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DE1468410A1 - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylensteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 16-Methylensteroiden

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Publication number
DE1468410A1
DE1468410A1 DE19641468410 DE1468410A DE1468410A1 DE 1468410 A1 DE1468410 A1 DE 1468410A1 DE 19641468410 DE19641468410 DE 19641468410 DE 1468410 A DE1468410 A DE 1468410A DE 1468410 A1 DE1468410 A1 DE 1468410A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
keto
hydroxy
methylene
group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641468410
Other languages
English (en)
Inventor
Siegmann Dr Cornelis Maurits
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon NV
Original Assignee
Organon NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon NV filed Critical Organon NV
Publication of DE1468410A1 publication Critical patent/DE1468410A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Ϊ468410
I)R. IN(J. K. WIIKHTIIOKK MIM«. IN«.«. FUIJi ■» K.V.PKCIIMANN !■AT KNTAN WlLTK
.. MÜNCHEN 9
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TKl-FItBAM M ΑΙΙΗΚΜΗβΙ ΡΒΟΤΚΟΤΙΆΤΠίΤ MOlfCIIKX
1A-27 557
Beschreibung su der Patentanmeldung
N.V. ORGANON Klosterstraat 6, Oes, Niederlande
betreffend Verfahren zur Herstellung von 16-Methylensteroiden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 16-Methylensteroide.
Genauer betrifft die Erfindung die Herstellung neuer 16-Methylenateroide der Oestrenreihe.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung neuer Steroide der allgemeinen Formel
CH3 OR2
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K684101A-27 557
worin R1 » H2 oder 0,
R2 = ein Wasseretoffatom oder ein Acylrest und R, = ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Alkylreat 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Di· Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle biologische Aktivitäten. Sie sind gestagene, ovulationshemmende, anabollseh· und androgene Wirkstoffe.
Die Verbindungen nach der Erfindung können hergestellt werden» indem man von einer Verbindung der allgemeinen Formal
^ 91^ Λ
/Vi 3 y>
"CH,
Λ ί
ausgeht» wobei in dieser formel Ring A ein· der nachstehenden Partialstrukturen besitzt:
r '
/ν
HO
oder
HO S
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und worin ein gegebenenfalls in den Ausgangsstoffen anwesender 3-Subetituent vorübergehend geschützt sein kann*
Naoh den erfindungßgemäßen Verfahren wird das Ausgangsprodukt, wenn nötig, in an sich bekannter Weise in ein /Λ -3-Keto- oder £\ -3-Desoxosteroid umgewandelt und die Substituenten in I7-3teilung werden durch Reduktion der 17-Ketogruppe oder durch eine Alkylierungsreaktion und, gegebenenfalls, hierauf folgende Veresterung der 17-Hydroxy!gruppe eingeführt, wobei diese Verfahrensstufen in irgendeiner Aufeinanderfolge durchgeführt werden können.
Die Ausgangsstoffe können durch Umwandlung des betreffenden 17-Ketosteroids durch eine Mannich-Reaktlnn mit Formaldehyd und einem sekundären Amin, z.B. Dimethy1-amin oder Morpholin zum entsprechenden 16-Methylamiho~17-ketosteroid und hierauffolgende Umwandlung dieser Verbindung in das gewünschte 16-Methylen-17-ketosteroid in an sich bekannter Weise, κ. B. durch Dampfdestillation oder Behandlung mit Silikagel hergestellt werden·
Di· in 17-Stellung einzuführende Alkylgruppe ist ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasser-Btoffrest mit 1 bis A Kohlenstoffatomen· Beispiele für solche sind:
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Xthinyl-, Propinyl- oder
Butinylreet·. BAD original
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-4- U6841°
Die Alkylierungereaktion kann durchgeführt werden» indem man ein Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Ketogruppe des betreffenden 16-iüethylen-17-ketO8teroid8, anlagert* Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid z.B. das Magnesiumbromid des betreffenden Kohlenwasserstoffes sein.
Die 17-Hydroiy-17-alkinylvertindungen können auch durch eina Anlagerungsreaktion eines dreifaoh ungesättigten Kohlenwasserstoffes in Gegenwart eines Alkalimetalle oder einer Alkalimetallverbindung* z.B. eines Alkalialkoholats an das betreffende17-Ketosteroid oder durch die Anlagerung einer Metallverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Ketogruppe des Ausgangsmaterial hergestellt werden· Die Metallverbindung kann eine Verbindung eines Alkalimetalle oder eines Erdalkalimetalls sein.
Ebenso kann für die Herstellung einer in 17-Stellung durch einen gesättigten Alkylrest substituierten Verbindung ein Metallderivat eines gesättigten Kohlenwasserstoffe verwendet werden, vorzugsweise ein Alkalimetallderivat E.B. Methyllithium oder Äthyllithium.
Schließlich können die gewünschten 17-Hydroxy-17-alkenyl- oder -17-alkylverbindungen auch durch teilweise oder vollständige Reduktion der entsprechenden 17-Eydroxy-17-alkiny!verbindungen hergestellt werden· Diese Reduktion
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wird gewöhnlich alt Wasseretoff in Gegenwart eines Katalysators» z.B. yon Palladium oder Niokel, durchgeführt.
Wird in dieser Alkylierungere&ktion eine i\ -3-De8oxo-16-methylen-i9-nor-androetenverbindung oder eine fo ^-Keto-H-methylen-liJ-nor-androetenverbindung als AuBgangsmaterial verwendet, dann erhält man direkt eine Verbindung naoh der Erfindung. Es ist auoh möglieh» τοη eine*· ^ -3-Keto-16-methylen-19-nor-androetenTert)indung auszugehen» deren 3-Ketogruppe duroh eine Enolester- oder Enoläther-gruppe vorrlibergehend geschützt ist. Naoh der gewünschten Umwandlung wird diese schützende Gruppe durch Behandlung mit einer Säure wieder abgespalten.
Gegebenenfalls kann die erhaltene A -3-Ketoverbindung duroh Abspaltung der 3-Ketogruppe in die entsprechende 3-DeBoxoverbindung übergeführt werden. Diese Abspaltung kann duroh Überführung in das Thioketal und hierauf folgende redusierende Spaltung der entstandenen 3-Thioketalverbindung, z.B. duroh Behandlung mit einen Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, durchgeführt werden. ~~
Als Ausgangsstoffe für die Alkylierungsreaktion können auoh β •^-Hydroxy-ig-nor-androstenTerblndungen, L\1»5'5(1°)-3-Hydroxy-öetratrienYerbindunfen oder fuk»tionelle Derivate derselben* ι·Β· die 3-Ester «der 3-Ither verwendet werden.
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Nach der Alkylierung in 17-Stellung wird die zuerst erwähnte Verbindungsgruppe in an sich bekannter Weise in die gewünschten L -3-(Des)oxo-19-nor-andro8tenverbindungen übergeführt. Sie /A *-3-Ketoverbindung wird duroh Oxydation der Δ -3-Hydroxyverbindung, z.B. durch Oppenauer-oxydation hergestellt.
Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der gewünschten ΰ -3-Keto-16-methylen-öatrenverbindungen besteht darin, daß man von einem Λ -i-Hydroxy-ie-methylen-17-keto-östren ausgeht, dessen 3-Hydroxylgruppe gegebenenfalls vorrübergehend geschützt ist, die angeführten Substituenten in 17-Stellung durch Reduktion der 17-Ketogruppe oder durch eine Alkylierungsreaktion und gegebenenfalls duroh hierauf folgende Veresterung der 17-Hydroxylgruppe einführt, worauf man die J 5-3-Hydroxygruppe oxydativ in eine Λ ^-3-Ketogruppe überführt, wobei die einzelnen Verfahrensstufen in jeder gewünschten Aufeinanderfolge durchgeführt werden können.
Für die Herstellung der gewünschten Λ -3-Deeoxo-16-■ethylenöstrenverbindungen geht man vorzugsweise von >-16-aethylen-17-keto-östrenvegM«imge« g«M aus.
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen 16-Methylen-17-hydroxy-(17-alkyl)-steroide können gegebenenfalls an der 17-Hydroxylgruppe verestert werden· Zur Veresterung wird vorzugsweise eine gesättigte oder unge-*
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sättigte organische Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet.
Als Beispiele für diesen Zweck verwendbarer Säuren können aufgeführt werden:
Essigsäure, Propionsäure, Valerianeäure, Onanthsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Decylensäure, Undecylensäure, Benzoesäure, CyolohexylbuttBrsaure, Pheny!propionsäure, ralmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure.
Sie Veresterung kann in an sich bekannter V/eise durch Umsetzung der 17-Hydroxyverbindung mit der betreffenden Säure oder einem Derivat derselben, z.B. dem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B. dem Säurechlorid, durchgeführt werden·
Sie Erfindung wird anhand nachstehender Beispiele näher erläutert*
Beispiel 1
Einer Lösung von 10,0 g 17-Keto- j^-östren in HO «1 Glycolmonomethyläther wurden 3,6 g Paraformaldehyd und 12 g Dimethylamin .HCl. zugegeben. Bas Gemisch wurde 6 Stunden in Stickstoffatmosphäre rüokfließendgekocht, wobei naoh 3 Std. nochmals dl· gleichen Mengen Paraformaldehyd und Dimethylamin .HCl. zugesetzt wurden· Das Reaktion«-
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gemisch wurde in V/aseer gegossen, das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit V/aaser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft . Der Rückstand wog etwa 3 g·
Dieser Rückstand wurde in 40 ml Methanol und 100 »1 einer 10 $-igen Na,.00,-Lösung aufgenommen· Dieses Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlöeung gründlich mit Y/as3er gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wog 11,8 ß.
Liner Lösung dieses Rückstandes in 150 ml Alkohol wurden 45 g SiOp zugesetzt und das Gemisoh über Nacht bei Raumtemperatur in stickstoffatmosphäre gerührt* Das SiO2 wurde hierauf abfiltriert und mit einem Gemisch aus Alkohol und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen, das wässrige Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über waeserfreiem Na2SO. getrocknet und eur Trockene eingedampft. Der Rückstand wog 10,0 g. Eine Lösung dieses Rückstandes in Benzol wurde über 100 g SiO2 filtriert, wobei man einen Rückstand von 8,2 erhielt. Durch Kristallisation aus Ather-Methanol erhielt »an 6,5 g 17-Keto-16-methylen-Zi4-öetren mit dem Pp. 80-820O.
Zu 1,7 g Lithium in 70 al absolutem Äther wurden 0,7 ml Methyljodid hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde zur
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Einleitung der Reaktion erwärmt, worauf man 70 ml Äther hinzufügte. Hierauf wurde ein Gemisch aus 7 ml Methy1-jodid und 50 ml absolutem Äther tropfenweise bei einer solchen Temperatur zugegeben, daß das Oemieoh mäßig siedete, Dann wurde das Keaktionsgemisoh nooh 1 Stunde rückfließend sieden gelassen und hierauf abgekühlt und in Stickstoffatmosphäre filtriert.
Dieses Flltrat wurde bei 50C tropfenweise einer Lösung von 5,0 g ^-Keto-io-methylen- Zl -östren in 250 ml absolutem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wurde 3 Std. bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt und hierauf in Ei3wasser gegeOssen, das 2 n-HpBOj enthielt. Das wässrige Oemisoh wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Ha3SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wog 5,45 g.
Eine Lösung dieses Rückstandes in Bensol-äther (9t1) wurde über 55 g SiO2 filtriert, wobei man einen Rüoketand Ton 5,1 g erhielt. Duron Kristallisation aus Xther-Petroläther erhielt man 2,70 g nß-Hydroxy-ie-methylen-n^ methyl- β*-östren, mit dem Jp. 73 - 75°C und der spezifischen optischen Drehung fäjjf -41° (Chloroform).
Einer Lösung von 2,1 g >^*-16-M«thylen-17ß~hydroxy-17Λ,methyl-Öβtren, in 15 ml Pyridin wurden 3,9 g EsslgsäÄreanhydrid hinzugefügt. DIt Löeung ward· 8 Stunden bei
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35°C gerührt> woruuf nan 25 ml Wasser zusetzte. Man rührte dann weitere 2 stunden, setzte 10Ü ml V.asser zu und extrahierte mit Äther. Der Ätherextrakt wurde mit ln-Chlorwasserstoffsaurelösung und hierauf xait In-Katriumhydroxydlösung gewäsahen» über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft· Jer Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man das 17-^cetat des ^ -16-Methyleni'i'ii-hydroxy-17 Λ-methyl-östreu, erhielt.
Auf gleiche Weiee wurde das 17-iutyrat, 17-Caproat, Succinat und w-rhenylproplonat hergestellt, wobei man dau Usoigaaureanhydrid dilrch eine äquivalente Menge des betreffenaen ^äureanhydrid, ersetzte.
Einer Losung von 1,15 g ^ -lo-Methylen-nß-hydroxy-17 Λ-methyl-Östren in 10 ml Pyridin wurden unter Rühren 2 ml Caprineäurechlorid hinzugefügt. I'aa Reaktionsgemiech wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf 20 al Wasser hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden gerührt· Nach Zusatz von 100 ml Wasser wurde das Gemisoh mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit 2n-Chlorwasserstoff eäurelöaung und hierauf mit In-Katriumhydroxylöaung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rücketand wurde in Benxol-Petroläther aufgenommen und über 40 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Eluat wurde zur Trookene eingedampft und der trockene Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 17-Caprinat des Δ 4- 16-Methylen-17B-Bstren erhielt.
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In analoger eise wurden das 17-· nanthat, 17-Laurat, 17-ralmitat und 17-Htefirat hergeotellt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 19 ml Äthylbromid und 90 ml absolutem Tetrahydrofuran \vurde tropfenweioe unter Durchleiten von stickstoff 6 g i/:g in 9ü ml absolutem Tetrahydro furan mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgeniuch in müöi/;ein dioden gehalten wurde. Das Reaktionsgeminch wurde hierauf noch 1 stunde rüokfließend gekocht und dann in kleinen Portionen 100 ml mit Acetylen ge~ uütti, tei. abooluteiü Teti^iiiydrofuran augegeben, wobei wan bei Raumtemperatur acetylen hindurchleitete. Nach Zugabe des Reaktion3g8ai8cho8 wurde das Durchleiten von Acetylen nooh 30 Min. fortgesetzt.
Die Bein Keaktionegeiuiech wurde tropfenweise eine Lösung von 5,0 g H-Keto-ie-methylen- J4-östren in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben und hierauf das Gemisch bei Raumtemperatur über Naoht gerührt.
Hierauf wurde das Heaktionsgemieoh in, mit NH4Cl gesättigtes, Eiswasser, gegossen und hierauf in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man einen Rüoketand von 5,9 g erhielt.
Uine Lösung dieses Rückstandes in Benzol wurde über
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60 g SiOp filtriert, wobei man einen Rücketand τοη 2,5, erhielt. Durch Kristallisation aus Äther-Petroläther erhielt man 1,5 g 17ß-Hydroxy-16-methylen-17d-äthinyl- Zl*- östren Bit den Pp. 155 - 16O0C.
Durch Veresterung dieser Verbindung nach dem Verfahren τοη Beispiel 1 wurden die 17-Ester mit Essigsäure, Valeriansäure, Caprylsäure und Oleinsäure erhalten·
Beispiel 5
1,4 ml Methyljodid wurden einem Gemisoh aus 3,4· g Li und HO ml absolutem Äther hinzugefügt und das Gemisch bis zum Einsetzen der Reaktion erwärmt. Nun wurde das Wärmebad entfernt, 140 ml Äther hinzugefügt und langsam ein Gemisch aus 14 ml Methyljodid und 100 ml absolutem Äther zugegeben, wobei das Reaktionsgemisoh während der Zugabe im Sieden erhalten wurde· Man ließ noch 1 Std. rüokfließend sieden, kühlte hierauf das Reaktionsgemisoh ab und filtrierte unter N2 über Baumwolle. Hierauf fügte man dieses Filtrat bei 5 C tropfenweise einer Lösung von 10,0 g 3-Methoxy-17-keto-16-■ethylen- Ö1>3 in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Std. unter N_ gerührt und hierauf in Eiswasser gegossen, das 100 ml 2n-H2S0. enthielt« Es wurde extrahiert und aufgearbeitet, wobei man einen Rückstand τοη 10,8 g erhielt. Durch Kristallisation aus Aceton erhielt man 7,2 g β1»5|5^10^-3-Methoxy-16-aethylen
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17ß-hydroxy-17cv -methyl-östratrien nit dem Fp. 62 - 65°C und der specifisehen Drehung ^7D* "6° (Chloroform).
Bin· Lösung τοη 9»0 g 3-Methoxy-17ß-hydroxy-16-methylen-17*-methyl-/_\1f3t5*1°)-östratrien in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 2,7 ml flüssigem MH, zugegeben. Bei -400C wurden dieser Lösung in kleinen Porttonen 9 g Li sugegeben. Man rührte bei derselben Temperatur 3 Stunden und fügte hierauf tropfenweise Torsiehtig 90 ml absoluten Alkohol hinzu. Haoh Abdampfen des flüssigen NH, wurde das Keaktionsgemisoh in Wasser gegossen und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man einen Rüoketand τοη 9,0 g erhielt»
Dieser Rückstand wurde in 540 ml Methanol gelöst und der Lösung 300 ml 3n-HCl-lösung hinzugefügt. Man ließ 20 Min. rückfließend sieden und arbeitete hierauf da« Reaktionsgemiseh auf. Durch Kristallisation aus Aoeton erhielt man 6,2 g 3-Keto-17ß-hydroxy-16-methylen-17cA methyl- /j *-öetren.
In gleioher leise wurde 3-Äthoxy-17-keto-16-methylen-Zl1,3,5(1O)_e||t:ratrl#n in die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17cA -propyl- und/Hydroxy-17 at -butenylrerbindungen übergeführt, indem man das obige 16-Methy1en-17-ketest eroid mit Propylmagnesiumbromid bsw. Butenylmagnesiwschlerid vor Reaktion braohte und hierauf mit latrimm im flüssigem Ammoniak redoaierte und mit Chlorwaseeretoff-
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säur· behandelte»
Durch Vereiterung dieser Verblödungen naoh dem Verfahren Ton Beispiel 1 wurden die 17ß-Hydroxy-17λ-methylyerbindungext in ihre 17-Estermit Essigsäure, Valeriansäure und fi-Phenylpropionsäure, ferner die 17ß-Hydroxy-17^ -propylrerbindung in ihre 17-Ester Bit Oenanth - und Laurinsäure und die 17ß-Hydroxy-17 '\-butenylverbindung in ihre 17-Ester mit Essigsäure, Caprinsäure und ß-Phenylpropionsäure umgewandelt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g FaBH. in 3 ml Wasser wurde einer Lösung Ton 5 g H-Keto-ie-methylen- _\4-östren in 150 ml Methanol zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemlsoh eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und arbeitete es hierauf auf. Der Rüokstand τοη 5,10 g wurde in Benzol gelöst und die Lösung über 25 g SiO^ filtriert. Durch Kristallisation aus Äther erhielt man aus dem Rückstand 3»25 g Hß-Hydroxy-ie-methylen- A4-östren mit dem Pp. 103 - 1060O.
Beispiel 5 Eine Lösung τοη 1,00 g Hß-Hydroxy-ie-methylen-/1 -
Ostren in 10 ml Phenylpropionsäureanhydrid wurde 3 Std. auf 120°0 erwärmt. laoh der
einen Rückstand τοη 2,44 g.
auf 120°0 erwärmt. laoh der Aufarbeitung erhielt man
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Die Verbindung wurde über 10Og SiO? chromatographiert und nit Benzol-Äther (19:1) eluiert, wobei nan eine Fraktion τοη 1,00 g erhielt, aus welcher man duroh Kristallisation aus Äther-Petroläther 0,80 g 17ß-Hydroxy- 16-methylen-1\ -östren-17ß-phenylpropionat erhielt.
Beispiel 6
Line Lösung τοη 5,00 g 3ß-Hydroxy-17-keto-16~methylen-/v ^* '-östran in 250 ml absolutem Äther wurde tropfenweise 150 ml einer Äthyllithiumlösung zugegeben, die aus 1,7 g Li und 10 ml Äthylbromid in Äther hergestellt worden war· Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man einen Rückstand von 5,50 g erhielt.
Bei 100C wurden 5,5 ml einer 8n-CrO,-lösung (Reagenz nach Jones) tropfenweise einer Lösung dieses Rückstandes in 550 ml Aceton zugegeben. Man rührte weiter 10 Min. bei dieser Temperatur und arbeitete das Reaktionsgemisoh in üblicher Weise auf, wobei man einen Rüokstand von 5,30 g erhielt.
Dieser Rückstand wurde in 330 ml Methanol gelöst, welchem nan 175 ml 3n-HGl-lösung hinzugefügt hatte· Man ließ 20 Min« rückfließend sieden und arbeitete hierauf das Gemisch auf·* Durch Kristallisation aus Aceton-Äther erhielt man 2,50 g 3-Ieto-17ß-hydroxy-17X-äthyl-16-methlen-
/\ 4-östren.
9098/,7/106O ^ORIGINAL
Einer Lösung von 2,50 g 3-Keto-17ß-hydroxy-17·> äthyl-16-methylen- Ά -östren in 60 ml Eisessig setzte ■an bei O0C 1,8 ml Äthandithiol und 1,5 ml BF_-ätherat BU. Man ließ 2 Stunden bei Raumtemperatur et Iahen und arbeitete das Reaktionsgemisch auf, wobei man einen Rüoketand yon 3»10 g erhielt.
Eine Lösung dieses Rückstandes in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde bei -5O0C tropfenweise einer Suspension von 1,8 g Na in 100 ml flüssigem HH_ zugegeben. Man rührte dann noch 10 Min· bei Raumtemperatur und fügte vorsichtig tropfenweise 15 ml absoluten Alkohol zur Zersetzung von überschüssigem Na zu. Man ließ das flüssige NH- verdampfen, goß in Wasser und arbeitete auf, wobei man einen Rückstand von 2,50 g erhielt. Durch Kristallisation aus Äther erhielt man 1,50 g 17ß-Hydroxy-16-methylen-
4.
17o<\ -äthyl- /^ -östren.
Beispiel 7
In gleicher Weise, wie in dem letzten Teil von Beispiel 6 beschrieben, wurden A -3-Keto-16-methylen~17ßhydroxy-17.^ -propyl-östren und ZA4-3-Keto-16-methylen-17ßhydroxy-17cA -butenylöstren in die entsprechenden 3-Desoxoverbindungen übergeführt·
Durch Veresterung dieser Verbindungen amoh dem Verfahren von Beispiel 1 erhielt man ihre 17-Ester mit Eaaig-
8AD ORIGINAL 9098 4 7/1060 Seite 17 fehlt.
säur·, ß-Chlorpropionsäure, Bernsteinsäure und ß-Phenylproplonsäure·
Beispiel 8
Eine Lösung τοη 5,00 g 17-K«to~16-methylen~ ^ östran in 150 ml absoluten Tetrahydrofuran wurde tropfenweis· 90 ml einer Lösung von Allylnagnesiumbromid (aus 4*5 g Hg und 7,5 ml Allylbromid) in Äther hinzugefügt. Das Reaktionsgemlsoh wurde unter N2 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in Eiswasser gegossen» das mit 2η-Η230,-lösung angesäuert worden war. Man extrahierte und arbeitete auf, wobei man einen Rüoketand τοη 6,00 g erhielt. Duron Kristallisation aus Petroläther erhielt man 3,6 g Δ 4-16-Methylen-17ß-hydroxy-17a-allyl-östren mit dem Pp. 54-57°C und der spesifisohen Drehung &Jjy= -300C (Chloroform).
Diese Verbindung wurde naoh dem Verfahren τοη Beispiel 1 in ihre 17-Ester mit Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure und β-Phenylpropionsäure übergeführt·
Beispiel 9
Bine Lösung tos 3,00 g 17-Keto-16-mtthylen- /}*- öetren in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 40 ml einer Lösung τοη Fropargylmagnesiumbromid (hergestellt aus 1 g Mg, 0,1 g HgOl2 mnd 3,5 ml Propargylbromid) im Äther hlniugefügt. Das Reaktionsgemisoh wurde
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Jt
unter H über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in Eiewaeaer gegossen, das KH.Cl enthielt· Man extrahierte und arbeitete auf, wobei man einen Rücketand yon 3»53 g erhielt· Durch Kristallisation aus Äther erhielt man 2,30 g £]4-16-Methylen-17ß-hydroxy-17c*v-propargyl-öetrenf mit dem Fp. 139-1410G und der epeaiflachen Drehung @\Jjj* -360C (Chloiaform).
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren τοη Beispiel 1 in ihr 17-Aoetat, 17-Valerianat und 17ß-Phenylpropionat übergeführt·
Beispiel 10
Einer Lösung τοη 10,0 g ß5(6'-3ß-Hydroxy-17-ketoöstren in 100 ml A" thy lenglycolmonome thy lather wurden 5,0 g Paraformaldehyd und 20,0 g Dimethylamine .HCl. zuge geben. Man ließ da· Reaktionsgemisch 2 Stunden rückfließend sieden, goß es hierauf in eine 10 ^ wässrige latriumcarbonatlösung und arbeitete nach Beispiel 1 auf. Der so erhaltene Rückstand wurde in Bensol-Äther (911) gelost und über 200 g SlO2 filtriert, wobei man Δ 5($L 3ß-Hydroxy-16-methylen-17-keto-östren, mit dem Fp. 192-196°C und der spesifisehen Drehung ^7D- + 16°(CHCl3)
3 erhielt.
Diese Verbindung wurde naeh dem Verfahren τοη Beispiel 1 mit Methyllithitu· in die entsprechende 17ß-Hydroxy-
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H'S-methylrerbindung übergeführt, die bei 174-1770C schmolz. 10 g dieser Verbindung wurden in 1 Liter Toluol und 100 ml Cyclohexanon gelöst, 100 ml des Lösungsmittels abdestilliert und hierauf eine Lösung von 10,0 g Aluminiumisopropylat in 200 ml Toluol hinzugefügt. Das Reaktionsgemiech wurde 2 Std. rUckflieüend gekocht, hierauf mit Wasserdampf destilliert, das Gemisch in Wasser gegossen und mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Tetrahydrofuran (3:1) extrahiert. Man erhielt so einen Rückstand, der in Benzol/Äther (9*1) gelöst und über 200 g SiO2 chromatographiert wurde, wobei man 7,1 g -J -^- 17ß-hydroxy-17r\-m*thyl-östren, mit dem Pp. 163 - 165°C und der spezifischen Drehung ^\7ρ» -58° (CHCl,) erhielt.
Beispiel 11
Einem Gemisch aus 12,0 g Mg und 175 ml Tetrahydrofuran wurde in Ng-Atmosphäre eine Lösung von 38,0 ml ithylmagneslumbromid in 175 ml Tetrahydrofuran zugegeben und hierauf 30 Min. zum rückfließenden Sieden erwärmt·-Sie so erhaltene Athylmagnesiumbromidlösung wurde 200 ml mit Acetylen gesättigtem Tetrahydrofuran zugegeben, während man gleichzeitig Acetylen hindurchleitete. Diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 10,0 g h -3ß-Hydroxy-16-methylen-17-keto-östren in 200 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Gemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 aufgearbeitet, wobei man A5* '-3ß,17ß-Dihydroxy-16-methylen-1JrK-äthinyl-öetren erhielt.
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H68A10
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SO
Durch Oxydation dleaea Produktes nach dem Verfahren von Beispiel 10 erhielt man fl *-3-Keto-16-methylen-17ß-hydroj^- 17dk-äthinyl-öatren mit dem Fp. 195 - 197°C und der •pesiflachen Drehung C^KJjF ' 11°
Durch Veresterung deaer Verbindung nach dem Verfahren ▼on Beispiel 1 erhielt man ihre ^-Essigsäure-, 17-Decans;iure-17-Palmitinsäure- und ^-ß-Phenylpropionsäureester.
Patentansprüche
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Claims (3)

U68410 "-27 557 •J* Patentansprüche
1. Verfahren sur Herstellung neuer terapeutisoh werten
voller 16-Methy !'steroide der allgemeinen !formel
CH, 0R
worin R » YL. oder 0,
R2 = ein Waeserstoffatom oder ein Aoylrest und R, = ein Wasserβtoffutom oder ein gesättigter oder ungesättigter Alleylraat mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet , duß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Ring A eine der nachstehenden Partialstrukturen beBitut
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■■) Π Π Π /> 7 / 1 Π 6 (I
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oder
und worin ein gegebenenfalls anwesender Substituent in 3-Steilung vorrUbergehend geschützt sein kann, in an sioh bekannter Weise, falls dies erforderlich ist, in ein Δ 4-3-Keto- oder /} -3-Desoxo-steroid übergeführt und die in den Formeln der Endprodukte angegebenen Substituenten in 17-Stellung durch Reduktion der 17-Ketogruppe oder durch eine Alkylierungsreaktlon und gegebenenfalls hierauf folgende Veresterung der 17-Hydroxylgruppe einfuhrt, wobei man die Verfahrensstufen in irgendeiner Aufeinanderfolge durchführen kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in 3 -S-Hydroxy-IS-methylra-17-keto-öetren, dessen 3-Hydroxylgruppe gegebenenfalls Torrübergehend geschützt ist, die gewünschten Substituenten in 17-Steilung durch Reduktion der 17-Ketogruppe oder durch eine Alkylierungsreaktion und gegebenenfalls durch hierauffolgende Veresterung der 17-Hydroxylgruppe einfuhrt, worauf man die /\ -3-Hydroxygruppe zu einer j -3-Ketogruppe oxydiert, wobei die Umwandlung/im Ring A und an dem Kohlenstoffatom 17 in irgendeiner Aufeinanderfolge erfolgen können.
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0 0 9 Β 4 7 M 0 6 0
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3. Verfahren naoh Anepruoh 1, dadurch gekennzeichnet* daß man In -3-Desoxo-16-methylen-17-keto-öetren die gewünschten Subatituenten in 17-Steilung duroh Reduktion der 17-Ketogruppe oder durch
eine Alkylierungereaktion und gegebenenfalls durch hierauf folgende Veresterung der 17-Hydroxylgruppe einführt·
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