DE1470062A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,6,7,11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolinen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,6, 7, lib-Hexahydro-4H-pyrazino-/2~,l-a7~isochinolinen der Formel I

R Alkyl oder Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Reste ein- oder mehrfach durch P, Cl, Br, OH, NHo, Alkoxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen, gegebenenfalls cyclisches Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7-10 C-Atomen, Guanidino, Aminocarbonyl, Methyloder Aethylmercapto substituiert sein kann, worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder C-Atomen, Cinnamoyl, Picolinoyl, Nico tinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Phenylaminocarbonyl, a-Iminoalkyl mit 1-6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet,

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Unterlagen {Alt 7Il Abe.2 NM

V. 4.9.

sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumsalzen.

Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Beispielsweise wirken sie tranquiliierend und blutdrucksenkend.

Nach der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II

worin

R die angegebene Bedeutung hat,

^NH

II

durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III

YH₂C-CH₂Z worin

Y und Z gleich oder verschieden sind JJ₁ und Cl, Br, J oder OH oder

Y und Z zusammen -0-, -O-CO-O- oder

-O-SO-O- bedeuten

oder durch Umsetzung mit Oxalsäure, Glykolsäure, Glyoxylsäure, Chlor-, Brom- oder Jodessigsäure, Glykolaldehyd, Glyoxal, Chlor-, Brom-,oder Jodacetaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindungen ein- oder mehrstufig in das entsprechende 1,2,3,6,7, lib-Hexahydro-4H-pyrazino-/2', l-aZ-isochinolin der Formel I überführt und gegebenenfalls in diesem den Rest R durch

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Behandeln mit alkylierenden Mitteln wie Alkylhalogeniden, Alkoholen, Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder Aethylenoxid, acylierenden Mitteln wie Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten, Salzen der Cyansäure, Methyl- oder Phenylisocyanat, oder amidinierenden Mitteln wie Nitrilen, Cyanamid, Guanidin oder Guanidinsalzen, in einen anderen Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionesalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt.

Insbesondere kann man die Verbindungen der Formel I herstellen, indem mn l-Aminomethyl-l,2,3,4~tetrahydroisochinolin (A) mit einer Verbindung der Formel III oder Oxalsäure, Glykolsäure, Glyoxylsäure, Chlor-, Brom- oder Jodessigsäure, Glykolaldehyd, Glyoxal, Chlor-, Brom- oder Jodacetaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindungen ein- oder mehrstufig in 1,2,3, 6,7, llb-Hexahydro^B-pyrazino-ZJ^l-aT- isochinoline I, R-H) überführt und gegebenenfalls dieses wie angegeben weiter umwandelt.

Das Ausgangsmaterial l-Aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (A) sowie die entsprechenden l-Acylainidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline »ind in bekannter Weise nach Journal of the American Chemical Society, Band 71, Seite 3405 (1949) erhältlich. Die übrigen Ausgangsverbindungen der Formel II sind in bekannter Weise aus A oder den 1-Acylamidomethylverbindungen herstellbar. Zum Beispiel führt eine Reduktion der 1-Acylamidomethylverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid zu 1-Alkyl- oder 1-Aralkylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen.

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Eine Verbindung der Formel II, insbesondere A, läßt sich durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III in das 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-/2~,l-a7-isochinolin der Formel I überführen. Als Verbindungen der Formel III kommen beispielsweise in Frage:' 1,2-Dibromäthan, 1,2-Oichloräthan, 1,2-Dijodäthan, l-Chlor-2-bromäthan, l-Chlor-2-jodäthan, l-Brom-2-jodäthan, Aethylenglykol, 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol, 2-Jodäthanol, Aethylenoxid, Aethylencarbonat, Aethylensulfit. Die Umsetzung dieser Verbindungen mit II erfolgt in der üblichen für Stickstoffalkyliemngen bekannten Weise. P Verwendet man Halogenverbindungen, so arbeitet man vorzugsweise im äqu!molekularen Verhältnis und in Gegenwart einer Base wie Natriumoder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin.

Man kann die Reaktion ohne Lösungsmittel ablaufen lassen; es ist aber auch möglich, in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels wie Methanol, Aethanol, Benzol, Acetonitril oder Wasser zu arbeiten. Die Reaktion verläuft vorzugsweise unter Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und ist nach 10 Minuten bis 5 Stunden beendet. Die Umsetzung von II mit Aethylenglykol kann in Gegenwart von Raney-Nickel erfolgen, wobei man . zweckmäßig unter Anwendung von höheren Drucken (bis zu 200 at) und "' Temperaturen (bis zu 300°) arbeitet. Auch wenn man eines der angegebenen cyclischen A thylenderivate mit II umsetzt, ist eine Umsetzung bei erhöhter Temperatur empfehlenswert.

Es ist auch möglich, die Umwandlung von II, im besondere von A, in I mehrstufig vorzunehmen. Man kann A zunächst mit einem Aethanderivat, das eine höhere Oxydationsstufe besitzt als die Verbindungen der Formel III, umsetzen und entweder unter reduzierenden Bedingungen arbeiten oder anschließend reduzieren.

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Beispielsweise ist es möglich, derartige Reaktionen vorzunehmen mit Oxalsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten, vornehmlich deren niederen Alkylestern wie Oxalsäuredimethylester oder O::alsäurediäthylester, Oxalylchlorid oder -bromid, Oxalsäurehalbesterhalogeniden wie Oxalsäuremonomethylesterchlorid oder Oxalsäuremonoäthyl esterchlorid, Dicyan; Chlor-, Brom- oder Jodessigsäuren und deren Derivaten wie Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, Chlor-, Bromoder Jodessigsäurealkylestern wie Chloressigsäuremethyl- oder -äthylester, Biomessigsäuremethyl- oder -äthylester, Chlor- oder Bromacetonitril; Glykolsäure oder Glyoxylsäure und deren funktioneilen D rivaten, Chlor-, Brom- oder Jodacetaldehyd, Glykolaldehyd oder Glyoxal und deren funktioneilen Derivaten wie Chloracetaldehyddiäthylacetal, Bromacetaldehyddiäthylacetal oder Glyoxaltetraalkylacetalen. Die Reaktionsbedingungen für diese Umsetzungen entsprechen etwa den oben genannten, wobei man je nach der Reaktivität der in den Aethanderivaten vorhandenen funktioneilen Gruppen verschieden verfährt. So erfolgt beispielsweise die Umsetzung mit dem reaktionsfreudigen Oxalylchlorid unter verhältnismäßig milden Bedingungen in der Kälte, während die Reaktion mit Oxalester bei Raumtemperatur spontan einsetzt, aber in der Hitze zu Ende geführt wird. Als Lösungsmittel kommen die oben genannten in Frage.

Die Reduktion der erhaltenen Zwischenprodukte, in denen bereits das Ringsystem von I vorliegt, erfolgt je nach der Natur dieser Produkte in verschiedener Weise. In den Zwischenprodukten vorhandene Carbonylgruppen lassen sich beispielsweise gut mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid zu Methylengruppen reduzieren. Man löst das Zwischenprodukt in Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan und erhitzt 1-8 Stunden mit dem Hydrid zum Sieden. Die Aufarbeitung c. ,ljt nach vorheriger Zersetzung des überschüssigen Hydrids in üblicher Weise.

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Es ist auch möglich, die erhaltenen Zwischenprodukte katalytisch zu hydrieren. Vorzugsweise verwendet man dabei Kupferchromoxidkatalysatoren und arbeitet bei höheren Temperaturen (bis zu 400°) und Drucken (bis zu 300 at),wobei als Lösungsmittel inerte organische, zweckmäßig niedere Alkohole, verwendet werden können.

Bei mehrstufigen Umwandlungen von A in I (R = H) kann es auch nützlich sein, gewisse funktionelle Gruppen des Moleküls durch Schutzreste zu blockieren, die später wieder entfernt werden. Bei- _ spielsweise kann man ein l-Acylamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochino-™ lin, vorzugsweise das Benzamidoderivat, mit Aethylenoxid umsetzen, wobei ein l-Acylamidomethyl-2-(2*-hydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten wird. Durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure oder auf andere Weise wird die Acylgruppe abgespalten. Die Hydroxygruppe wird dann durch Umsetzung mit beispielsweise Thionylchlorid oder Bromwasserstoff durch ein Chlor- oder Bromatom ersetzt und schließlich das erhaltene l-Aminomethyl-2-(2^t-naloäthyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit Hilfe einer organischen oder anorganischen Base unter Abspaltung von Halogenwasserstoff in das gewünschte I (E-H) übergeführt.

Die Reaktionsbedingungen jeder einzelnen Stufe der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge sind nicht kritisch, und es gelingt dem Fachmann leicht, weitere Mehrstufen-Synthesen von I (R = H) aus A zu ersinnen, die auf dem erfindungsgemäßen Prinzip beruhen.

In dem so erhaltenen l,2,3,6,7,llb-Hexahydro-4B-pyrazino-/2",l-a7-isochinolin der Formel I kann man den Rest R nach an sich bekanntes ein- oder mehrstufigen Methoden in einen anderen Rest B umwandeln. Insbesondere ist es möglich, in l,2,3,6,7,llb-Hexahydro-4H-pyrazino-/2,l-a7-isochinolin selbst (I, R - H) das Wasserstoffatom der sekundären Aminogruppe durch Alkylierung, Acylierung oder Amidinierung oder äquivalente Methoden, z.B. Guanidinierung, in einen anderen Rest R umzuwandeln.

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Im Rest R kann Alkyl beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert,-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl; Alkanoyl steht für Reste wie Ponnyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Trimethylacetyl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl, Önanthoyl; Aralkyl bedeutet Benzyl, 1- oder 2-Phenyl-äthyl; als Alkenyl- bzw. Alkinylreste können erscheinen: Vinyl, Allyl, Propen-(l)-yl, Butenyl, Aethinyl, Propargyl, Butinyl; als Cycloalkylreste Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Als a-Iminoalkylreste seien erwähnt Iminomethyl, a-Iminoäthyl, a-Iminopropyl, a-Iminobuty1, a-Iminopentyl, a-Imino- ^j hexyl. Als Alkoxyreste treten vorzugsweise auf: Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Amyloxy, Isoamyloxy; als Alkylaminoreste Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexylamino. Als Dialkylaminogruppen werden bevorzugt: Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Dibutylamino, ferner Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, N-Methylpiperazino. Die in Frage kommenden Alkanoyloxygruppen sind vor allem Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Trimethylacetoxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Caproyloxy, Isocaproyloxy, Önanthoyloxy. Als Alkylcarboxamidinoreste (Alkyl-C(=NH)-NH-) werden diejenigen bevorzugt, die den genannten Alkanoyloxygruppen entsprechen, besonders aber die Acetamidinogruppe. Bexoyloxygruppen sind gegebenenfalls substituiert, vor allem durch eine oder mehrere Methoxygruppen. "

Nach seiner Definition kann der Rest R zum Beispiel bedeuten:

Haloalkyl wie 2-Chloräthyl, Halophenyl wie Fluor-, Chlor- oder Bromphenyl, Hydroxyalkyl wie 2-Hydroxyäthyl, Alkoxyalkyl wie 2-Methoxyäthyl, 2-Methylmercaptoäthyl, 2-Aethylmercaptoäthyl, Aminoalkyl wie 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 2-Methyläthylaminoäthyl,

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2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 2-(4^f-Methylpiperazlno)-äthyl_f 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 3-(4'-Methylpiperazino)-propyl, Carboiaethoxy, Carbäthoxy, Aminocarbonylmethyl, Acyloxyalkyl wie 2-Acetoxyäthyl, 2-önanthoyloxyäthyl, 2-Benzoyloxyäthyl, 2-(3^f,4'-Dimethoxybenzoyloxy)-äthyl, 2-(3 *,4',5 ^t-Trimethoxybenzoyloxy-äthyl, 2-(3 *,4 *-Dimethoxyphenyl)-. äthyl, 2-Acetamidinoäthyl, 2-Guanidinoäthyl_f Haloacyl wie Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Mono-₉ Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trialkoxybenzoyl wie 3*,4^f-Dimethoxybenzoyl oder 3*,4',S¹-Trimethoxybenzoy1.

Die Einführung der Reste R erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Man verwendet beispielsweise die entsprechenden Alkyl-, Aralky1- oder Acylhalogenide oder auch die freien Alkohole oder Carbonsäuren oder deren reaktionsfähige Derivate, z.B. Säureanhydride. Zur Einführung der Aminocarbonylgruppen setzt man mit Salzen der Cyansäure, zur Einführung substituierter Aminocarbonylgruppen mit Methyl- oder Phe.nylisocyanat um; auf diese Weise werden substituierte Harnstoffe erhalten. Läßt man die Verbindung I (R - H) mit Nitrilen reagieren, so entstehen Amidine (I,R - a-Iminoalkyl), bei Verwendung von Cyanamid, Guanidin oder Guanidinsalzen substituierte Guanidine (I,R - Guanyl).

Alle diese Reaktionen können in der für N-Alkylieruhg, N-Acylierung, Amidin- und Guanidin-Bildung beschriebenen Weise nach beschriebenen Methoden oder nach äquivalenten Verfahren ausgeführt werden.

Es ist auch möglich, in einer in dieser Welse eingeführten Gruppe R nachträglich funktioneile Veränderungen vorzunehmen. Solche Verfahren sind in dem erfindungsgemäßen Begriff der Alkylierung, Acylierung, Amidbierung eingeschlossen. Man kann beispielsweise die Verbindung I (R-H) zunächst mit einem Halogenalkohol wie 2-Chloräthanol umsetzen, wobei die entsprechende ß-Hydroxyäthylverbindung

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entsteht; die freie Hydroxygruppe derselben kann anschließend in an sich bekannter Weise verestert werden. Es ist auch möglich, die Verbindung I (R-H) zunächst mit ChIoracetamid oder Chloracetonitril umzusetzen uid anschließend reduktiv die Säureamid- bzw. Nitrilgruppe zur primären Aminogruppe zu reduzieren. Die so erhaltene freie Aminogruppe kann ihrerseits durch Alkylierung oder Unsetzung mit Nitrilen bzw. Cyanamid zu Amidinen bzw. Guanidinen weiter abgewandelt werden. Falls nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Racemate entstehen, können diese, sofern es erwünscht ist, nach den dafür üblichen Methoden in die optisch aktiven Antipoden zerlegt werden.

Schließlich kann man ein nach der Erfindung erhältliches Amiη der Formel I durch Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln. Hierfür kommen anorganische oder organische, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Säuren in Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Orthophosphorsäure, oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, L-Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Oluconsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Naphthalindisulfonsäure, Pivalinsäure, Athandlsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Umgekehrt 1st es natürlich möglich, aus einem Säureadditionssalz eines Amins der Formel I das AmIn durch Behandlung mit einer Base in Freiheit zu setzen.

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Durch B handeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Aethylbroraid oder -jodid können die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumderivate umgewandelt v/erden.

Nach der Erfindung können vorzugsweise Verbindungen folgender Formeln sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und cuartäre Ammoniumsalze erhalten werden:

worin

R* Wasserstoff oder eine Alkylgruppe

mit 1-3 C-Atomen
bedeutet;

worin

Bf* Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-3 C-Atomen, eine Aminocarbonylmethyl-, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH₂, AIk^oxy» Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen oder gegebenenfalls cyclisches Dialkylamino mit 2 - 12 C-Atomen substituierte Benzoyl- oder eine Pyrazinoylgruppe bedeutet;

worin

R^MI Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-3 C-Atomea bedeutet;

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worin

Ar eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NHL, Alkoxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen oder gegebenenfalls cyclisches Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen substituierte Phenylgruppe

^C0Ar bedeutet.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 und 100 mg verabfolgt.

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Beispiel 1

a) 214 g Oxalsäurediäthylester werden mit einer Lösung von 238 g i-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 200 ml Alkohol versetzt und 7 Stunden gekocht* Nach dem Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle von i,2,3,6,7,lib-Hexahydro-4H-pyrazinor /2_t i-&?— isochinolin-3,4-dion abgesaugt und mit Aceton gewaschen· Ausbeute 240 g; F. 220°·

55 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 650 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und tropfenweise mit einer Anschlämmung von 120 g i,2,3,6,7,iib-Hexahydro~4H-pyrazino-^,l-a7-isochinolin-3,4-dion in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. '■ Nach 7stündigem Kochen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Wasser zersetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene i,2,3,6,7,ilb-Hexahydro-4H-pyrazino-^,l-*&7~isochinolin wird im Vakuum destilliert, Kp. 98 - iOO°/O,Ol mm. Ausbeute 86 g, F. 46 - 48°.

Diese Base gibt in alkoholischer Lösung mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochloride F. 320°.

b) 16,2 g 1-Aminomethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 18,7 g Aethylendibromid werden in n-Butanol unter Zusatz von 13,8 g Kaliumcarbonat 4 Stunden gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser behandelt, mit Natronlauge versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Lösung wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand bei 98 - iOO°/O,Oi mm destilliert. Die Ausbeute beträgt 7,5 g. Das Produkt ist identisch mit dem unter a) beschriebenen.

o) 32,4 g 1-Aminomethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 12,4 g Aethylenglykol werden mit 8,0 g Raney-Nickel unter 4 at Wasserstoff im Schüttelautoklaven 6 Stunden auf 200° erhitzt. Der

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Katalysator wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand bei 98 - lOO⁰/⁰»⁰¹ mm destilliert. Die Ausbeute an 1,2,3,6,7,ilb-Hexahydro-4H-pyrazino-^2,l-ajT-isochinolin beträgt 5,0 g,

Beispiel 2

36 g i,2,3,6,7,iib-Hexahydro-4H-pyrazino-^,l~a7-isochinolin werden mit 18 ml 35 %igem Formaldehyd und 13,5 g Ameisensäure 3 Stunden auf 100° erhitzt· Danach wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit Natronlauge versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Eindampfen der benzolischen Lösung wird das erhaltene 2-Methyl-1,2,3,6,7,lib-hexahydro-4H-pyrazino-^2,i-a/"· isochinolin destilliert. Kp. 9O°/O,OO5 mm. Die Ausbeute beträgt 33 g

Dihydrochlorid F. 293°. Bis-methojodid F. 250 - 252°.

Beispiel 3

8,6 g l,2,3,6,7,llb-Hexahydro-4H-pyrazino-^",l-a7-isochinolin, 2,2 g Aethylenoxid, 30 ml Benzol und 0,4 ml Wasser werden im Bombenrohr 24 Stunden bei 100° geschüttelt. Das Produkt wird in Alkohol gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das erhaltene 2- (ß-IIydroxyäthyl )~i ,2,3,6,7, iib-hexahydro~4H-pyrazino- ^,i-a7-isochinolin-dihydrochlorid bei 240 - 241°. Ausbeute 10,2 g,

3,4,5—Trimethoxybenzoesäureester—dihydrochlorid, F. 215 · Veratrumsäureester-dihydrochlorid, F. 268 - 270°.

Beispiel 4

17 g i,2,3,6,7_Jiib-Hexahydro-4H-pyrazino-^',i-a7-isochinolin werden in 60 ml Pyridin gelöst und mit 11 g Acetanhydrid versetzt. Die ReaktionslöBung bleibt über Nacht stehen und wird eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung

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mit Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das 2-Acetyl i, 2,3,6,7, lib-hexahydro^H-pyrazino-^F, chlorid kristallisiert aus Alkohol, F. 280°. Ausbeute 21 g.

Beispiel 5

13 g 2-Acetyl-l ,2,3,6,7, iib-h« xahydro-^H-pyrazino-^/IF, i-a7-isochinolin werden in 50 ml al solutem Aether gelöst und unter Rühren zu 13 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Aether getropft. Nach 6stündigem Kochen wird mit Wasser zersetzt und aufgearbeitet. Das 2-Aethyl-i ,2,3,6,7, lib-hexahydro-4H-pyrazino-/2, i-a7-isochinolin*- dihydrochlorid kristallisiert und schmilzt bei 288 - 290°. Ausbeute 14 g.

In ähnlicher Weise erhält man aus 2-Aminocarbonylmethyl— 1,2,3,6,7, llb-hexahydro^H-pyrazino-^', l-aT^isochinolin (hergestellt nach Beispiel 10) das 2-(ß~Aminoäthyl)-i,2,3,6,7,1lb-hexahydro-4H-pyrazino-^1F, 1-aT-isochinolin. (Tris-Hydrochlorid, F. 247 - 249°) und aus i,2,3,6,7,ilb-Hexahydro-2-/3»-(4"-methylpiperazino)-i ·, 3*— dioxo-propyl^'^H— pyrazino-^, i-aJT-isochinolin (hergestellt nach Beispiel 8) das i,2,3,6,7,iib-Hexahydro-2-^^t-(4^M-methylpiperazino)-propyl/^r-4H-pyrazino-^', 1-aT-isochinolin (Tetrahydrochlorid F. 283 - 285°).

Beispiel 6

12,3 g i,2,3,6_t7,ilb-Hexahydro--4H-pyrazino-^',i-a7-isochinolin werden in 75 ml Chloroform gelöst und mit 18,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Nach halbstündigem Kochen werden IO ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden gekocht, eingedampft, mit Natronlauge versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Das 2-(3*,4»,5»-Trimethoxybenzoyl)-i,2,3,6,7,iib-hexanydro-4H-pyrazino-^¹, i-aT-isochinolin-hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert. F. 242 - 244°. Ausbeute 17 g.

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Analog wird mit 3,4-Dimethoxybenzoylohlorid das 2-(3^f,4-Dimethoxybenzoyl)-i ,2,3,6,7, lib-hexahydro^H-pyrazino-^, 1-aT-isochinolin hergestellt, F. 168 - 170°, ^drochlorid, F. 248 - 250°, Methojodid, F. 257°.

Beispiel 7

9,4 g i,2,3,6,7,iib-Hexahydro-4H-pyrazino-^',l-a7-isochinolin und 6,2 g Pyrazincarbonsäure werden in 75 ml Pyridin gelöst, mit 6,8 g Fhosphortrichlorid versetzt und 2 Stunden auf 100 erwärmt· Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Natronlauge versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt· Das erhaltene 2-Pyrazinoyl-1,2,3,6,7,iib-hexahydro-4H-pyrazino-^/2,1-aT-isochinolin-hydrochlorid kristallisiert und schmilzt bei 238 - 240°· Ausbeute 10,2 g.

Analog wird mit Zimtsäure das 2-Cinnamoyl-l,2,3,6,7,ilb~hexahydro-4H-pyrazino-^F,l-aT-isoehinolin-hydroehlorid hergestellt. F· 262°.

Beispiel 8

9,4 g i,2,3,6,7,iib-Hexahydro-4H-pyrazino-₄₍/^',i-a7-isochinolin und 7,2 g Dichloressigsäuremethylester werden gemischt, über Nacht stehen gelassen und 2 Stunden auf 100 erwärmt· Nach Verdampfen des überschüssigen Esters wird das 2-Dichloracety1-1,2,3,6,7,ilbhexahydro-4H-pyrazino-^T,i-aT-isochinolin-hydrochlorid gefällt· Ausbeute 8,5 g. F· 250°· Die freie Base schmilzt bei 126 - 128°.

Analog wird mit 3-(4*-Methylpiperazino)-3-oxopropionsäureäthylester (erhalten aus 1-Methylpiperazin und Malonsäurediäthylester) das 1,2,3,6,7,iib-Hexahydro-2-^"*-(4^lt-methylpiperazino)-i«,3^ldioxopropyl7-4H-pyrazino-^,i-a7-isochinolin erhalten.

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Beispiel 9

18,8 g 1,2,3,6,7,llb-Hexahydro^H-pyrazino-^'ji-aT'-.isochinolin und 6,15 g n-Propylbromid werden 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, anschließend 2 Stunden auf 100° erwärmt und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden mehrmals mit Benzol gewaschen, die benzolischen Lösungen vereinigt und eingedampft· Die Destillation des Rückstandes ergibt 8,0 g 2-n-Propyl-l,2,3,6,7,llbhexahydro^H-pyrazino-^efji-a/^-isochinolin vom Kp.. il8-il9°/o,OO5 mm, Dihydrochlorid, F. 267°.

Die gleiche Verbindung entsteht auch beim Hydrieren von 2—Propargyl-1,2,3,6,7,lib-hexahydro-4H-pyrazino-2/f,l-aT-isochinolin (erhalten nach Beispiel 10).

Beispiel 10

7,3 g i,2,3,6,7,llb-Hexahydro-4H-pyrazino-^",i->a7-isochinolin werden in 100 ml Benzol mit 4,6 g Allylbromid und 5,7 g Kaliumcarbonat 6 Stunden gekocht. Danach wird Wasser zugegeben, die Benzolschicht abgetrennt und eingedampft. Das 2-Allyl-l,2,3,6,7,ilbhexahydro-4H-pyrazino-^2,1-aT-isochinolin kristallisiert als Di·«· hydrochlorid, F. 253 - 255°. Ausbeute 7,1 g.

Analog erhält man:

mit Propargylbromid das 2-Propargyl-i,2,3,6,7,lib-hexahydro~4H-pyrazino-^,l~a7-isoehinolin-dihydrochlorid, F· 244°; mit Isopropylbromid das 2-Isopropyl-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino-/2,i-a7-isochinolin-dihydrochlorid_f F. 276 - 278°; mit ß-Methylmeroaptoäthylbromid das 2-(ß-Methylmereaptoäthyl)- . !^,Sjö^jilb-hexahydro^H-pyrazino-^'jl-aT'-isochinolin, Dihydrochlorid, F. 248 - 250°;

mit 3-Diäthylaminopropylchlorid das 2-(3'-Diäthylaminopropyl)-1,2,3,6,7,lib-hexahydro-4H-pyrazino-/2,l-a7-isochinolin, Trihydrochlorid, F. 266°j

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mit Chloracetamid das 2~Aminocarbonylmethyl-1,2,3,6,7,iib-hexahydro~4H-pyrazino-^1F_f 1-aT-isochinolin, F. 156 - 158°, Dihydrochlorid, F. 275;

mit 2-(3«,4»-Dimethoxyphenyl)-äthylbromid das 2-(ß-3*,4*~Dimethoxyphenyläthy1 )-i ,2,3,6,7, iib-hexahydro^H-pyrazino-^, l-a7-isochinolin, F. 93°;

mit 2-Dimethylaminoäthylbromid das 2-(2^l-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,6,7,lib~hexahydro-4H-pyrazino-^2,i-aZ-isoehinolin, Trihydrochlorid F. 260 - 262°. Diese Verbindung entsteht auch bei der Umsetzung von 2-(ß-Aminoäthyl)~l,2,3,6,7,lib-hexahydro-4H~ pyrazino-^, i-aT-isochinolin mit Formaldehyd und Ameisensäure«

Beispiel 11

10,4 g l^jSjo^ilb-Hexahydro^H-pyrazino-^, 1-aT-isochinolinhydrochlorid wurden in 75 ml Alkohol mit 2,8 g Cyanamid 28 Stunden im Bombenrohr bei 125° geschüttelt. Beim Erkalten kristallisieren 9,5g 2-Guanyl-i ₁ 2,3,6,7,iib-hexahydro-4H-pyrazino-^f,l-a7-isochinolin als Dihydrochlorid. Es wird aus Methanol umkristallisiert. F. 283 - 285°.

Analog entsteht aus 2-Aminoäthyl-l,2,3,6,7,iib-hexahydro-4H-pyrazino-^, i-a7-isochinolin das 2-ß-Guanidinoäthyl-l,2,3,6,7,iibhexahydro-4H-pyrazino-^,l-aT-isochinolin-trihydrochlorid F· 267

Beispiel 12

14,1 g i,2,3,6,7,llb-Hexahydro-4H-pyrazino-^,i-a7-isochinolin werden in 60 ml Benzol gelöst und mit 9,0 g Phenylisocyanat versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird kurz zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Das erhaltene 2-N-Phenylaminocarbonyl-i,2,3,6,7,iib~ hexahydro—4H-pyrazino-^2,i—a^-isochinolin wird mit Aceton gewaschen und ist bereits rein. F, 207°. Die Ausbeute beträgt 21 g.

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Beispiel 13

14,4 g l,2,3,6,7,iib-Hexahydro-4H-pyrazino-/2,i-a7^;-isochinolin werden in 5 ^iger Salzsäure gelöst und mit einem Ueberschuß Kaliumcyanat versetzt. Es fällt zunächst ein Öl aus, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Das erhaltene 2-Aminocarbonyll,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pv azino-/2,l-a7-isochinolin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschra und aus Methanol umkristallisiert· F. 200°. Ausbeute iO g. Hydroehlorid F. 228°.

Beispiel 14

9,4 g !^,Sjö^llb-Hexahydro^H-pyrazino-^, i-a7-isochinolin werden in 8,2 g Acetonitril,gelöst und vorsichtig mit 13,3 g Aluminiumchlorid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion gibt man nochmals 8,2 g Acetonitril hinzu und erhitzt auf 170 · Das überschüssige Acetonitril dampft dabei ab. Man löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure, macht alkalisch und schüttelt mit Benzol aus·.Das Benzol wird abgedampft und das 2-(i^t-Imidoäthyl)— l,2,3,6,7,ilb-hexahydro-4H-pyrazino-^,l-a7-isochinolin als Dihydrochlorid gefällt. F. 239 - 241°, Ausbeute 11,5 g.

Analog erhält man aus 2-ß-Aminoäthyl-l,2,3,6,7,ilb-hexahydro-4H-pyrazino-/2~,l-a7'-isochinolin das 2-(ß-Aeetimido-aminoäthyl)-l,2,3,6,7,ilb-hexahydro-4H-pyrazino-^2,i-aJT-isochinolin. Trihydrochlorid, F. 195°.

Beispiel 15

1 g i~Aethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin (erhalten aus i-N-Acetylaminomethyl-i^S^-tetrahydro-isochinolin und Lithiumaluminiumhydrid in Aether) und 1 g Aethylendibromid werden in n—Butanol unter Zusatz von 0,9 g Kaliumcarbonat 4 Stunden gekocht, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, aufgearbeitet und anschließend die rohe Base in das Eydroehlorid übergeführt. Man erhält 0,4 g 2-Aethyl-l,2,3,6,7,llb-hexahydro—4H-pyrazino-/2~,i-a7-isoohinolin-dihydrochlorid vom F. 288 - 290°. Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 5 beschriebenen·

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Beispiel 16

310 g i-Benzamidomethy1-2-(ß-hydroxyäthyl)-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin (erhalten aus i—Benzamidomethyl—1,2,3,4—tetrahydroisochinolin mit Aethylenoxid nach der Methode des Beispiels 3) werden in 2,5 1 Chloroform gelöst und unter Eiskühlung mit 180 g Thionylchlorid versetzt. Die Lösung bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird mit 60 ml Methanol behandelt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile wird der Rückstand mit Benzol und 10 feiger Kaiiumbicarbonat-Lösung gerührt« Das Reaktionsprodukt geht dabei in Lösung. Nach dem Trennen und Trocknen der benzolischen Lösung wird das Benzol abdestilliert· Der Rückstand wird in 700 ml tert.-Butanol aufgenommen und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 44 g Kalium in 1500 ml tert.-Butanol versetzt. Nach zweistündigem Rühren wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser zersetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Lösung wird getrocknet und eingeengt. Dabei kristallisieren 245 g 2-Benzoyl-i ,2,3,6,7, iib-hexahydro^H-pyrazino-^Sf, l-aT^- vom P. 111 — 113 aus. Aus der Mutterlauge werden mit ätherischer Salzsäure 34 g Hydrochlorid erhalten. F. 280 - 282°. Durch östündiges Erhitzen mit 20 foiger Salzsäure auf 100° wird die Benzoylgruppe abgespalten und man erhält quantitativ 1,2,3,6.,7,iib-Hexahydro-4H-pyrazino~^2,i-aT-isochinolin-dihydrochlorid vom F. 320°.

Beispiel 17

82 g ^

(Racemat) werden in 600 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 130 g D-(-)-Weinsäure in 2000 ml Methanol aufgekocht. Das ausgefallene Salz wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, bis zum konstanten F, 204 - 205°. Man setzt das (-)-l,2,3,6,7,iib-Hexahydro-4H-pyrazino-^,i-a7-isochinolin mit Natronlauge frei und führt es mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid über.

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F. 308°; /o/tj⁰ - 49,4° (in Wasser). Ausbeute 25,6 g. Das (+)-l ,2,3,6,7, ilb-Hexahydro-^H-pyrazino-^T, l-a/^-isochinolindihydrochlorid wird analog aus der racemischen Base mit Ir-(+)-Weinsäure erhalten. F. 308°; ßsj ^⁰ + 48,8°.

Beispiel 18

(\ t \ λ η mm λ μ f^m λ *Ύ

« ■ ^ Vi rrVff I ^m I ^I Q Q (λ t Λ Λ Vl^TTo¹VfI rlVfI Ύ*ί\^ΔΛ-(ι·~ΎΥ\ΤΎ*ίϊ 7111 Πβμ /9 *Ι ■■!) / ημ*1 G Λ%μ_

chinolin werden analog Beispiel 2 mit Formaldehyd/Ameisensäure in (+)- (Dihydrochlorid, F. 290 - 292°; fhj ^⁰ + 35,6°, in Wasser) bzw. (-)-2-Methyl-l ,2,3,6,7, lib-hexahydro~4H-pyrazino~^/2, l-aj-iso-" chinolin (Dihydrochlorid, F. 290 - 292°; /a/ ^⁰ - 35,0°, in Wasser) übergeführt.

Beispiel 19

Analog Beispiel 2 erhält man aus i^jSje^jiib-Hexahydro-^H-pyrazino-/2,l-a7-isochinolin mit Cyclohexanon und Ameisensäure das 2-Cyclohexyl-1,2,3,6,7,1ib-hexahydro-4H-pyrazino-/2,i-a/-isochinolin. Dihydrochlorid, E. 205°.

Beispiel 20

Analog Beispiel 6 werden aus 1,2,3,6,7,iib-Hexahydro~4H-pyrazinor /2,!—ti/— isochinolin hergestellt:

mit Benzoylchlorid das 2-Benzoyl-l,2,3,6,7,lib-hexahydro-4H-pyrazino-^jl-aZ-isochinolin, F. ill - 113°;

mit Isobuttersäurechlorid das 2-Isobutyryl-i,2,3,6,7,llb-hexahydro^H-pyrazino-Z^jl-aT-isochinolin-hydrochlorid, F. 221°;

mit Pivalinsäurechlorid das 2-Pivaloyl-i,2,3,6,7,iib-hexahydro-4H-pyrazino-^',l-a7-isochinolin-hydrochlorid, F. 205°;

mit Chlorameisensäureäthylester das 2-Aethoxycarbonyl-i,2,3,6,7,llbhexahydro-4H-pyrazino-/2,l-aT-isochinolin, Kp. 145°/O,O5 mm.

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Beispiel 21

Analog Beispiel 5 erhält man aus den entsprechenden Amiden (erhältlich nach Beispiel 20) mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether oder in Tetrahydrofuran:

2-Benzyl-l ,2,3,6,7, lib-hexahydro-4H-pyrazino-^1F, l-a/^-isochinolindihydrochlorid, F. 205 - 206°;

2-Isobutyl-i ,2,3,6,7, ilb-hexahydro^H-pyrazino-^, l-aT-isochinolindihydrochlorid, F. 284°;

2-Neopentyl-i ,2,3,6,7, lib-hexahydro^H-pyrazino-^r, i-a^-isochinolin-dihydrochlorid, F, 312°.

Beispiel 22

7 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-i,2,3,6,7,iib-hexahydro-4H-pyrazino- /2, i-a/⁷— isochinolin werden mit 5 g Önanthsäurechlorid in 70 ml Toluol in Gegenwart von 4,6 g Kaliumcarbonat 3 Stunden gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit Wasser, trennt die Phasen und destilliert das Toluol ab. Der Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das 2-(ß-Önanthoyloxyäthyl)-1,2,3,6,7, iib-hexahydro-4H-pyrazino-^2, l-a/^-isochinolin-dihydrochlorid übergeführt. F. 226 - 228°.

Beispiel 23

a) 150 g i-Acetamidomethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (F. 87°; Hydrochlorid, F. 225°; erhalten durch Hydrierung von l-Cyan-2-acetyl-l^-dihydro-isochinolin) werden in 200 ml Benzol und 5 ml Wasser mit 48 g Aethylenoxid 24 Stunden im Autoklaven auf 80° erwärmt. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene i-Acetamidomethy1-2-(2-hydroxyäthyI)-I,2,3,4-tetrahydro-isochinolin kristallisiert nicht und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

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b) 5,1 g des vorstehenden Rohproduktes werden in 50 ml Chloroform mit 5 g Thionylchlorid 45 Minuten gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml tert.-Butanol gelöst, mit einer Lösung von 2 g Kalium in 50 ml tert.-Butanol gemischt, über Nacht stehengelassen und dann mit Wasser zersetzt. Das entstandene 2-Acetyl-l ,2,3,6,7, lib-hexahydro-411-pyrazino-^j l-a]7-isochinolin wird mit Chloroform extrahiert und als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 3,0 g. Fp. und Misch-F. mit der nach Beispiel 4 erhaltenen Substanz 278 - 280°.

Beispiel 24

a) 133 g Benzamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin und 63,2 g Benzylchlorid werden in 800 ml Alkohol 8 Stunden gekocht, dann mit einer Lösung von 11,5 g Natrium in 250 ml Aethanol versetzt und erneut 2 Stunden gekocht. Erneut werden 57 ml Benzylchlorid zugegeben und nochmals 3 Stunden gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, das erhaltene 1—Benzamido— methyl-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin alkalisch ausgeschüttelt und als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 168,7 g, F. 207°.

b) 159 g 1-Benzamidomethy1-2-benzy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden mit 1 1 25 '/oiger Salzsäure 2 Tage gekocht. Die gebildete Benzoesäure wird mit Chloroform entfernt, die saure Lösung im Vakuum eingeengt, alkalisch gemacht und ausgeschüttelt. Das erhaltene i-Aminomethy1-2-benzy1—1,2,3,4-tetrahydro—isochinolin wird destilliert: Ausbeute 51 g. Kp. 201 - 205 /0,3 mm. Oxalat, F. 117°.

c) 10 g i-Aminomethy1-2-benzy1-1,2,3,4-tetrahydro—isochinolin werden in 200 ml Benzol mit 4,2 ml Phenylisocyanat gemischt. Das erhaltene i-Phenylaminocarbonylaminomethy1-2-benzy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin wird abgesaugt und aus Aceton umkristal·

^BAD ORIGINAL

lisiert. Ausbeute 12,3 g. F. 175°.

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d) 5,4 g i-Phenylamiiiocarbonylaminomethyl-2-benzyl—1,2,3,4-tetra~ hydro-isochinolin werden in 200 ml Methanol mit 3 g 5 '/oiger Palladium-Kohle hydriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das erhaltene Phenylaminocarbonylaminomethyl-l^jS^-tetrahydro-isochinolin als Hydrochlorid isoliert· Ausbeute 3,0 g.

F. 2ii°.

e) 2,7 g l-Phenylaminocarbonylaminomethyl-l^jS^-tetrahydro-isochinolin werden in 25 ml Aethanol mit 1,2g Aethylenoxid 3 Tage stehengelassen· Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand in Chloroform mit 3 ml Thionylchlorid 1 Stunde gekocht. Es wird im Vakuum eingedampft, mit tert.—Butanol aufgenommen und mit einer Lösung von 1 g Kalium in 50 ml tert.-Butanol versetzt. Der Ansatz wird über Nacht stehengelassen und dann mit Wasser und Chloroform behandelt. Die Chloroform-Schicht wird eingedampft und liefert 1,8 g 2-Phenylaminocarbonyli,2,3,6,7,iib-hexahydro-4H-pyrazino-^,i-a7-isochinolin. F. und Misch-F. mit der nach Beispiel 12 hergestellten Substanz 207°*

Beispiel 25

a) 2,4 g i-Aminomethyl-2-benzyl-l,2,3_l4-tetrahydro-isochinolin werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Aethylenoxid 2 Tage stehengelassen. Die Lösung wird zur Entfernung des überschüssigen Aethylenoxids etwas eingeengt, mit 1,5 g 5 '/eiger Palladium—Kohle versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnähme hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein, nimmt in wenig Aethanol auf und versetzt mit überschüssiger ätherischer Salzsäure. Das erhaltene 1—^is-(2-hydroxyäthyl)—aminomethyl/^- i,2,3,4-tetrahydro-isochinolin—dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 178°·

Die gleiche Verbindung kann stufenweise auch wie folgt erhalten werden:

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Eine Lösung von 2,4 g (IO mmol) l-Aminomethyl-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 40 ml Methanol wird mit einer Lösung von 350 mg (β mmol) Aethylenoxid in 18 ml Methanol versetzt, 2 Tage stehengelassen, wie oben desbenzyliert und eingedampft· Man erhält 2,0 g eines öligen Rohbasengemisches (G), das hauptsächlich aus i-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (B) neben etwas i—Aminomethyl—1,2,3,4—tetrahydro— isochinolin besteht» Umsetzung von 1,2 g G mit 270 mg Aethylenoxid in Methanol wie oben liefert ein Basengemisch, aus dem durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Benzol/chloroform) und Ueberführung der erhaltenen Fraktionen in die Hydrochloride eine geringe Menge des obigen Dihydrochloride (F. 178°) isoliert werden kann·

Der Nachweis für das Vorliegen von B in G kann erfolgen durch Zugabe von 4 ml Wasser und 200 mg Raney-Niokel zu 0,8 g. G, 6stündiges Erhitzen im Mikroautoklaven auf 200° und Aufarbeiten wie unten unter b) beschrieben. Chromatographie des erhaltenen Basengemisches an Aluminiumoxid (Benzol/Chloroform) und Ueberführung in die Hydrochloride liefert eine geringe Menge 1,2,3,6,7, lib-Hexahydro-4H-pyrazino-/2", i-aT^-isoohinolin-dihydrochlorid vom F. 320°.

b) i g i-₄^Bi8-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl7-i»2,3,4-tetrahydroisochinolin (in üblicher Weise aus dem Hydrochlorid erhalten) werden mit 5 ml Wasser und 200 mg Raney-Nickel versetzt und in einem Mikroautoklaven 6 Stunden auf 200° erhitzt· Naoh dem Abkühlen wird der Katalysator abgesaugt, mit Aethanol naohgewaschen, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in wenig Aethanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das erhaltene 2-(2-Hydroxyäthyl)-i, 2,3,6,7, iib-hexahydro-4H-pyrazino-^J, dihydroohlorid bei 240 - 241°.

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Beispiel 26

a) 2,4 g l-Aminomethyl^-benzyl-l^S, 4~tetrahydro-isochinolin werden in 10 al 5 Jiiger Salzsäure gelöst und mit einen Uebersohufl Kaliumcyanat versetzt. Das erhaltene ölige 1-Aminocarbonylaminoaethyl-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin wird in 50 ml Aethanol gelöst, mit 200 mg Platinoxid versetzt und bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffauf nähme hydriert·

Man filtriert vom Katalysator ab, versetzt mit 0,5 g Aethylenoxid und läßt über Nacht stehen· Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man 0,8 g rohes l-Aminocarbonylaminomethyl-2-(2-hydroxyäthyl)-i,2,3,4~tetrahydro-ieochinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 128° schmilzt,

b) 0,7 g dieses Produktes werden In 20 ml Chloroform aufgenommen, mit 500 mg Thionylchlorid (frisch destilliert) versetzt und Über Nacht stehengelassen· Anschließend wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit etwas Methanol versetzt (zur Zerstörung des überschüssigen Thionylchlorids) und erneut eingedampft« Das Rohprodukt wird in 30 ml Benzol aufgenommen, zweimal mit gesättigter Natriumblcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Nach dem Eindampfen hinterbleibt 1-Amino— carbonylaminomethyl-2-(2-chloräthyl)-i,2,3,4-tetrahydro-isochinolin als öl.

c) Das erhaltene Rohprodukt (700 mg) wird in 10 ml tert.-Butanol gelöst und mit einer Lösung von 250 mg Kalium in 5 ml tert.-Butanol versetzt« Das Gemisch wird 4 Stunden gekocht und im Vakuum von dem größten Teil des Lösungsmittels befreit« Man versetzt den Rückstand mit Wasser und Chloroform, trennt ab und wäscht die Chloroformschicht mehrfach mit Wasser. Das Chloroform wird abgedampft, der Rückstand in 250 ml Benzol aufge-

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. ηoBoseα und an 50 g basische» Aluminiumoxid chromatographiert. Aus den Benzol-Chloroform-Eluaten wird kristallines 2-Aaiinocarbony1-i ,2,3,6,7, i lb-he:xahydro-4H-pyrazino-^är, l-a^-isochinolin vom F. 200° gewonnen.

Beispiel 27

a) 2,52 g l-Aminomethyl-2—benzyl—1,2,3,4—tetrahydro—isochinolin werden mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und mit 30 ml Aethanol und 0,6 g Cyanamid 28 Stunden la Bombenrohr geschüttelt. Man engt ein, saugt das ausgefallene rohe Hydrochlorid des 1-Guanidinomethyl-2~benzy1-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins ab, löst es noch feucht in 250 al Aethanol, versetzt mit 1 g 5 ⁽/oiger Palladium-Kohle und schüttelt bei und Normaldruck mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von 220 al·

: Der Katalysator wird abfiltriert· Man läßt das FiItrat über ^! 100 g Ionenaustauscher III (E. Merck; stark basischer Anionen— - austauscher) laufen, versetzt die erhaltene äthanolische Lösung des i-Guanidinomethy1-1,2,3,4—tetrahydro—isochinoline mit 10 ml ' einer äthanolischen Lösung, die 0,44 g Aethylenoxid enthält, läßt 3 Tage stehen und versetzt Bit einer Lösung von 0,49 g Schwefelsäure in 10 ml Aethanol· Es wird bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und durch mehrfache fraktionierte Kristall!« * sation aus Aethanol das Heaisulfat des l-Guanidinomethyl-2-(2-hydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro—ieochinolins erhalten; F. 243 - 244°.

b) 148 mg des erhaltenen Hemisulfats werden in 100 ml Chloroform suspendiert, mit 1 ml frisch destillierte« Thionylchlorid versetzt und 2 Tage gerührt· Man dampft bei Raumtemperatur ein,, versetzt das Rohprodukt mit 5 al Methanol, dampft erneut im Vakuum ein, nimmt in 20 al tert,-Butanol auf and fügt eine Lösung von 60 mg Kalium in 10 al tert.-Butaaol hinzu· Das Gemisch wird Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum

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eingedampft, der Rückstand mehrmals mit Aether ausgezogen, filtriert und mit viel Aether gewaschen. Die vereinten ätherischen Lösungen werden mit überschüssiger ätherischer Salzsäure versetzt und das erhaltene Produkt mehrfach aus Methanol umkristallisiert · Man erhält das Dihydrochlorid des 2-Guanyli,2,3,6,7,iib-hexahydro—4H-pyrazino-/2,i-a7~isochinolins vom F. 283 - 285°.

Beispiel 28

Eine aus 1,23 g Acetimidoäthylester-hydrochlorid bereitete Lösung von Acetimidoäthylester in ca· 100 ml trockenem Aether wird unter Stickstoff mit 2,52 g i-Aminomethyl-2-l)enzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin 14 Tage bei 20° stehengelassen. Es werden 250 ml absolutes Aethanol hinzugegeben. Dann wird die Lösung des erhaltenen l-Acetimidomethyl-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolins bis zur Entfernung des größten Teils des Aethers eingeengt, mit 1 g 5 %iger Palladium-Kohle versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von i Mol Wasserstoff hydriert. Nach dem Filtrieren unter Stickstoff wird die erhaltene Lösung des 1-Acetamidinomethyl-1,2,3^-tetrahydroisochinoline mit 10 ml einer äthanolischen Lösung, die 0,44 g Aethylenoxid enthält, versetzt und unter Stickstoff 3 Tage stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, das erhaltene Basengemisch in 200 ml Chloroform aufgenommen, mit 2 ml frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt und 2 Tage gerührt« Man dampft bei Raumtemperatur ein, versetzt mit 5 ml Methanol, dampft erneut im Vakuum ein, und nimmt in 200 ml absolutem tert.-Butanol auf· Die erhaltene Lösung wird innerhalb 6 Stunden zu einer Lösung von 400 mg Kalium in 1 1 absolutem tert.-Butanol unter Rühren und Einleiten von trockenem Stickstoff zugetropft· Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand erschöpfend mit Aether ausgezogen und das erhaltene Basengemisch an 100 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Aus den Chloroform—Eluaten erhält man mit ätherischer Salzsäure 2-(i»-Imidoäthyl)-l,2,3,6,7,iib~hexahydro-4H-pyrazino-/2,1-β/-isochinolin-dihydrochlorid vom F. 239 - 241°.

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Beispiel 29

a) 53,2 g 1-Benzamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 150 ml Benzol mit 22,2 ml Bromessigsäureäthylester eine Stunde gekocht« Nach Zugabe von wässeriger Natriumcarbonat- Ib'sung wird eine weitere Stunde gekocht und abgekühlt. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Benzol, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft ein· Der Rückstand wird mit 200 ml 25 #iger Salzsäure 19 Stunden gekocht. _{Man eng}t ein, kühlt ab, saugt die ausgefallene Benzoesäure ab, versetzt das Filtrat mit 200 ml Aethanol, engt weiter ein und läßt kristallisieren. Man erhält 41,8 g 3-Oxo-i,2,3,6,7,lib-hexa-. hydro^H-pyrazino-^ji-a/^-isoohinolin-hydroohlorid vom F. 290 · Freie Base, F. 187° (aus Aethanol)·

b) 2,02 g der erhaltenen Base werden mit 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 a) reduziert, wobei man i,3 g 1,2,3,6,7,iib-Hexahydro^BHpyrazino- ^2,i-a7-ieochinolin vom F. 46 - 48° erhält·

Beispiel 30

a) Eine Lösung von 12,8 ml Chloracetylchlorid in 75 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu einem Gemisch von 39,9 g i-Benzamidome thyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin und 15,7 g Natriumcarbonat In 150 ml Methylenchlorid getropft und über Nacht gerührt« Man versetzt mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 38,2 g 1-Benzamidomethy1-2-chloracety1-1,2,3,4-tetrahydroieochinolin vom F. 175°.

b) 18,5 g i-Benzamidomethyl~2-chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 200 ml tert·—Butanol angesohlämmt und mit einer aus 2,5 g Kalium und 100 ml tert.-Butanol bereiteten LM-sung 3 Stunden gekocht. Zersetzung mit Wasser und Extraktion mit Chloroform liefert 9,8 g 2-Benzoyl-4-oxo-i,2,3,6,7,iibhexahydro-4H-pyrazino-/2,i-a7-isochlnolin vom F. 161°.

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c) 3,06 g 2-86112071-4-0x0-1,2,3,6,7,lib-hexahydro-4H-pyrazino-/2,i-a7-isochinolin werden mit 25 ml 20 %lger Salzsäure 11 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt· Man engt ein, kühlt ab, saugt die ausgefallene Benzoesäure ab und macht das Filtrat mit Natronlauge alkalisch· Durch Extraktion mit Chloroform und Eindampfen erhält man rohes 4-Oxo-i,2,3,6,7,ilb-hexahydro-4H-pyrazino-/2,l-a7-isochinolin, das mit 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 a) reduziert wird· Man erhält 1,0 g i,2,3,6,7,llb--lIexahydro~4H-pyrazino-^2,l-a7-iaqchlnolin vom F· 46 - 48°.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von i,2,3,6,7,iib-Hexahydro—4H-pyrazino-/2,i-a7'-isochinolinen der Formel I

   worin

   R Alkyl oder Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Beste ein- oder mehrfach durch F, Cl,

   Br, OH, MH₂, Alkoxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen, gegebenenfalls cyclische s Dlalkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7-10 C-Atomen, Guanidine, Aminocarbonyl, Methyl— oder Aethylmercapto substituiert sein kann, worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder C-Atomen, Cinnamoyl, Pioolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Phenylaminooarbonyl, a-Iminoalkyl mit i - 6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet,

   sowie von deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen, daduroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

   909819/1204 Unterlagen

   worin

   R die angegebene Bedeutung hat,

   durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III

   worin
   - CH₃Z Y und Z gleich oder verschieden sind

   und Cl, Br, J oder OH oder ¹¹¹ Y und Z zusammen -0-, -O-CO-O- oder

   -O-SO~O~ bedeuten

   oder durch Umsetzung mit Oxalsäure, Glycolsäure, Glyoxylsäure, Chlor-, Brom- oder Jodessigsäure, Glykolaldehyd, Glyoxal, Chlor-, Brom- oder Jodacetaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindungen ein— oder mehrstufig in das ents pr e chende 1,2,3,6,7,1 ib-Hexahy dr o-4H-pyraz i no-^5", l-a/-! β ochinolin der Formel I überführt und gegebenenfalls in diesem den Rest R durch Behandeln mit alleylierenden Mitteln wie Alky!halogeniden, Alkoholen, Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder ^ethylenoxid, acylierenden Mitteln wie Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten, Salzen der Cyansäure, Methyl- oder Phenylisocyanat, oder amidinierenden Mitteln wie Nitrilen, Cyanamid, Guanidin oder Guanidinsalzen, in einen anderen Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt·

   BAD

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   2. Verfahren nach Anspruch I₁ daduroh gekennzeichnet, daß man l~Amlnomethyl-4.,2,3,4~tetrahydro-isoohinolin mit einer Verbindung der Formel III

   worin
   ^2° ~ ^CH2^Z Y und Z gleich oder verschieden sind

   und Cl, Br, J oder OH oder Y und Z zusammen -0-·, -o-CO-O- oder

   -0"-SO-O- bedeuten

   oder Oxalsäure, Glycolsäure, Glyoxylsäure, Chlor-, Brom— oder Jodessigsäure, Glykolaldehyd, Glyoxal, Chlor-, Brom- oder Jodacetaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindungen ein- oder mehrstufig in i,2,3,6,7,iib-Hexahydro~4H— pyrazino~/2,i-aT-isochinolin überführt und gegebenenfalls in diesem das Wasserstoffatom der sekundären Aminogruppe durch Behandeln mit alkylierenden Mitteln wie Alky!halogeniden, Alkoholen, Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder Aethylenoxid, aoylierenden Mitteln wie Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten, Salzen der Cyansäure, Methyl- oder Phenylisocyanat oder amidinierenden Mitteln wie Nitrilen, Cyanamid, Guanidin oder Guanidinsalzen, in einen anderen Rest R (R hat die angegebene Bedeutung) umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I duroh Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder duroh Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartär« Ammoniumsalze umwandelt*

   3· Verbindungen der Formel I sowie die Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze dieser Verbindungen·

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   Η70062

   4· 1,2,3,6,7, llb~Hexahydro~4H-pyrazino~/2, I~a7~ieochinolin·

   5· 2-Methyl-l ,2,3,6,7, llb-hexahydro-^fr-pyrazino-^f, i-a7-iso chinolin.

   6· 2-Aethy1-1 ,2,3,6,7, llb-hexahydro^H-pyrazino-^, l-a^-leochinolin· ,

   · 2-n-Propyl-l ,2,3,6,7, llb-hexahydro^B-pyrazino-^, i~a7-isoohinolin,

   8· 2-Isopropyl-i ,2,3,6,7, llb-hexahydro-4B-pyrazino-,^', I~a7-isochinolin·

   9. 2-Propargy1-1,2,3,6,7,1lb-hexahydro-4&-pyrazino~/2»l-a7-isochinolin.

   10. 2-(3«, 4»-Dimethoxybenzoyl)-.l ,2,3,6,7, llb-hexahydro-4H-pyrazino-/2", l-^^-ieochinoliii.

   11. 2-Pyrazinoyl-l ,2,3,6,7, lib-hexahydro-4H-pyraziao-^F, ohinolin·

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