DE1493863A1 - Aminderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

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SUT Patentanmeldung der · ■·■■· ■ i^^iüH <j^_: crt

?ap«rial Chsaloal Industries Limited, London, 8.V.-1»,

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-'·. '; Aaladerivate und Verfahren «ur 1493863 *■: < deren Herstellung

Si· Priorität der Anmeldung in Grosebritannien tob 24.Der. 1964 . und 24-·Januar 1964- 1st in Anspruch genommen

JDi· Erfindung betrifft neue Anilide rivate, die ß-adrenergisch· Bloekiorangeoittel daratelloa und cosit für die Behandlung oder Prophylaxe von Herakrankhaiten brauchbar «Ind.

dtr Erfindung wordon Aninderivate der 7oraiel:

CE.CKGH.CH₀.RHß¹ '

und d«r«n Eat*r sowie deren S&ure-Additionacalze geschaffen, wob·! £' Vaaeerotoff oder ein Aliylradital alt wenigstens 2 Xohleiutoffatoaon darstellt, daa ggf. durch ein oder «•hrere aus BSydroacy-, Aliosy-, Aryloay-, Aryl-* o4e* substltuiert«n Aryloxy- tar. Arylradikalen ecwfthlto T?a<11 Kai· •ubstltui^rti sind, η die Zahl 1 oder 2 darstellt und der

▲ ggf«einen oder aehrere Halogensubßtituenton tragt. j .

e·«« 2>«flnltion soll all· nSgliohen stereoisomerlschon Yoraen der genannton Aainderlvato oder deren riischungen

Stellt 1 «la AUtylradikal dar, so kann dieses bolspielsweis· •la solches alt wenigstons 2 und höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie s.B» da· Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butjl-, Ioo-•utyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder 1,1-Diuothylpropyl* radikal, β«1η· Als Beispiele für don ggf. la AUcylradilcal S¹ vorhandenen Substitu«nten kann man folgende erwühnen: Alkoxyradlkal· alt h5ohstens 3 .Kohlenstoffatomen, wi· S.B· da« ttethoxyradikal, oder ggf. substituiert· Aryloxy- oder Ary!radikal· alt hOchstans 10 Kohlenstoffatomen, wie s.S. Phenoxy· oder Phsnylradikal·, die s.B. durch ein oder vwhxtr· atoa· wie Chloratoa· snfrnHfritltrft r*^4y> v"^^_L j 90Ü37/1571

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•Ια oder »ihrer· Alkoxy*«<tUz>J·, wie s.B. Alkoxj radikal alt mOcnsten* 5 Kohlenstoffatoaen, at. •der «im oder mehrere UydroxyradikaleYStellt also a¹ ein ^ substituierte β AlkylraOikal dar, so kann diecea s.B.- das co 2-Hydroxy-1,1-dimetbyiathyl-, 3-i'etrioxypropy 1-^.1-dlmethyl-!^ -2-phenoxyethyl-, 1-f.e thyl-5-phen^ lpropyl-, 1,1-Claethy 1-3- CO phenylpropyl-, a-fydroxy-i-aethyl-^-phenylathyl- oder-

sain.

Dl· la Bexutolring A ggf. vorhandenen Halo^enoubatltueivten frtonen sveokateale x.B. Chlor- oder firon&toae eeln.

Al· besonder· wertvolle Aninderivate nach der £rflndung kann e*n belepielewtlse 1-(2-Chroaan7l)-2-tert.lmt7lsfiiAO^ ithanol» 1-(2-Chraefinjl)-2-l8opropjlattlnoathanol und 1-(2,5-Dlhydrobenjiofuran-2-yl)-2-ieopropjlttBinoathaxiol -und deren Ister sowie deren SAure-Additionssalse.

Al· geeignete Sater der genannten Asinderivate kann stan s.l. o-lster nennen,, die von Carbon&&\uOn der Formel ι I².COOH staxmen, wobei S² ein Alkyl- oder Arylradikal, s.3. ein Alkylradikal mit höchstens 3 Kohlenstoff atomen oder ein ArylraAlkal alt höchstens 10 Kohlenstoffatomen· «1· β·Β. das Methyl- bsw· Phenylradikal, darstellt.

Al· geeignete ßlure-Additionssalse der Aninderivat· nach der Xrfindnag kann man s.B. £alse nennen, dl· von anorganischen Muren stammen, wie s.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Äioephat· oder Sulfate, oder die von organischen Efturen . ■tIWtI₁ wie s.B. Oxalate, Laotate, TArtrate, Acetat·· Salicylate, Citrate, Bonsoate» Naphthoate, o-Acetoatybenroate, Adipate, Haltete oder 1,1'-nethylenblB-2-hydxOaQr-3-ii*?htiioatci_t oder dl· mit sauren Kunstharzen verbunden sind, wi· s.B· •ulfurierte Polyetyrolharze, s.B. ££O-KARB 22$ (e TerhUtnlselasig unlOaliche Salze, vie s.B. die I eis-a-hydroxy-3-aaphtiioat·, sind deshalb vorteilhaft, weil sie einen längeren Aufenthalt der Arsnei im Blut ermOgllchon.

Oemtss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Ter-

fsnrea sw 8«r«t«llung der Amlnderlvate nach dar £rflndung vorgesohlagen, das darin besteht« dass «ine Yerbl&Su&s 4t* feel»

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■1% eiaea AaIa der Formelι BH₂I zur Reaktion gebracht wird, wobei 1 4M Radlkali

-CH *

•der das Radikalι -CHOΠ.CU₂X darstellt, wobei Z ein Halogenatoa darstellt, wobei ferner η die Zahl 1 oder 2 darstellt , VBd der Bensolring A ggf. einen oder aehrere Halocensubstltueatea tragen kann, und wobei R¹ die o.a. fiodeut-^ng bat.

Z kam beispielsweise ein Chlor· oder Broaatoa darstellen. Die Reaktion kann in eines Verdflnnungs- oder Lösuncsaittel, s«B. Aethanol, erfolgen und sweckale&lg durch VSraexufuhr feesehlevaiet oder sua Absohluea gebracht.

Gealss eiaea weiteren Karkaal der £rrindung wird ein Vertahren ■or Beretelluog der Aainderlvate nach der Erfindung, bei welohea I¹ ein Radikal der ?ornelt -CHE^R* darstellt, wobei Br Vasaeratoff oder ein Alkylradikal und R⁴ ein ggf. durch ein oder mehrere aua 3ydroagr-, Aücoxy-, Aryloxy-, Aryl- odtr •ubetltmierten Aryloxy- bxw. Arylradikalen gewählte Radikale •ubatitmiertea Radikal oder ein Aryl- oder substituiertes Arylradlkal darstellt, Torgeschlagen, das darin besteht, dans ein prlalres Asia der foroelt

ait einer Oarboaylverbindung der Formell b'.CO.S⁴" unter SedUBiexlMidingungen eur Reaktion gebracht wird, wobei B die Crvppei -CO- oder» -CHOH- und η die Zahl 1 oder 2 darstellt t Br uad R* die o.a. Bedeutungen haben und der Benzolrias A fB*· einen oder mehrere Halogensubatituanten trügt«

° Bio Bwduslerbedingungen kfinnen sweckmäesig durch die Gegenwart

oo tob Wasserstoff und einea Hydrierkatalysator, B.B. Platin, ^ la eiaea Terdttnnunge- oder LBeungsBittel, z.B. Aothanol, ^ gegetea sein· Stellt R* der als Auesangsstoff verwendeten cn CarboaylTerbindung ein Alkylradikal dar, so kann ein üeber-[^ SOhUMS Äer als Ausgangsetoff verwendeten Carbonylverbicdung als Ysre^namiBgs- bsw. L5sung8aittel vorhanden coin, odor as«? ββ tana sowohl ein Ueberechuco der Carbonylverbiniiwf

€9« ^rdfinnu&gs- oder LSsungeaittel vorhanden

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la ist aber amaa mCgllch, die Beducierbedingungen durch 41· Gegenwart «in·· Alkallmetallborhydrida, s.B, von latriumisoxhydrld, in «Ines inerten Verdünnunge- oder Lösungsmittel, s«B. Methanol, zu er sielen. Ee kenn ein Ueberschuss dar als Aaagangaatoff verwendeten Carbonylverbiadung als Tai rtllninifB baw· Lösungsmittel Bit oder ohne ein sus&tsliehes Tarttaanaga-- oder lösungsmittel -vorhanden dein· Selbst-▼erstladlloa kann daa ala Auegangsetorf verwendete priaSre jtadm lü leaktlonageniBCh selbst orteugt werden, z.B· durch dl» Sedxdctlon dea entsprechenden a-Biazoketon, ot-Azidoketon aowl· alirUMX j, a-^jrdroxyiBinoketon, a-Hitroketon eowie -a11roaoT_y <^ranhjdrin oder Acylcyanid.

Oealss eines weiteren Rerkaal der Erfindung wird ein TerXahrem sar Eerstellung der Aainderivate nach der Erfindung s» daa darin besteht, dass in Gegenwart eines ftaaali KHoB, oder einem Sture-Additlonesals davon der foraelt

[.CO. CBO

■ Ali r

oder daram ^rdsat reduziert wird, wobei S^ und η die o.a. BetdentaBcea babaa und dar Bensolkern A einen oder nehrere Haloceaaubatltaenten tragen kann»

©ie ledttsierWdingungen für diese fieduktion kennen sweckaiaaig durch Wasserstoff in Gegenwart eines HydrierkatalyBator· s.l· Flatia gegeben sein. Die katalytieche Hydrierung kann la ainaa iaartan Terdöanungs- oder Löeungemittel erfolgen, via s.B· la Aethanol, toad ale kann bei atBosphlrisohea oder ahse Brück und bei uttgebungs- oder erhöhter -Teaperatmr bew werden. Xa ist aber auch nößlich, die Beduslerbelinguneen durch ein Retallhydrid, s.B. Natriumborbydrid, la Gegenwart einee Terdfianungs- oder LOsungsaittels, s.B· Hataaaol ader Aethanol, bei einer swiechen O und 25°C liegendaa Saaparatur su erzielen.

Oemisa ainam «alteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren amr aeratellung der AminderiTate nach der Srfindvns, aieüeVormeli 909837/1571

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^-CH. CHOH. CH₁, .BnR¹

aufweisen, sowie deren Sfiure-Addltionssalze, wobei H und A dl· o·*· Bedeutungen haben und von Br und E eina ein BalogenctOA und das andere ein Wasserstoff- oder ein ilalogonatos darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass das entspreohende Aainderivat oder ein ß&ure-Ad&itionsealz davon Bit eines Ealogenisierungaaittel- zur HeaktioA gebracht wird, vobei TOA Sr und ΈΓ des entsprochenden Aminderivats eins •iA Wasserstoffatos und das andere ein Wasserstoff- odor •In Balogenatos darstellt.

Al· geeignete Balogenisicrungsalttel kann man z.B. Chlor •der Bros erwähnen. Die Balogcnicierung kann in einem inerten ?«rdIsAUAg·» oder lösungsmittel erfolgen, und sie kann bei oder erhöhter Temperatur bewirkt werden·

Gern!*· eines weiteren Merkmal der JErfindung wird ein Verfahren svr Eerstellung der Ester der Aminderivate nach der Erfindung Torgeschlagen, das darin besteht, dass ein Sfiure-Additionssals des entsprechenden Aainderivatβ o-acyliert wird· Al· seeignete Aoylierungsalttel kann san z.B. Acjrlhalogoald· oder Blureanhydxlde, wie s.B. Acetylchlorid, Xssigsinreaahgrdrid oder Bonzoylchlorid, erwfihnen. Die Acyl-. leruns kann Ia eines TerdfinnUngs- oder Leeungemittel erfolgen, das bei Yerwndung eines £ftureanhydrids eveckoftssls die Biure sein kann, yon dor das Anhydrid staxat.

Die AsinderiTate nach der Erfindung wiesen ß-adrenergicchs Bloakierungsaktivitit auf und sind deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von üerskrankhoiten, z.B. Angina pectoris und HerssohlagunregelB&e&igkeiten, und für die Behandlung

_o tos erhOhtes Blutdruck und Fhäochroaocytoaa wertvoll.

tu Gesisa eines weiteren Merkmal der Erfindung werden deshalb ^ pharsaseutisohe hassen geschaffen, die als aktive Komponente -* ein Asinderivat nach der Erfindung oder ein Ester davon

^₁ -. oder ein eittre-Addltionssals davon unter Zusatz von eines

~* dass seeig&eteA pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel . »sw· Trlfer enthalt en..

. Si· pharsaseatisohe Kaeaen nach ^«^^griindung k&nnen als

* y ~⁶~ -, U93863

Tablette», Kapseln, w&sserlge oder ölige Lösungen, wisserige Oder ölige Susspensionen, £aulaionen, ln^izlerbare wässerige oder ölige !lösungen odor Suspensionen, oder disperglerbaro Pulver ausgebildet sein.

Sie Tabletten können zwockaSeslg aus einer Mischung von der aktiven Komponente mit an eich bekannten Arzneltragermitteln bestehen· Als Arzneitracer mittel kann man z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calclumcarbonat, Caloiumphosphat oder Lao tose, Serfallnittel, wie z.B. Kaisatfirke oder Alginsäure, Bindemittel, wie z.B. Starke, Gelatine oder Akaziensohleim, und Sehmiermittel, wie z.B. ilagneaiuastaarat, Stearinsäure oder Talk,verwenden. Colcbe Tabletten können ggf. in a» sieh bekannter UoIse mit Ueberzflgen vorsehen werden, um ihren Zerfall im Magen zu verzögern, so dass ihre Kinwirkaag für eine längere Zeit aufrechterhalten wird.

Zn der Segal enthalten die w&eeerigo Suspensionen, Boulsionen, lüge Lösungen bzw. Suspensionen noch der Erfindung ein Tersftssuagsmittel, wie z.B. Glycerin, Dextrose cder Saccharose, und ei» Qssohmacksmittel, wie z.B. Vanillin oder Crange-i&traJct, um das Produkt wohlschmeckend zu machen. Die wSsserige Suspension·» naoh der Erfindung können auch geeignete Cuspendierungsoder Verdickungsmittel, wie z.B. Natriuncarboxy-, methyleellulose, Benetzungsmittel, wie z.B. Zondensationsprodukte aus Fettalkoholen und Aethylenoxyd, und geeignete Konservierungsmittel, wie z.B. Kethyl- oder Propyl-p-hydroacybenzoat, enthalten.

Sie Xmulslonsmassen nach der Erfindung können als Lösungsmittel für dl· aktive Komponente ein geeignetes Pflanzenoder Tierfett, s.B. Erdnussöl oder Dorschlebertran, ggf. unter Susats von Yersftssunss- und Ceechoacksmitteln, die

vorteilhaft ätherische CeIe sein können, enthalten. Sie co'
ο Ismleionen Vftnntn auch £sulglerungs- und Diapergierungcmittel,

^ wie z.B. ßojalecithin, Polyoxy&thylensorbltanmonooleat, to Cummi-arabikvm, Tragant oder Casein, Konservierungsmittel, v^ wie ζ·1· Kethyl- oder Propyl-p-hydrootybenzoat, und dantie», wie a.B. Propylgallat, enthalten.

lti dam öligem Lösungen naoh der .Erfindung kann dia aktive Komponente «»anfalle in einem entsprechenden Fflanzen-•der Tierfett gelöst sein, wobei die Lösungen auch zur

c dec (Sesohmaokf und somit der muadacneheliohk^ft

BAD

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teBoamaBkamlttsl enthalten können. Solch« ölige Lösungen können VBrteilhaft In weich· Gelatinakapseln eingefüllt «•ream· Β1· ΦΙ!«· Lösungen kOmien auch Versüssungsaittel, wi· s.B· FBAersuekar, wobei dann die Oelphase zusätzlich •im BuapttBdi*rungsmlttel wi· Bienenwachs enthalten kann, um 41· Vi«d»rdiap«rcierungBelgenschaften der Suspension auf» r«emtBuaifealt«m·

91· durch den Rund einzugebenden Kassen in Fora von Kapseln können mm β·Β· G«latinekapseln bestehen, die lediglich die aktiv· Xomponant· beinhalten, oder die die aktive Komponente unt*r SiIMtB Ton inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose oder Borbit, enthalten.

Si· at«ril«Ji Imjizierbaren wässerigen Suspensionen nach der Brfindung kflaam ·1η Suspendierungs- oder Terdlckungeaiittel, wl· ··!· ■atrlueoarboxymethylcellulose» und ein Benetzungeoder 9i»9«rgi«jrimgBBittel, wl· z.B. ein Fhenol-Polyftthylenoxyd-Xond«BMitioaspro4i]kt_v s.B· aam Xondeneationsprodukt aus Ootrlkr··«)! «dA etwa 8-10 llolekularanteilen Aethylenoxyd, •ntbmlWm· m· lajlsierbaren Ollgen Lösungen nach der Erfindung können alt «in·» nlohtgiftigen injixlerbaren fett oder OeI₁ wl· B.B· IMBMBaOl oder Aethyloleat, erzeugt werden, und el· ff> GellerungsBlttel, wie B.B. Aluainiuaetearat,

vm Al· Absorption Im Körper cu verzögern. Biese wtBserig· «mA Alle· injieierbare Kassen können auch KonserviBrungamittBl wie Hethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Ohlorbutanol «nthalten.

91· Brflndnmg wird nachstehend rein beispielsweise anhand von AusXQhrumgSB«iBpi«l«n naher erläutert, wobei alle Mengenmaom Oewloht χα reohnan sind«

<d Beispiel 1 .

° Ea wird ·1η· HlBohung von 1 Teil 2-Chlor-1-(2-chroBanyl)-oo lthanol, 8 Teilen tert.-Butylamin und 15 Teilen Aethanol 10 ^ BtUBOBm in «lneB vereohloeaenen Gef&ss bei 100*C erwärat, ^ worauf Abb Aethanol und das überschüssige tert.-Butylaain unter cn verminderte« Druck abgedaapXt wird. Der als Guraai anfallende 2^ TerdaBpfungBrflokBtand wird alt einer Mischung von 25 Teilen

015BHBalBBlur· und 20 Teilen Aether geschüttelt. Nach Trennung 4»r •ntBfhMBOBn Miechung wird dl· Itherische Schicht au* ear ₁ «ΒΑ ·β werden 5 Teile einer 8n-v8ncerigen

der aoldißohen wäa&i|jq^gjeji Phase tueeeotzt.

ί.Ο-8- U93863

Di· ·ο erhalten· Mischung wird alt 60 Teilen Aether in drei gleichen Anteilen extrahiert, und die susaamongebrachten ätherischen Ixtraktö werden dann mit 20 Teilen Wasser in nrti gleichen Anteilen gewaschen. Der Ätherische Extrakt wird mittel· wasserfreien Macnesiunsulfats getrocknet_t worauf eine Ätherische Chlorvaoscrstofflösung so lange zugesetzt wird, bit dl« Ausscheidung von Fostotoff la wesentlichen beendet 1st· Der nach Filtern dor Mischung erhaltene feste ftüokstand wird durch fraktionierte Uakristalllsierung aus eines Methanol-Aethylacetat-Geniech gereinigt.

Man erhält somit als weniger lösliche Komponente dee festen Suokstand* tin la wesentlichen reines Isomer des 1-(2-Chromanyl)~2-tert.-butylaminoathanolbirdrochlorlds (Schmolzpunkt 255-237*0) und als löslichere Komponente des festen Rücketand· «in im wesentlichen reines zweites Isomer des 1-(2-01iroma»yl)-2-tert,-butylamiJK>äthanolhydrochlorida (Schmelzpunkt 190-192*0).

Si··· im wesentlichen reinen Isomere können folgendemassen weiter gereinigt werden1

Xe wird Λ Teil 1-(2~Chronanyl)-2-tert.-butylaiainoäthanolhydroohlorid Sap. 235-237*0 mit einer Mischung von 25 Teilen einer 2n-*atriumhydroxydlösung und 50 Teilen Aether so lange geschüttelt, bis das feste Hydrochlorid vollkommen aufgelöst 1st· Si· ätherisch· Schicht wird abgesondert, 2mal mit je 10 feilen VasMr gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ansohliessend tür Trockne eingedampft· Der Terdampfungsrfickstand wird aus Leichtpetroleum (Sdp. 40-60*0) umkrletallieiert. Somit erhalt man als freie Base ο in !'eines Isomer des 1-(2-Chromanyl)-2-tert.-butylaminoäthanolfl (εηρ, 106-109*0, da« durch ein Absorptionsband bei 1062 cm*¹ j und daü Fehlen «Ines Absorptionsband bei 1052 cm""¹ (in j ο Paraffinöl) gekennzeichnet ist.
!to

^ω Ie wird 1 Teil dieses leomors in Form der freien Base ßap. \ - 109*0 in 25 Teilen Aether aufgelöst, worauf eine ätherisch· ,^ Chlorwasserstofflösung so lange zugesetzt wird, bis die ^!-o Ausecheidung τοη Feststoff im weoentlichon beendet ist.Der ; . XLMA filtern der Mischung erhaltene feste Bücketand wird aus •inem Hethanol-Aethylacetat-Goiaiscli uaikrietallisiert. Somit •rhält man das Isomer in Form des Hydrochloride (Smp.248-249^af)«

Ί BAD OWGiNAL

-9 , U93863

Daa la wesentlichen rein« eweite Isomer dee 1-(2-Cbxoaanyl)- ~2»»t»rt»-btttylaainoftthffnoihydrochloride ßmp.190-i92°C wird Auren daa oben beschriebene Verfahren In die entsprechende frei· Baae umgewandelt, die dann aue Lelchtpotroleua (Sdp. 6Ο-θΟ*0) umkriatallisiert wird, fiomit erhält nan ein reine« iveltee Xaomer dee 1-(2-Chroneoiyl)-2-tert.-butylaiiinoäthanolö «la freie Baaa (Sep. 112-11J⁰C), die durch ein Abeorptionoband bei 10^2 en und daa Fehlen eines Abaorptionsband bei 1062 on"¹ (Ia Farafflnöl) gekennzeichnet ist. Daa reine «weite Xaomer In form der freien Base ßap.11«2-113°C wird Xa daa ^jrdroonlorid (Smp.19>-194>*C) duroh das oben beschriebene Terfahran umgewandelt.

Daa als Auagangaatoff verwendete 2~Chlor-1-(^-coroaan7l)&thanol kann man daduroh erzeugen, dass eine Mischung von 10 Teilen 0nroman--2-earbonaIure und 24 Teilen Oxalylchlorid 24 Stunden auf umsabungatamperatur gehalten wird, worauf der Ueberschuaa an Oxalylehlorld abgedampft wird. Der Bilge Rückstand wird in 20 Teilen Bensol auf^elOat, und diese lösung wird but frookaa alosedampft· Der ölige Bücketand besteht aua 2-Chromanyletxbon/lehlorid.

la wird tint Lttaung von 10 Teilen 2-Cbxomanylcarbonylchlorid in 30 Teilen Aether einem Ueberschuaa cn einer ätherischen Oiaaomethaniesung bei O⁹O iugegeben. Die Löoung wird 18 Stunden auf 0*0 gehalten, worauf der Aether und daa Überaohftaalge Diaaomethan abgedampft werden. Der ölige Rückstand beateht aua a-Diaaoacetylohroman.

Xa wird Chlorwaaaeratoff so lange durch eine lösung von 10 Tauen 2-»Diatoaoe ty Ichroman in JOO Teilen Aether bei 0*C geleitet, bia in der Lösung ein geringer Ueberschuss an Ohlorwaaseratoff vorhanden ist. Ea wird dann EIa vorsichtig _ω sugeaetst, bia die anfänglich auftretendem heftige Heaktion ο naehgelaeeen hat, worauf die ttherische Lösung mit JOO Teilen φ Vasaer in drei gleichen Anteilen, mit 300 Teilen einer waaaerlgan Matriumoarbonatlösung in drei gleichen Antollen und sohllesslleh mit 15Ο Teilen Wasser in drei gleichen Anteilen gewaaohen wird. Die ätherische Lösung wird dann mit waaaerfreiem Kaenaslumaulfat getrocknet, und der Aether wir* abcedamyft. Der dllge Tardampfungsrftckstand ber.eht au·

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- 4Λ m

Ke werden 2 Teilo matriu*borbjrdt-id während ein&t Stund* in •ine gerfthrte Lösung von 5 Teilen 2-Chlorucetylchroman Ια OO Teilen Methanol bei 0*C gegeben. Die Kiechunc wird bei umgebungstemperatur 1C Stunden gerOhrt, worauf da* !!ethanol unter * Yermlndortem Druck abgedampft wird. Der Gummi, der als Kfiokstand erhalten wird, wird nit GO Teilen Aether geochuttelt, und dl· Ätherisch· LOsung wird nlt 40 Teilen Vaasar in zwo! gleichen Anteilen gewaschen. Die ätherische Löeung wird mit Wasserfreie» Hagnesiuruiulfat getrocknet, worauf der Author __h abgedampft wird. Der 5Uge Hockstand bostoht aus 2-Culor-1- *"*

Beispiel 2 ^J

X»«· Verfahren gem··· dem ersten Teil des Beispiele 1 wird wiederholt, wobei dl· O Seile tert.-Butylamiu durch 7 Teil· Isopropyla&ia ersetzt werden. Soait erhalt man 1-(2-Chroaanjl)-•*2~lsoprop7lejÜJMftthanolbjdroohlorid (Sop. 171-173*0).

Beispiel 3

Xine Klschuns Yon 0,2 Teilen 1-(2-Chroa»nyl)-2-tert.-butyl-•mlaoithsnolhjdroohlorld Eatp.235-237*0 und 45 Teilen Aoetylahlorid wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt, worauf der Uebersohuss an Acet/lchlorid abgedaapf t wird. Der gummiartig· V«rdsmpfung«rfickstazLd wird mit 5 Teilen Aether so lang· (•rührtι bis dl· Ausscheidung von Feetetoff la wesentlichen b«end«t 1st. Der nach filtern erhaltene feste B&ckstand wird aus «ln«m Kethanol-Asthylscetat-CeBlsch umkrlstalllslert. Somit «rollt man 1-(2-ChroÄanj-l)-2-tert.-butylftalnoath7lacetat-

Beispiel 4-

JCiAS IiOsuns von 0,2 Teilen Brom In 25 Teilen Essigsäure wird In «ins Lösung τοη 0,4- teilen 1-(2~Chroaanyl)-2-tert.butylaainolthanolhjdrochlorid &βο.193~1^*0 in 25 Tellern Εββΐ^- slure gegeben. 01· Hlschu&g wird auf 40*C erwarnt, wobei dleae femperatur so lans· aufrechterhalten wird, bis dl· Farbe das £* Brom· im we sent liehen versohwunden ist. Fach einer weiteren to Stund· wird dl· Essigsäure»abgedampft. Der gueniartlGe fifiokstand wird Im 10 Teilen Wasser aufgelöst und dieser UBsunc ^ werde» 5 Teile elaer βη-latriuahydroxydlöeuns sugegeben, worauf - dl· Riechung 2mal alt Je 50 Teilen Aether extrahiert wird. Di· ^J susamjwncebraohten ätherischen Extrakt· werden Jmal mit Je -* 20 Teil·» Vaeser genaachen und snschlisssend mit wasserfreleö

sjetrooknet. Der Aether wird dann abgedampft.

«mter veaaial·**·« lruok

fest« Yerdaapfungerückatand wird aus Leicatpotroleun (Sdp.40-60*0) uakrietalliaiert. Somit erhält nan 1-(6-Bron-2-

(fiap. 106-11O*C).

Belaplel S

Daa Verfahren gemaaa den «raten Teil do« Beispiele 1 wird wiederholt alt de» Unterschied, daso 2 Teile 2-Brom-1-(2- # ohroaanyl^thanol, 1,35 Teile 2-«\mino-2-methyl~1-propanol uad 12 teile Aethanol «la Ausgangsatoffe verwendet werden· Al· AbAonderung des Produkte erfolgt im we »entliehen wie beia «raten Teil des Beispiels 1; nur wird der cetrocknete Itherlaehe Xxtrakt leicht alt einer Atheriachen Chlorwasaer-Atoffieaung behandelt, aondern er wird *ur Trockne eingedampft Aar Terdampfungarflolcetazid wird aus Aethylacetat uakriatallieiert. Dabei erhalt man 1-(2-CnromAnyl)-2-(i,1-diaeth7l-2-

Oae AlA Auagangaatoff rerwendete 2-Broa-1-(2-chromacjl)-Ithanol kana aan dadurch ereeugen, daaa eine Lflsuns τοη 16,5 Teilen 2»Biaaoaeet3rlokroaan la 200 Teilen Aether eorgf&ltig 10ba1 alt 4· 90 fellen axeotropen Broowaoeeretoffβ unter Bfttvleklaag tob Stiokatoff seAohfittelt wird. Öle ttherlaehe flohloht wird 3ba1 alt Je 100 Teilen Vaeser, 1aal alt 50 Tallen einer 10*-igen wtsierlsan BatriuaoarbonatlOau&g and AohllaAAllea 2aal alt ja $Q Teilen Waeaer gewaBchen. Dft· Itheriaohe L6aung wird alt waaeorfrelea Hagneeiumeulfat tetrocknet, «ad der Aether wird abgedampft. Der ölice EÜck-Ataad beateht aaa 2-Broaacetjlohroman·

Xla«r gerührten Maune von 5 Teilen 2-BroaacetTlchroaan la 40 Teilen !!ethanol werden J Teile Batriumborhydrid wahrend 1 Stunde bei 0*0 angegeben. Die lliaohung wird 16 Stunden bei Uagebungmteaperatur gerührt, worauf daa «ethanol unter ▼araindartea Druok abgedampft wird. Der gummiartice Kückatand ο wird alt 60 Tailen Aether geachüttelt, und die Itherleoh· j£ LBaung wird alt 90 Teilen Vaaeer In drei gleichen Anteilen u> gewaaohan und alt waaaerfraiea Ragneaiumaulfat getrooknet· ^ 9«r Aetbar wird dann abgedampft· Der Bile·· TerdaapfungA- -" XfMrAtAIwI beeteht aua 2-Broa-1-(2-ohroman7l)tthanol·

"**· Belaplel 6

Aaa TArTAhTAa geataa dem ereten Teil de· Beiepiel· 1 wir* wiederholt alt dem ünterechled, das· 1 Teil 2-Broa-1-(2-akroaanrl)«than«l^ 0_v?4 Tail· 3-flethoxypropylamin und 12 •all· AAtbaaal Ale AuA««a«»atPffe verwendet werden. DIa

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Absonderung des ProduJtta erfolet la wesentlichen wie bole ersten Teil dt· Beispiel· 1. Soolt erhält man 1»(2-Chroaanyl)~

)äthanolhydrochlorld (Cap.129-130*0)·

Beispiel 7

litte tttschung tue 0,81 Seilen 2-Broa-1-(2^hromaBjl*)ithanol, 0,97 Teile» Bor-Sphedrln und 12 Teilen !ethanol wird 10 Stunden la einen verschlossenen Gefäss oaf 100*0 erwärmt,

■ *

worauf dft· Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft wird« Der gumiertige Yerdempfungerückatand wird Bit $0 c*>

Teilen n-ealssäure und 40 Teilen Chloroform geschüttelt.

Sie aoldisohe wteeerlg* ßchlcht wird Abgesondert und noch co elnud mit 40 Teilen Chloroform extrahiert. Sie beiden ; GhloroXormextreJcte werden suaaaaengebraoht und 2mal mit Je 20 feilen Vaeeer gewa.aohen und anechlieeaend über waeeerfrelem nacnealumeulfat getrooknet. Dee Chloroform wird dann abgedampft. Der guaaiartige Terdaapfxingarüekatand wird mit $0 Teilen einer n-Natrixmhj-drosydlÖeung und '20 Teilen Aether eeeohflttelt· Die w&eeerlge Sohioht wird abgesondert und nooh * 2aal mit je 20 Teilen Aether extrahiert. Die sueamaengefAhrten ttherieehe Xxtrakte werden 2mal mit Je 20 Teilen Wasser g+wasomen und über wasserfreiem Haeaeeiumeulfat getroeknet· Der Aether wird dann abgedampft, Ss werden 0,75 Teile des fügen Terdampfuogsrttokstands in 8 Teilen Aceton aufgelöst, «nd eine Lftsung von 0,21 Teilen wassexTrelen Oxalsäure in 4 Teilen Aoeton wird xugesetst. Venn die Ausseheldung τοη /•etetoff im wesentlichen beendet 1st, wird die Hleohung gefiltert, worauf der feste ÄÄcJcstand sue einem-Rsthanol-Aethjlaoetat-Geaisch umkrlstallislsrt wird· Somit erhält man

äthanolhTdrogenoxalat (flmp. 185-187*C) ·

peisplel ρ

Das Verfahren genäse dem ersten Teil des Beispiels 1 wird

wiederholt mit dem ühtersohied, dass als Ausgangsstoffe 3 Teile 2-Brom-i-(2-chro!&anyl)äthanol, 10 Teile flüssigen

Ammoniaks und 8 Teile Aethanpl verwendet werden. Die AbsoAder»

ung des Produkte erfolgt im wesentlichen wie beim ersten

Teil des Beispiels 1. ßomlt erhält man 2-i*ino-1-(2-chromanyl><-

ithanolhjdroehlorld (8mp.226-220*0). ^Λ

Uj Beispiel

liner gerfihrten Ldsung τοη 0,1 Teil 2-A*ino--1-(2-ohroman7j.)-äthanol in einer Rlsohung rom 16 Sllen He than« 1 und 2 Teilen Asetom «ivd 0,1 TeU Vatriumborhgrdrld während 15 Hinuten 0*C **««§*»·&. Öls Lösung wird 16 Stunden bei Umgebung·*

^! - BAD ORIGINAL

U93863

temperatur gerthrt» worauf daa KethAnol und da« überschüssige Ice ton unter vermindertem Druck abgodaopft werden. PIe Absonderung de« Produkt· erfolgt la wesentlichen wie bei« ereten Teil dt· Beispiels 1. Somit erhält man 1~(2-Ohroaanjl)~ -^leoproigrlamlnolthanolhydrochlorid (flnp.175-176*0).

Das al« Ausgangsstoff rerwendete 2-Aatno-i-(2-chroaanyl)-tthanol kaaa Ia aa eich bekannter Volee von dea In Beispiel

entsprechenden I^ydrochlorid eraeugt werden·

Beispiel 1Q

Da« Terfahraa eemftea dea ernten Tell des Beispiele 1 wird wiederholt alt dam Unterschied, dass als Ausgangsstoffe 1 Tell 2-Ghlox^1-(2,}HUi7dxOben20furan--2->7l)äthanol_t 10 Teile

und 10 Teile Aethonol rerwendet werden· Sie

Abaopderuag des Produkts erfolgt la weeentlicKen wie bela •retaa Veil de· Beispiels 1 mit dea Unterschied, dass der getrocknet· ätherische Extrakt nicht nib einer Ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt,condemzur Trockne eingedampft wird· Der f··* Tardanpfungsrückstond wird durch fraktionierte Uakrlstalllslerung aus Petrol&ther (Sdp.80->100*C) und ansohliessead aus Petrollther (3dp.60-60*C) cerelnlgt. Als weniger Idalieh· Xoapononte erhält nan dabei ein Isomer de· 1-(2,5-Wb3rdrobensofurÄn-2-yl)-2-isopropyleainoftth*nols (•■p.116-113*0), und als löslichere Komponente des festen Iftokstands erhält aan ein «weites Isoaer des 1-(2,3-Dihydrobensofuraa-2-yl)-2-isopropyleLainoathajiol (fiep.85-86*0).

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-1-(2,3-dihydrobeasofuraa-2-9rl)ltbaaol kann aan folgendermassen erzeugen ι lia· LOsvBfj VOA 13 Teilen 2-Chlorcarbonjrl-2»3-dihydrobenzofuran Ia JJO Teilen Trockenäther wird einem Ueberschuss einer Lesung VOA Diazomethan in 1 300 Teilen Trockenäther bei 0*0 <o zugegeben. Dabei wird die Zuführgeschwindigkeit so gesteuert, ^ . dass dl· Temperatur bei 0*0 bleibt. Sie Mischung wird fiber ioo lacht Atebengelassen, worauf der üoberschuss an Diazomethan durott Destillation alt Aether entfernt wird, file Lösung wird sur Trookae eiagedampft. Dabei erhält man 2-Diazoacetyl-2,3-JLn difaydrobeasefuran als OeI.

Be wird treckaacr Chlorwasserstoff durch eine Lösung von 1} Teilern a-Dlasoaeetyl-2,3-dihydrobenaofuran in 300 Teilen

,? «tuftden bei 0-5*0 Ig^^ftfeiM?^· ätherisch*

-Jf- , Η93863

LSeuBg wird Kit 200 Teilen Waesar, dann Bit 200 Teilen ©iner £9(-lg«A a"atriuaoarb©na£lÖcung und ochliecslich noch einmal Ki* 200 Teilen UuMr gewaschen. Die atheriacba Lötsunß wird dam al« wa·serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aAM&lltSMAd sur Srockne eingedaapft. Der feute RQcXbtand wird tu· Petrollther (ßdp.40-60°C) unilcrietalliöiert. Conit •rhllt BiA 2^hloracotyl~2,2-dlhYdrobenzofuran (£np.56,5 57,5^#0). j

Xa werdea 0,2 Teil· Matriusborh^drid in eine Piechung von 1,96 V«ÜUb 2-0hloracetyl-2_l3-dih/drobenzof\xran und 20 Teilen Kettunol, dlt auf 0*C abgekühlt let, worauf die entstehende Hiaehu&c 1 Stundta Ui G*C gerührt vlrd. Kach Zugabo eines UeWrsohuases sa 2&-ßaleeaur« wird das Methanol abgedaoplt. Ea werden dann 30 Teile Vaseer der Mechung ruceg,eben_t die dann Jmal al6 Je 50 Teilen Aether extrahiert wird. Die ttherisoh· LOevne wird eife waeeerfreiea »^a^necluaeulfat e«trockneI uad dann sur Trockne elnced&opft· Comit erhält 2^Jhl#rM-<2,5-dihydrobenxoruran-2-yl)äthanol als CoI.

Beispiel 11

Das Terfaaren eemiss Beispiel 7 wird wiederholt mit den Unterschied, daaa als Ausgangsstoffe 0,5 feile 2-Hron-1-(2-«hroaAA7l)lthanol, 0,6 Teile J-(y>-Chlorphenjl)-1,1-diatthylprop/lamia und 12 Teile Aethanol verwendet werden· 01· Absonderung de· Produkt« erfolgt ia wesentlichen wie bei Beispiel 7 Bit 6e* Unterschied, dass der nach Yerdanpfung der ChloreXormldauBg erhaltene Rückstand alt 3 ?·11·η Aether so lane· gsrtihrt wird, bis die Ausscheidung von Feststoff ia wesentlichen beendet ist. Dor nach Filtern der Mischung erhaltene Buoketand wird aus einen Hethanol-Aethylacetat-0«mifloh wakristallieiert. Somit orhält can 2-[>-(p~Chlorphenyl) 1,1-dlaethylpropylaaino]-1-(2-chronanyl)athanolhydroohlorid-

12

JDaa Terfahren anh Beispiel 1 wird wiedorholt alt de» unterschied, dass al· Auefjangeetoffe 1,6 Teile 2-Bron-1-(2-chrop:anjl> Ithanol, a fell· 1₍1-Dla«th7l-2-phenox7lth7laBin und 12 TeUe A*thanol verwendet werden. Di· Absonderunc de· Produkts «rf«Igt ia wesentlichen wie bei Beispiel 1. ßoait erhfllt bsa

aj«i*#alwldöalbhydrat (Sap.116-11?*C).

ϊ BAD

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Beispiel 13 49

Baa Verfahren gea!·· Beispiel 7 wird wiedorholt nit den Vntereohied, tea· «1· Auagan&astoffe 1 Tell 2^hlor-1-(2-chroBanyl)-Ethanol, 0,7 tell· i-Methjl-J-phenylpropylaain und 25 Tell« Aethanol verwendet werden. Die Absonderung do» Produkte erfolgt la wesentlichen wie bei Beispiel 7 Bit den Unterschied, da· der naoh Verdanpru&G der Chlorofornlöcuuc / erhaltene fiOokatand in 20 Teilan warnen Acthvlacotatu auT-gelOet wird, worauf non die LOsung abkühlen lfiset. V_fcnn die jkueacheidung ron Tee t et off la wesentlichen bor niet lot, wird die Kieehung gefilJKrt, worauf der ieeto üücketand aua eine· He%haziol*AeUgrlaoetat~Gealaoh xuakrletallieiert wird, Conlt erhalt «an V(2-Cbro«an7l)>2~(1>i!ieth7l-3~pnen7lpropylaaiino)-lthanolh/droohlerid

Sei«plel 14

Mm wird 1 Teil Satriumborh/drid während 50 hinuten in eine gerührte LOauas von 0,4 Teilen 2-Cliroinaxgrlglyoxalkydrat und β Teilen teit-Butgrlaaln in 40 Teilen »ethanol bei O⁹C gegeben. Die LOauetc wird dann 16 Stunden bei' Uagebun£&te>aperatur cerAhrt, worauf daa Hethanol und dao überecUÜseige tert.-Butylaaia unter verhinderten Druol abgedasrpXt woixlen. UIe Afcoonder- «&f de· Produkt· irfolct la w·centliehen wie bein ersten Veil de« Beispiel· 1. Coait erhalt oan οία wenicer lOallohe Koaponente de· feettn 20ckstanda ein la wesentlichen relnos Xaoaer de· 1-(2-^hroaaayl)-2-tert.-butyl»alnoathaaolh7dro-· ehloridi

Baa als Ausgangsstoff verwendete 2-CbxoaanjlglyoxAlhydrat kaan folgenderaassen erzeugt werden<

Xa wird eine* Losung von 0,5 Tollen 2-ilrouacet.ylchroaan in 5 Teilen Blaethyisulfoagrd eine Voche bei Umgebungstemperatur atehengelassen und dann in 200 Teile Vasser bei 5*C untor Bühruag hineingegeben. BIe Mischung wird alt 100 Teilen ρ Aether In swel gleichen Anteilen extrahiert · Die zusammen- \ gebreohten ttherlaohen Extrakt« worden alt 20 Teilen Wasser gewesenen und fiber wassorfrolen He&neaiuneulfat getrocknet, worauf dar Aether abgedampft wird.Jer entstohondo gusnlextlge TerdaapXungarüokJitand besteht aus 2-Chroaanylglyoxalhydrat·

Beispiel 19

Se werdiiA 0,2 Teile Adaaekatalysator und 23 Teile Aethanol la eia*r VaiseratofrataoephAre bei Vagebungstesperstur so lane<> g^^rMätielt, btt 4ie Absorption von Wasserstoff beendet

BAD ORIGINAL

ist, wobei dies unter AtÄöspMxendrucic durchgeführt wird. Em werden dann 1 Teil ü-Diasoacotylchroman und 15 Teile T^ Aoeton dasu gegeben, vorauf die Mischung 24 Stunden bei to AfcawsphlrendruoJt und Umgebungstemperatur geschüttelt-wird» ^ J)It Mischung wird gefiltert, worauf das Methanol und das CD VbersoliusBige Aoeton vom iiltrat ab^edaapft werden. Die ^Λ °° Absonderung des Produkte erfolgt in wesentlichen wie.&eien ersten Xeil de« Beispiele 1, wobei naa also 1-(2-Cbxoaanyl)-

(ßap.171-172*0) erhalt·.

Belspitl 16

JSs wird sine Mischung von 50 Teilen 1-(2-Ciirctoan7l)-2-tert.-butqrlaminoathanol (Sep.ioe-1O9*C), 125 Teilen. Haiestärke, 270 Teilen Oaloiutsphoeph&t und 1 Teil Hagnesiuastearat lusesjiencedrttokt, worau46ie bei Durchgang duroa ein 16er Haechenßitter su hörnchen serkleinort wird.·Die entstehenden XOrnohen worden dann in an sioh bekannter Veiee su Tabletten ■ussjuanctdrüokt* Somit erhält nan Tabletten, die su Heilyerwendet worden können·

J)ie 50 Teil· 1^2-0hromanyl)-2-tert.-butylaÄinotthanol werden durch 50 foil· 1-(2,i-Dihydroboneofuran-2-yl)-2-iBoprop7laminolthasol (fltap.116-118*0) orsetst, so dass *an ebenfalls Tabletten erhall, die su BeUsweolten Verwondbar sind.

Beispiel 17 .

JBs wird eine Mischung von 100 Teilen 1-(2-Chronanyl)-2-tert.-butylaninolthenolhjrdrochlorid (Bap.2*6-249*0) und 80 !eilen Mannit durch ein 60er Haschengitter geleitet. Mm 10Ü-ige wässerige OelatinelOsunc wird diesen Gealech so beigeaenct, dass ein dicker Teig entsteht. Dieser Teig wird durch ein 16er Maeohen^tter geleitet, bei 60*C gotrocknet und anaohlieseond durch ein 20er Kaechencitter geleitet· Den entstehenden Körnchen werden 6 Teile Alginature und 2 Teile Haenssiumstoarmt sugegeben. Die entstehende Mischung wird in en sioh bekannter Weise su Tabletten sueaenengedruckt.

g Boait erhält man Tabletten, die su Heilswecken verwendet <o worden können«

OO ;

^ Das 1-(2M»irosM^l)-2-tert.~but7laminoä\hanolh7drocnlorid -* wird dttreh eine gleiche Menge 1-(2-uhroman7l)-2-i_;«oprop7l- ^₃ ' arnjaoäthsnolhydrochlorld oder 1-(2,5-DihydrobeuB_Jofuran-2~7l)-"*. -^iMiupopTlJudjujäthanoltgrdrochlorid (JLn fiblioher Weise re» der freien t*m - aap.'i16-118*C - hergestellt) ereetst, so mm eteewfsllff Tabletten orhAlt, die su Boilsweoken

U93B6''

•4V¹" * · μ

Beispiel 16 Λ?

Ss werden 200 lei le Kokoebutter, 760 Teile £r«LnussSl und 20 Tell· neenenweohs eutcinandcr vcrachcolten, wobei die lerlassungeteeperetur höchstens 100*C beträgt. DarauThin werden 0,75 Ml· Prop/lgallat der Mischung Ku^ecetet, dl· eann so lang· gerührt wird, bis sich dna lTopylnallat auflOst· KaA lässt dl· ölig· Lösung auf Uc^bungstecperatur abkühlen·· Xs werden 4 Teile 1-(2-Chronan7l)-a-tcrt.-but^lasincdtlianolltjdroohlorld (täsp.24Ö-249*C)_t 40 Teile Pudorruckcr uud 0,6 Teil· Haooherinnntrlun mitoinandor romerrrt und 10 Minuten gerührt, worauf 55 Teile ier o.a. geniechten Öliccn LÖÄung lange·» unter etlndiger bührung.dasu gegeben werden. £s wird •in geeignete· OecchBackgalfccl hinsuGefüct unü dann weitere 30 Blmit·η gerührt· £oait erhält pan eine Bltge Cuspennion, die SU Ebllsweckea durch den Mund eingegeben worden kann·

Beispiel 14

2« werden Ajq>ullen ait einer LÖeune von 1 Teil i-(£-Chronanyl)~ -^»tert.-butgrlaainoithanolhydrocbaorid (baap.2i&~2WC) in 100 Teilen deetillierton Vaeecra ßuiüllt. Nach Vorschliocsuns der Aopullen werden dieec 30 Minuten &uT 11 ^*C oruBrnt. Sooit •rhllt nan lopullbn, dio oi» aterilc wüeacri^o Iffcuz^ enthalten, die tu HeilBweckon parenteral einco^eben werden kCsmackann.

beeoATieben· Terrahron wird wiederholt mit dom Unterschied, dass die Aajullon sat einor LUeunc von 1 Ceil 1-(2^'hronanyl)-^iMrt.-büt7laainoUthanolh7drochlorid und 0,1 Teil HatrltadlsulXit in 100 Toilna destillierten Vasoers gefüllt w«rdan und dann wie be achrieben behandelt werden· Sooit erhalt oan «benfallo Anpullcn, dio oin sterilo waseorigo LOaung enthalten, die xu Heilzwecken parenteral elaeegebeo werden kann.

Beispiel 20

&* wird ein Lösung voa 1 Teil 1-(2-0hroiaanyl)-2-tert rtutylaminoltnanolhydroohlorid (2ap.243-24V*C) in 100 Toilon dostilliertea Wassere durch einen üceriliaierfilter hindurchgeleitet. Ks werden dann storilo Aapullen isit dom sterilen filtrat unter aseptischen Bodinsungen gciCu.lt. So«lt erhalt asA isvulleA, die eljae sterile wässerige LOoun«: enthalten, 41· Bm Beilsweeken parenteral eincegeben werden kann.

j 909837/1571

BAD ORlGJNAL

- 18 -

Ma werden hart« Gelatinekapaoln mit einer h'icchunc von 5 itiltm 1«(2-^naro«mjyX)-2-tort.-butylaainoÄthar.olhydro-· Chlorid (Sep»2AÖ-249^#C) und 95 Teilen Mannit _berüllt. Die co Kapseln ktanen dann *u Hoilzwe^on durch den Hund

22

wird «ine Kl»chung von 2 !Teilen Almniniunetearat und Stilen Brdnus»61 gtliert und durch Rührung und Erwärtiunp; auT 150*0 ittrilieiert. Der abgekühlten nischiuig wird 1 Teil

(fifep«2*6-*2%9*C) btigtaengt, worauf die Mlechun^ unter sterilen Bedingungen in «lntr lugelmEthle serkleinert wird, ua ein» «nWr 50» li«s«nd· KomerOase der aktiven Komponente su *rrelobjta· Si· antitthend· Ölig· Suapeneion kann dann intra-MUrimULr injiti«rt v«rdta.

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_BAD

Claims (2)

DIPL.-INQ. H. BOHR j^ DIPPING, s. STAEQER Jl !Belegexemplar Mappe 20015 - Dr.F/hr Case PH«, 17300 I 27 3S9 IYb/12q 2«! Imperial Chemical Industries Limited PATENTANSPRUCH! Verfahren zur Herstellung von Aminder ί vat en der Formel ^^CH«, CHOH. CHjo NHR1 CH2>n worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest bezeichnet, der mindestens 2 und nicht mehr als'5 Kohlenstoffetome enthält, wobei dieser Alkylrest substituiert oder nicht «substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, welche ausgewählt werder aus Hydroxyresten, Alkoxyresten, mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, Aryl- und Aryloxyresten mit nicht mehr a.ls 10 Kohl anstof fat omen und Aryl- und Aryloxyresten mix nicht rcehr als 10 Kohlenstoffatomen, die selbst als Substituenten einen oder mehrere Halogenatome, Hydroxyreste oder Alkoxyreste mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen aufweisen, worin weiterhin η 1 oder 2 bezeichnet und der Benzolring A gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensub- 809837/1571 BAD ÖfciGINAL - "Sk- Io etituenten aufweisen kann, sowie der Ester und der SSureadditionssalze dieser Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß entweder (a) eine Verbindung der Formel CH. R (CHj)n ■it «ine« Min der Formel R1NH2 umgesetzt wird, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder (b) bei denjenigen der Aainderivate, in denen R einen Rest 3 3 3 der Formel -CHR R bezeichnet, worin R Wasserstoff oder ein Alkylrest ist und R ein substituierter oder nicht-substituierter Alkylrest ist, ein primäres Am in der Formel aBaCHM* MHm loiter reduzierenden Bedingungen umgesetzt wird, oder (c) eine Verbindung der Formel 9<?9^37'/1571 BAD ORIGINAL U93863 - Χ Η. CO. CHO (CH2)/ in Gegenwart eines Amins der Formel NH2R , worin R die oben angegebene Bedeutung hat oder ein SAureaddi.tionssalz desselben reduziert wird, oder (d) ein Aainderivat der Forael J. CHOH. CH2. NHR1 '2'n und deren SSureadditionssalze, wobei R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und von R und R eines ein Halogenated und das andere ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt oder ein Saureadditionsaalz desselben mit eine« Halogenisierungasittel zur Reaktion gebraoht wird, wobei von R und R des entsprechendes Aminderivats ein·· «in Wasserstoffatom und 4»· andere ein Was stoff- oder ein Halogenato« darstellt. worauf das'Produkt in seiner freien Basenfora gewOnschtenfalls in an sieh bekannter Weise in ein Sftureadditionssalz denselben mge- S09837/U71 BAD ORIGINAL wandelt wird, und dann gewünscht en All· dieses llwddjtiow«1k in bekannter W«is« in einen O-Este* durati Aoyliervng wird. S09837/1571 ■ MUNUMKN O, ι

1. August 1967

ν*

Mappe 20015 - Dr.F/hr
Case PH. 17300

I 27 S68 IVb/12q 2«I

IMPERIAL CHPIICAL INDUSTRIES LlHlTED

PAT ENTAN S P RUCH t

2. Aa Inderivate der Fonael

CH.CHOH.CH₂.NHR¹

worin R , A und η die la Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

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BAD OHJCHNAL