrous methanol was added to the flask. The received Solution was refluxed for about 3 hours. That The reaction mixture was then cooled and a saturated solution of aqueous sodium bicarbonate added. It was so much 15 η ammonium hydroxide added that the aqueous layer reacted basic. The methylene dichloride layer was separated, dried and the solvent removed by evaporation in vacuo. The residue obtained was subjected to thin layer chromatography subjected to silica using anhydrous methanol as a solvent. That
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■ · '■ * BAD■ · '■ * BAD
Dünns chi cht ehr omat ogr anun zeigte das "Vorliegen eines dimer en Indolalkaloide.Thin chi cht Ehr omat ogr anun showed the "presence of a dimer en Indole alkaloids.
Der obige Rückstand wurde daher einem pH-Gradient-Abtrennungsverfahren nach der Arbeitsweise von Svoboda, Lloydia 2Λ, (1961.) 173, unterworfen. Zur Durchführung dieses Verfahrens wurde der obige Rückstand in 25 ml eines 1:1-Chloroform-Benzol-Lösungsmittelgemisches gelöst und die sich ergebende Lösung mit 25 ml einer 0,1 m Citronensäurelösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Dünnschichtchromatographie-Arbeitsweise unterworfen, um die Zusammensetzung des im Rückstand zurückgebliebenen Stoffgemisches zu prüfen. Der pH-Wert der Citronensäurelösung wurde dann erhöht, und zwar in Schritten von je einer halben pH-Einheit durch Zufügen von 7 η wässrigem Ammoniumhydroxyd. Bei jedem neuen pH-Wert-Niveau wurde die wässrige Lösung mit 25 ml eines 1:1-Chloroform-Benzol-Lösungsmittels extrahiert und der hieraus ge- f wonnene Rückstand der Dünnschichtchromatographie unterworfen. Es zeigte sich, daß in dem Chloroform-Benzol-Extrakt, der bei einem pH-Wert von 6,0 erhalten worden war, nur zwei Alkaloid-Stoffe vorhanden waren. Das Auskristallisieren dieses Rückstandes ergab einen Stoff, der nur einen Chromatogramm-Fleck zeigte und bei etwa 189 - 193°C schmolz. Dieses neue dimere Indol wurde Cleavodesaeetylvindolinhydrazid genannt j seine struktur wurde durch Infrarot- und Kernmagnetresonanz-Spektroskopie sichergestellt. -The above residue was therefore subjected to a pH gradient separation process following the procedure of Svoboda, Lloydia 2Λ, (1961.) 173, subjected. To carry out this procedure, the above residue was dissolved in 25 ml of a 1: 1 chloroform-benzene solvent mixture and the resulting solution was shaken with 25 ml of a 0.1 M citric acid solution. The organic layer was separated and the solvent was removed by evaporation in vacuo. The residue obtained was subjected to a thin layer chromatography procedure in order to check the composition of the mixture of substances remaining in the residue. The pH of the citric acid solution was then increased, in steps of half a pH unit each, by adding 7 η aqueous ammonium hydroxide. At each new pH level, the aqueous solution was extracted with 25 ml of a 1: 1 chloroform-benzene solvent and the residue obtained therefrom was subjected to thin-layer chromatography. It was found that only two alkaloid substances were present in the chloroform-benzene extract obtained at pH 6.0. The crystallization of this residue gave a substance which showed only one chromatogram spot and melted at about 189-193 ° C. This new dimeric indole was named cleavodesaeetylvindoline hydrazide. Its structure was verified by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy. -
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Beispiel III
Herstellung von Perivindolin : Example III
Production of perivindoline:
Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels I wurden 1 g Perivinol und 1,2 g Vindolin in methanolischem Chlorwasserstoff während etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das so gebildete Perivindolin wurde isoliert gemäß der Arbeitsweise des Beispiels I. Das Rohprodukt wurde gereinigt mittels einer ψ pH-Gradient-Arbeitsweise, wie sie im Beispiel II aufgezeigt wird, unter Verwendung von Benzol als Extraktions-Lösungsmittel, Es wurde gefunden, daß die Extrakte beim pH-Wert von 6,5 Perivindolin enthielten. Die freie Perivindolin-Base war amorph, aber es konnte an Hand der Infrarot- und der Kernmagnetresonanz-Spektroskopie gezeigt werden, daß sie die erwartete Struktur besaß.Following the procedure of Example I, 1 g of perivinol and 1.2 g of vindoline were heated to reflux temperature in methanolic hydrogen chloride for about 2 hours. The perivindoline thus formed was isolated according to the procedure of Example I. The crude product was purified by means of a ψ pH gradient procedure, as shown in Example II, using benzene as the extraction solvent. It was found that the extracts contained perivindoline at pH 6.5. The perivindoline free base was amorphous, but infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy showed that it had the expected structure.
Die freie Perivindolin-Base wurde in wäßrigem Methanol gelöst und der pH-Wert der erhaltenen Lösung durch Zusatz von 1^-iger " Schwefelsäure auf etwa 3 eingestellt. Eindampfen der erhaltenen Mischung im Vakuum ergab Perivindolinsulfat als Rückstand. Das Perivindolinsulfat wurde aus Methanol umkristallisiert j es schmolz oberhalb 34O0C.The free perivindoline base was dissolved in aqueous methanol and the pH of the solution obtained was adjusted to about 3 by adding 1 ^ sulfuric acid. Evaporation of the mixture obtained in vacuo gave perivindoline sulfate as a residue. The perivindoline sulfate was recrystallized from methanol j it melted above 34O 0 C.
Beispiel IV
Herstellung von 16-Epiperivindolin : Example IV
Production of 16-epiperivindoline:
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels I wurden 16-Epiperivinol und Vindolin in methanolischer Chlorwasserstofflösung umgesetzt, wobei sich 16-Epiperivindolin bildete, das entsprechend der Ar- According to the procedure of Example I, 16-epiperivinol and vindoline were reacted in methanolic hydrogen chloride solution, 16-epiperivindoline being formed, which according to the Ar-
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beitsweise des Beispiels I isoliert und durch ein pH-Grädient-Abtrennungsverfahren gereinigt wurde, wie es im Beispiel III aufgezeigt wird. Ein Benzolextrakt bei einem pH-Wert von 4,5 ergab 16-Epiperivindolin als Rückstand beim Verdampfen zur Trockne. Das so dargestellte 16-Epiperivindolin schmolz bei etwa 224-2280C nach Umkristallisieren aus einem Äther-Methylendichlorid-liösungsmittelgemisch. as in Example I and purified by a pH gradient separation process as shown in Example III. A benzene extract at pH 4.5 gave 16-epiperivindoline as a residue on evaporation to dryness. The thus prepared 16-methylene-Epiperivindolin melted liösungsmittelgemisch ether at about 224-228 0 C after recrystallization from a.
16-Epiperivindolinsulfat wurde hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels IIIf es schmolz oberhalb 3250C.16-Epiperivindolinsulfat was prepared according to the procedure of Example IIIf it melted above 325 0 C.
Beispiel V
Herstellung von Vobavindolin: Example V
Manufacture of Vobavindolin:
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels I wurden Vobasinol und Vindolin in methanolischem Chlorwasserstoff miteinander umgesetzt unter Bildung von Vobavindolin, das nach der Arbeitsweise des Beispiels I isoliert und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt wurde unter Verwendung von Methylen- ' chlorid als Elutionsmittel« Vobavindolin wurde in Eluatfraktionell gewonnen, die nach der Elution des unumgesetzten Vobasinols erzielt worden waren. Die Dünnschichtchromatographie des Rückstandes, der nach Abdampfen des Methylendichlorids aus dem Extrakt erhalten worden war, ließ erkennen, daß nur eine einzige Substanz vorlag und daß diese einen gegenüber allen anderen Ausgangsstoffen unterschiedlichen R--¥ert besaß. According to the procedure of Example I, Vobasinol and vindoline were reacted with one another in methanolic hydrogen chloride to form vobavindolin, which was isolated according to the procedure of Example I and purified by chromatography on aluminum oxide using methylene chloride as the eluent obtained after the elution of the unreacted vobasinol . Thin-layer chromatography of the residue obtained after evaporation of the Methylendichlorids from the extract had to recognize that only a single substance was present and that this had an over all other raw materials different R-- ¥ ert.
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T545-768T545-768
-T2--T2-
Beispiel YI
Herstellung von 4-Allylperivindolin: Example YI
Production of 4-allylperivindoline:
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden 4-«Allylperivinol und Vindolin in methanolischem Chlorwasserstoff miteinander umgesetzt unter Bildung von 4-AllylperivindOlin,das nach der Arbeitsweise von Beispiel t isoliert und durch ein pH-Gra— dient-Abtrennungsverfähren nach der Methode des Beispiels: II gereinigt, wurde. Das 4-Allylperivindolin wurde aus Benzol— extrakten bei einem pH-Wert von 3,5, 4,0 und 4,5 erhalten. Das Verdampfen des Lösungsmittels führte zu 4-Allylperivindolin in amorpher Form. Die freie 4-AllylperivindQlin-Bas.e wurde in das Sulfat-Salz umgewandelt gemäß der Arbeitsweise des Beispiels III. Das 4-Allylperivindolinsulfat schmolz oberhalb 3200C nach Umkristallisieren aus Aceton·According to the procedure of Example 1, 4-allylperivinol and vindoline were reacted with one another in methanolic hydrogen chloride to form 4-allylperivinol, which was isolated according to the procedure of Example 1 and separated by a pH gradient separation process according to the method of Example: II cleaned, was. The 4-allyl perivindoline was obtained from benzene extracts at pH 3.5, 4.0 and 4.5. Evaporation of the solvent resulted in 4-allyl perivindoline in amorphous form. The 4-allyl perivindqline free base was converted to the sulfate salt according to the procedure of Example III. The 4-Allylperivindolinsulfat melted above 320 0 C after recrystallization from acetone ·
Pat entans prüehePat entans test
BAß ORIGINAL -BASS ORIGINAL -
Claims (12)
oder alk bedeuten und R und R zusammengenommen eine Alkylenbrücke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden.4- 5
or alk and R and R taken together form an alkylene bridge with 2 or 3 carbon atoms.
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