DE1545687B2

DE1545687B2 - 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1545687B2
Application number: DE19651545687
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Mohler; Kurt Dipl.- Biol. Popendiker; Mario Dr. Reiser; Heinz-Georg Von Dipl.-Chem. Dr. 6200 Wiesbaden Schuh
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-09-05
Filing date: 1965-07-02
Publication date: 1975-09-04
Also published as: DE1545687A1

Description

Es ist bekannt, (w-l)-Oxohexylhalogenide herzustellen, indem man 1 Mol 1,3-Dihalogenpropan, insbesondere 1,3-Dibrompropan mit 1 Mol Acetessigester und 1 oder besser 2 Mol metallischen Natriums in absolutem Alkohol kondensiert und das erhaltene 2-Methyl-3-carbäthoxydihydropyran der Formel

CH,

C₂H₅OOC-C

H₂C

O
CH,

CH,

durch Halogenwasserstoff, meistens Bromwasserstoff, zum l-Halogenhexanon-(5) spaltet, das seinerseits mit einem Alkalimetallsalz des Theobromins in der angegebenen Weise umgesetzt wird. Dieses 1-Halogenhexanon-5 läßt sich nun nach dem Verfahren des älteren Patents 12 35 320.7 bei erhöhter Temperatur mit Alkalimetallsalzen des Theobromins, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung zum l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin der Formel

CH₃

o I

CH₃-C-(CH₂J₄-N

CH₃

umsetzen.

Nach der Erfindung kann man nun das l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin in wesentlich einfacherer Weise wie folgt erhalten: Man kondensiert zunächst ein 1,3-Dihalogenpropan, in dem das Halogen vorzugsweise Brom oder Chlor ist, mit 1 Mol Acetessigsäureäthylester statt mittels metallischem Natrium mittels mindestens 2 Mol, vorzugsweise wasserfreiem, Kaliumcarbonat in wasserhaltigem, mindestens 90%igem, vorzugsweise dem üblichen 96%igen Alkohol bei 60 bis 110⁰C, vorzugsweise unter Rückfluß. Das anfallende 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran wird dann in üblicher Weise, vorzugsweise durch Destillation, gereinigt und in bekannter Weise mit mindestens 2 Mol Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, z. B. unter Rückfluß, in das 1 -HaIogenhexanon-(5) übergeführt. Dieses wird anschließend mit einem Alkalimetallsalz des Theobromins in der unten angegebenen Weise zum l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin umgesetzt.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin durch Umsetzung eines l-Halogenhexanon-(5) mit einem Alkalimetallsalz des Theobromins bei erhöhter Temperatur, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung des l-Halogenhexanon-(5) ein 1,3-Dihalogenpropan mit Acetessigsäureäthylester in Gegenwart von wasserhaltigem, mindestens 90%igem Alkohol und mindestens 2 Mol Kaliumcarbonat bei 60 bis 110° C zum 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran umsetzt und dieses in bekannter Weise mit mindestens 2 Mol Halogenwasserstoff zum l-Halogenhexanon-(5) spaltet.

Als Dihalogenpropane kommen für das erfindungsgemäße Verfahren solche in Frage, in denen das Halogen ein Atomgewicht von mindestens 35 hat, z. B. das l-Brom-3-chlor-propan und vorzugsweise das 1,3-Dibrompropan. Die Anwendung von mehr als 2 Mol Kaliumcarbonat ist zwar möglich, bringt jedoch im allgemeinen keine besonderen Vorteile mit sich. Die Reaktion des Dihydropyrans mit Halogenwasserstoff läßt sich auch bei gewöhnlicher Temperatur,

z. B. von 0 bis 30° C, durchführen, wenn man statt der üblichen etwa 50%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung eine konzentriertere, z. B. mindestens 60%ige Lösung verwendet.

Die Umsetzung des l-Halogenhexanon-(5) mit dem Alkalimetallsalz des Theobromins erfolgt vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 15O⁰C, vorzugsweise von 60 bis 12O⁰C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder — aus wirtschaftlichen Gründen — auch in nicht stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Man kann das Alkalimetallsalz des Theobromins in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man es aber im Reaktionsgem isch.

Als geeignete Lösungsmittel bei der Umsetzung des Alkalimetallsalzes des Theobromins mit dem Halogenhexanon kommen mit Wasser mischbare Verbindüngen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther.

Das vorliegende Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß das Arbeiten mit metallischem Natrium vermieden wird. Außerdem kann statt des besonders herzustellenden absoluten Alkohols in diesem Falle der gewöhnliche Alkohol verwendet werden. Dabei

kann die Reaktion in einer wesentlich geringeren Menge Alkohol ausgeführt werden als die bekannte Kondensation mit metallischem Natrium. Ferner wird die Aufarbeitung des 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyrans dadurch erleichtert, daß die im Reaktionsgemisch vorhandenen anorganischen Salze eine aussalzende Wirkung auf das Reaktionsprodukt ausüben. Schließlich kann der wiedergewonnene Alkohol ohne weitere Reinigung oder Entwässerung für die Reaktion wiederverwendet werden.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung zeichnet sich durch eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Sie hat die überraschende Eigenschaft, gut in Lipoiden und Wasser löslich zu sein. Es waren bisher keine leicht wasserlöslichen Theobrominderivate bekannt, die gleichzeitig eine gute Lipoidlöslichkeit haben. Auf Grund der günstigen Löslichkeitsverhältnisse ist die Substanz in der therapeutischen Anwendung universell verwendbar.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung (I) werden in der nachstehenden Tabelle mit denen des Grundkörpers 3,7-Dimethylxanthin (Theobromin) (II), des im Handel befindlichen 1 -(2'-Hydroxypropyl)-3,7-dimethylxanthins (III) und des bekannten, aber pharmakologisch bis jetzt nicht untersuchten 1 - Acetonyl - 3,7 - dimethylxanthins (IV) verglichen.

	Löslichkeit	Löslichkeit	Gefäß	DL₅₀ mg/kg
	Gramm	Gramm	wirkung,	an der Maus
	Substanz je	Substanz je	bezogen auf	(per os)
	100 ml	100 g	1 = 100%
	Wasser	Benzol
	(Raum	(Raum
	temperatur)	temperatur)
I	95	11	100	1385
II	0,03	0,009	28	1500
III	92	0,3	12	1066
IV	3,6	1	52	905

Die Gefäßwirkung wurde nach Krawkow — P i s s e m s k i am isolierten Kaninchenohr mit einer Lösung von 0,1 mg Substanz je Milliliter Ringer-Lösung bestimmt. Zur Gefäßtonisierung wurde der Nährlösung 1 -(m-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanolhydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung im Gegensatz zu den bisher bekannten Derivaten des 3,7-Dimethylxanthins (Theobromins) bei guter Lipoidlöslichkeit eine überraschenderweise sehr gute Wasserlöslichkeit zeigt.

Beispiel 1

A. Eine Mischung von 560 g Kaliumcarbonat, 700 ml Äthanol (96%ig), 404 g 1,3-Dibrompropan und 260 g Acetessigsäureäthylester wird unter Rühren bis 60° C aufgeheizt. Es setzt eine Reaktion ein, nach deren Abklingen das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Anschließend wird die Hauptmenge des Alkohols unter gewöhnlichem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 1,5 1 Wasser versetzt, dabei scheidet sich ein öl ab, welches abgetrennt wird. Die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht mit dem öl vereinigt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Man erhält 250 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran vom Kp.₁₄ 105 bis 108° C (73% der Theorie).

B. In 128 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran werden bei Zimmertemperatur langsam 140 ml 63%ige Bromwasserstoffsäure eingetragen. Es setzt zunächst eine starke Kohlensäureentwicklung ein. Nach 1- bis 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit dem gleichen Volumen Eiswasser verdünnt; das sich abscheidende dunkelgefärbte öl wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit dem öl vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, Chloroform unter Normaldruck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 109 g 1-Bromhexanon-(5) vom Kp.₁₂ 94 bis 98° C (81% der Theorie).

C. Eine Lösung von 35,4 g l-Bromhexanon-(5) in 200 ml Äthanol wird in der Siedehitze unter heftigem Rühren allmählich mit 39,7 g Theobrominnatrium in 100 ml Wasser versetzt. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird nicht umgesetztes Theobromin abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung wird als Rückstand das l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol in etwa 75%iger Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Theobromin) erhalten wird und bei 102 bis 103° C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 2

Das Beispiel 1 wird mit der Abweichung wiederholt, daß die Arbeitsstufe B wie folgt ausgeführt wird: Ein Gemisch von 66 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran und 150 ml 48%iger Brom wasserstoffsäure wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dabei findet eine starke Kohlensäureentwicklung statt. Anschließend 'wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter Normaldruck wird das Keton im Vakuum fraktioniert; man erhält 49 g l-Bromhexanon-(5), entsprechend 71,5% der Theorie, vom Kp.₁₂ 94 bis 98° C.

Beispiel 3

Das Beispiel 1 wird mit der Abweichung wiederholt, daß die Arbeitsstufe B wie folgt ausgeführt wird: Eine Mischung von 34 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran und 50 ml 38%iger Salzsäure wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten. Während dieser Zeit findet eine lebhafte Kohlensäureentwicklung • statt. Anschließend sättigt man das Reaktionsgemisch bei O⁰C mit gasförmigem Chlorwasserstoff und hält 3 Stunden bei dieser Temperatur; danach läßt man das Reaktionsgemisch sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 12stündigem Stehen wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung entsäuert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms bei Normaldruck wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 15 g 1-Chlorhexanon-(5) vom Kp.₁₂ 83 bis 85° C, entsprechend 55% der Theorie, das sich analog dem l-Bromhexanon-(5) umsetzen läßt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin durch Umsetzung eines 1-Halogenhexanon-(5) mit einem Alkalimetallsalz des Theobromins bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des l-Halogenhexanon-(5) ein 1,3-Dihalogenpropan mit Acetessigsäureäthylester in Gegenwart von wasserhaltigem, mindestens 90%igem Alkohol und mindestens 2 Mol Kaliumcarbonat bei 60 bis HO⁰C zum 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran umsetzt und dieses in bekannter Weise mit mindestens 2 Mol Halogenwasserstoff zum l-Halogenhexanon-(5) spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Dibrompropan mit Acetessigsäureäthylester in Gegenwart von 96%igem Alkohol und wasserfreiem Kaliumcarbonat umsetzt und das erhaltene 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran mit mindestens 2 Mol Bromwasserstoff zum l-Bromhexanon-(5) spaltet.

3. l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethyIxanthin, ausgenommen ein nach dem Verfahren des Patents 12 35 320 hergestelltes 1 -(5'- Oxohexyl)- 3,7-dimethylxanthin.