DE1467766C3

DE1467766C3 - Process for the production of iron (IM) -dextran complexes

Info

Publication number: DE1467766C3
Application number: DE19651467766
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Aktieselskabet Rosco, Taastrup (Dänemark)
Priority date: 1964-12-29
Filing date: 1965-12-28
Publication date: 1976-10-21

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-Dextran-Komplexen durch Umsetzung einer Eisen(III)-Verbindung mit einer Dextranverbindung mit einer bei 25° C gemessenen Grundviskosität zwischen 0,75 und 0,025. Eisen(III)-Dextran-Komplexe werden in therapeutischen Injektionslösungen für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Eisenmangel-Anämie verwendet. Zur Herstellung der Komplexe wird eine Eisen(III)-Verbindung mit einer Dextranverbindung umgesetzt. Dabei werden im allgemeinen partiell depolymerisierte Dextrane oder Rohdextrane mit relativ niedrigem mittlerem Molekulargewicht eingesetzt. Die Umsetzung zwischen dem Dextran und der Eisen(III)-Verbindung erfolgt unter Zusatz einer Base.The invention relates to a process for the production of iron (III) -dextran complexes Conversion of an iron (III) compound with a dextran compound with one measured at 25 ° C Basic viscosity between 0.75 and 0.025. Iron (III) dextran complexes are used in therapeutic Injection solutions for the prophylactic and therapeutic treatment of iron deficiency anemia used. To produce the complexes, an iron (III) compound is used with a dextran compound implemented. In general, partially depolymerized dextrans or raw dextrans are with relative low average molecular weight used. The implementation between the dextran and the Iron (III) compound takes place with the addition of a base.

Es sind eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-Dextran-Komplexen bekannt.A large number of processes for the preparation of iron (III) -dextran complexes are known.

Bei einem dieser Verfahren wird partiell depolymerisiertes Dextran zu einer Lösung oder Suspension einer Eisen(III)-Verbindung gegeben, worauf der Basenzusatz erfolgt, oder das Dextran wird in Alkali gelöst und danach die Lösung oder Suspension der Eisen(III)-Verbindung zugegeben. Vorzugsweise wird eine Lösung der Base zu einer wäßrigen Lösung der Dextranverbindung gegeben und danach eine wäßrige Lösung oder Suspension der Eisen(III)-Verbindung zugesetzt. Bei diesem Verfahren wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösung und bei einem pH-Wert im basischen Bereich durchgeführt. Es wird ein Dextran mit einer Grundviskosität von 0.025 bis 0.5, insbesondere 0.03 bis 0,06 verwendet. Nach der Reinigung des so hergestellten Produktes können Zubereitungen hergestellt werden, die mit den Körperflüssigkeiten isotonisch sind.In one of these processes, partially depolymerized dextran becomes a solution or suspension an iron (III) compound, whereupon the base is added, or the dextran is dissolved in alkali and then the solution or suspension of the iron (III) compound is added. Preferably a solution of the base is added to an aqueous solution of the dextran compound and then a aqueous solution or suspension of the iron (III) compound added. In this process, the Reaction at a temperature between room temperature and the boiling point of the solution and at carried out at a pH in the basic range. It becomes a dextran with an intrinsic viscosity of 0.025 to 0.5, in particular 0.03 to 0.06, is used. After cleaning the product made in this way Preparations can be made with the Body fluids are isotonic.

Nach einem anderen bekannten Verfahren wird ein Dextran-Abbauprodukt mit einem Molekulargewicht von etwa 30000 bis SOOOO als Ausgangsstoff verwendet. Auch in diesem Fall wird außer den beiden umzusetzenden Komponenten eine Base zugesetzt und die Reaktionskomponenten können in beliebiger Reihenfolge miteinander vereinigt weiden. Bei Zusatz des Dextrans zur Eisen(III)-SaIzlösung vor Zugabe der Base ist die Regelung des Basenzusatzes nicht erforderlich. Wird andererseits die Base vor Zugabe des Dextrans zu der Eisen(III (-Salzlösung gegeben, sollte der pH-Wert auf mindestens etwa 2,0, vorzugsweise etwa 2.3 eingestellt werden. Nach der gegebenenfalls durch Erwärmen beschleunigten Reaktion kann der Komplex durch Ausfällung isoliert und durch wieder-According to another known method, a Dextran degradation product with a molecular weight of about 30,000 to SOOOO is used as a starting material. In this case too, in addition to the two components to be reacted, a base is added and the Reaction components can be combined with one another in any order. With addition of the dextran to the iron (III) salt solution before adding the base, it is not necessary to regulate the addition of base. If, on the other hand, the base is added to the ferric salt solution before the dextran is added, it should the pH can be adjusted to at least about 2.0, preferably about 2.3. After the possibly reaction accelerated by heating, the complex can be isolated by precipitation and by re-

ao hohes Umfallen aus Wasser gereinigt werden. Vorzugsweise wird der Komplex zur partiellen Depolymerisation des Dextrans erwärmt und die Lösung alkalisch gemacht und wieder erwärmt, wodurch das gesamte nicht umgesetzte Eisen von dem Dextran aufgenommen wird. Danach wird die Lösung neutralisiert und der Eisen(III)-Dextran-Komplex isoliert. Der isolierte Komplex wird dann in Wasser zu einer Ausgangslösung gelöst, die auf beliebige Konzentration eingestellt und isotonisch mit Blut gemacht werden kann. Hierbei ist es jedoch nicht möglich, einen Eisengehalt von über 7% zu erzielen.ao high dropping out of water to be cleaned. Preferably the complex is heated for partial depolymerization of the dextran and the solution made alkaline and reheated, removing all of the unreacted iron from the dextran is recorded. The solution is then neutralized and the iron (III) -dextran complex is isolated. The isolated complex is then dissolved in water to form a starting solution, which is based on any concentration can be adjusted and made isotonic with blood. However, it is not possible to use a To achieve iron content of over 7%.

Auch die Herstellung von Eisen-Dextran-Komplexen durch Erhitzen eines Dextranglucosides mit einem mittleren Molekulargewicht von 500 bis 80000 und einem Eisen(III)-Salz zwischen 100 und 120° C in Gegenwart von Alkalihydroxid und gewünschtenfalls Glycerin ist bekannt. Das erhaltene Eisen(III)-Dextran-Glucosid wird gereinigt und gewünschtenfalls getrocknet und kann dann zu einer isotonischen Lösung, verarbeitet werden.Also the production of iron-dextran complexes by heating a dextran glucoside with a average molecular weight of 500 to 80,000 and an iron (III) salt between 100 and 120 ° C in The presence of alkali hydroxide and, if desired, glycerine is known. The obtained ferric dextran glucoside is cleaned and, if desired, dried and can then become an isotonic solution, are processed.

Auch ist ein Verfahren bekannt, böi welchem einA method is also known to which one

Eisen(III)-Dextran-Komplex aus rohem Dextran hergestellt wird, das eine Grundviskosität bei 25" C ' zwischen 0,25 und 0,75 besitzt. Hierbei wird eine Losung oder Suspension des rohen Dextrans mit einer Lösung eines sauren Eisen(III)-Salzes erhitzt, bis die Grundviskosität bei 25° C nicht mehr als 0,1 beträgt. Hierauf wird die Mischung mit wäßrigem Alkalihydroxid behandelt. Dann wird die erhalteneIron (III) dextran complex is made from raw dextran, which has an intrinsic viscosity at 25 "C 'has between 0.25 and 0.75. Here, a solution or suspension of the raw dextran with a Solution of an acidic iron (III) salt heated until the basic viscosity at 25 ° C is not more than 0.1. The mixture is then treated with aqueous alkali hydroxide. Then the obtained

_so Eisen(III)-Dextran-Komplexverbindung in bekannter Weise isoliert oder gereinigt. Aus diesem Produkt können sterile isotonische Lösungen hergestellt werden. _so iron (III) -dextran complex compound isolated or purified in a known manner. Sterile isotonic solutions can be prepared from this product.

Auch ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren nicht-ionischen Eisen(III)-hydroxid-Polyisomaltose-Komplexen bekannt, bei welchem man eine Lösung oder Suspension eines Dextrans mit einer Grenzviskosität bei 25° C bis 0,75 mit einer Lösung eines sauren Eisen(III)-Salzes ergo hitzt, sodann diesem Gemisch bei Raumtemperatur ein Alkalikarbonat zugibt bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von etwa 2,6 aufweist, anschließend mit wäßrigem Alkalihydroxid versetzt, bis sich eine Suspensiongebildet hat, diese Suspension durch Erhitzen in Lösung bringt, die entstandene Lösung neutralisiert und den gebildeten Eisen(III)-hydroxid-Polyisomaltose-Komplex isoliert. Dieser Komplex enthält etwa 35 Gewichtsprozent Eisen und weist 2 Mol Eisen proThere is also a process for the preparation of therapeutically useful non-ionic iron (III) hydroxide-polyisomaltose complexes known, in which a solution or suspension of a dextran with an intrinsic viscosity at 25 ° C to 0.75 ergo with a solution of an acidic iron (III) salt, then this mixture at room temperature an alkali carbonate is added until the reaction solution has a pH of about 2.6, then with aqueous alkali hydroxide until a suspension is formed has, brings this suspension into solution by heating, neutralizes the resulting solution and the ferric hydroxide-polyisomaltose complex formed is isolated. This complex contains about 35 weight percent iron and has 2 moles of iron per

Anhydroglukoseeinheit auf.Anhydroglucose unit.

Schließlich ist ein Verfahren zur Herstellung eines Eisen(III)-hydroxid-Dextran-Komplexes vorbeschrieben, bei dem eine wäßrige Lösung von Dextran (Grenzviskosität 0,025 bis 0,25) mit einem pH-Wert von 2,3 mit einem wasserlößlicheii Eisen(III)-Salz vermischt, der pH-Wert der Mischung im Laufe von mindestens einer halben Stunde auf 3,5 bis 5,0 eingestellt und eine Temperatur von weniger als 70" C aufrechtgehalten wird, wonach der gebildete Eisen(III)-hydroxid-Dextran-Komplex mit Alkohol gefällt und zweimal mit Äthanol gewaschen wird. Der isolierte Komplex soll einen Eisengehalt von 30,7 aufweisen.Finally, there is a method of making one Iron (III) hydroxide-dextran complex described above, in which an aqueous solution of dextran (intrinsic viscosity 0.025 to 0.25) with a pH value of 2.3 mixed with a water-soluble iron (III) salt, the pH of the mixture over the course of Set to 3.5 to 5.0 for at least half an hour and maintain a temperature of less than 70 "C after which the iron (III) hydroxide-dextran complex formed precipitated with alcohol and washed twice with ethanol. The isolated complex should have an iron content of 30.7.

Die bekannten Verfahren lassen die Herstellung vonEisen(III)-Dextran-Komplexen mit einem Eisengehalt von mehr als 40% nicht zu. Auch wird nur eine verhältnismäßig geringe Menge des eingesetzten Dextrans für die Bildung des Komplexes ausgenutzt. So werden beispielsweise bei dem Verfahren nach der US-Patentschrift 2885 393 nur etwa 60% des in das Verfahren eingeführten Dextrans gebunden; bei dem Verfahren nach der Schweizer Patentschrift 370 194 gehen sogar mehr als 80% des eingesetzten Dextrans für die Bildung des Komplexes verloren.The known processes allow the preparation of iron (III) -dextran complexes with an iron content of more than 40% not to. Also, only a relatively small amount of the dextran used is used used for the formation of the complex. For example, in the method according to US Pat. No. 2,885,393 bound only about 60% of the dextran introduced into the process; in which Processes according to the Swiss patent specification 370 194 go even more than 80% of the used dextran lost for the formation of the complex.

Hiernach liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-Dextran-Komplexen zu schaffen, das die Herstellung von solchen Komplexen mit im Vergleich zu den mit den bekannten Verfahren erhaltenen Produkten wesentlich höheren Eisengehalten gestattet und bei dem weiterhin eine wesentlich größere Menge des eingesetzten Dextrans für die Komplexbildung ausgenutzt wird als bei den Verfahren nach dem Stand der Technik.Accordingly, the invention is based on the object of a process for the preparation of iron (III) -dextran complexes to create the production of such complexes with compared to the products obtained with the known processes much higher iron contents are permitted and a much larger amount is still allowed of the dextran used is used for complex formation than in the prior art of the technique.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird das Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-Dextran-Komplexen durch Umsetzung einer Eisen(III)-Verbindung mit einer Dextranverbindung mit einer bei 25° C gemessenen Grundviskosität zwischen 0,75 und 0,025 und Erhitzen der erhaltenen Komplexe im Autoklav) erfindungsgemäß in der Weise durchgeführt, daß man die Umsetzung in zwei Stufen durchführt und daß man nach der in saurem Medium durchgeführten ersten Stufe das Produkt mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel fraktioniert ausfällt und die Fraktion mit dem niedrigeren Eisengehalt in der zweiten Stufe mit der Eisen(III)-Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das Produkt der zweiten Stufe wiederum in zwei Fraktionen mit verschiedenem Eisengehalt fällt und die Fraktion mit dem niedrigeren Eisengehalt wieder in das Verfahren zurückführt.The process for the production of iron (III) -dextran complexes is used to solve this problem by reacting an iron (III) compound with a dextran compound with one measured at 25 ° C Basic viscosity between 0.75 and 0.025 and heating of the complexes obtained in the autoclave) according to the invention carried out in such a way that the reaction is carried out in two stages and that one after the first stage carried out in an acidic medium, the product is mixed with a water-miscible one organic solvent precipitates and the fraction with the lower iron content in the second stage reacts with the iron (III) compound and optionally the product of the second stage again falls into two fractions with different iron content and the fraction with the lower Brings iron content back into the process.

Nach der Erfindung können bis zu 90% des eingesetzten Dextrans für die Bildung des Komplexes ausgenutzt werden und der Eisengehalt des erhaltenen Komplexes kann über 40% betragen. Dadurch ist es möglich, Injektionslösungen aus Eisen(III)-Dextran-Komplexen herzustellen, die trotz eines hohen Eisengehaltes, beispielsweise von etwa 10%, eine verhältnismäßig niedrige Viskosität besitzen. Die LD₅₀-Werte liegen zwischen 750 mg und 1300 mg Eisen pro Kilogramm Körpergewicht (bei intravenöser Verabreichung an Mäusen).According to the invention, up to 90% of the dextran used can be used for the formation of the complex and the iron content of the complex obtained can be over 40%. This makes it possible to produce injection solutions from iron (III) -dextran complexes, which despite a high iron content, for example of about 10%, have a relatively low viscosity. The LD ₅₀ values are between 750 mg and 1300 mg iron per kilogram of body weight (when administered intravenously to mice).

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Komplexe sind praktisch atoxisch, was durch pharmakologische Untersuchungen an jungen Ferkeln bestätigt ist. Bei diesen Prüfungen traten keine Todesfälle durch die erfindungsgemäß erhaltenen Eisen(III)-Dextran-Zubereitungen auf.The complexes obtainable by the process according to the invention are practically non-toxic, what confirmed by pharmacological studies on young piglets. Occurred in these exams there were no deaths from the iron (III) dextran preparations obtained according to the invention.

In der ersten Stufe des Verfahrens kann als Dextranverbindung ein abgebautes Dextran, ζ. Β. ein chemisch, enzymatisch, thermisch oder mit Ultraschall depolymerisiertes Dextran, Dextranglycosid oder Rohdextran mit einer Grundviskosität bis zu 0,75 verwendet werden, wobei die eingesetzte Dextranverbindung vorzugsweise vor der Umsetzung gereinigt und getrocknet worden ist. Eine Dextranverbindung mit der vorgenannten Viskosität kann eingesetzt werden,In the first stage of the process it can be used as a dextran compound a degraded dextran, ζ. Β. a chemical, enzymatic, thermal or ultrasound depolymerized dextran, dextran glycoside or raw dextran with a basic viscosity of up to 0.75 is used are, the dextran compound used preferably purified and before the reaction has been dried. A dextran compound with the aforementioned viscosity can be used

ίο wenn die erste Stufe unter Bedingungen durchgeführt wird, welche zu einer erheblichen Depolymerisation führen. Sind derartige Bedingungen nicht gegeben, so sollte die Grundviskosität zweckmäßigerweise nicht über 0,25 liegen.ίο if the first stage is carried out under conditions which lead to significant depolymerization. If such conditions are not given, then so the basic viscosity should expediently not exceed 0.25.

Alle Eisen(IIl)-Verbindungen können bei dem Verfahren alle wasserlöslichen Eisen(III)-Salze verwendet werden, die mit einer Base in Gegenwart von Dextran Eisen(III)-hydroxid bilden. Es können auch Mischungen derartiger Eisen(III)-Salze verwendet werden. Das Anion in dem Salz spielt keine große Rolle, da es an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für derartige Salze sind: Eisen(III)-chIorid, -nitrat, -sulfat, -acetat, -trichloracetat, -citrat und die Doppelsalze, wie Eisen(III)-ammoniumsulfat und die Eisen(III)-hydroxysalze. Auch frisch bereitetes Eisen(III)-hydroxid kann verwendet werden.All iron (IIl) compounds can be used in the Method all water-soluble iron (III) salts can be used with a base in the presence of Dextran form iron (III) hydroxide. Mixtures of such iron (III) salts can also be used will. The anion in the salt does not play a major role as it does not take part in the reaction. Examples for such salts are: iron (III) chloride, nitrate, sulfate, acetate, trichloroacetate, citrate and the double salts, such as ferric ammonium sulfate and the ferric hydroxy salts. Also freshly prepared Ferric hydroxide can be used.

Während der eigentlichen Reaktion muß das Eisen(III)-Salz als Hydroxid vorhanden sein. Außer bei Verwendung von frisch hergestelltem Eisen(III)-hydroxid wird jedoch das verwendete Eisen(III)-Salz nur in Gegenwart einer Base genügend Eisen(III)-hydroxid für die Ermöglichung der Umsetzung mit dem Dextran bilden. Demzufolge ist es meist in beiden Stufen erforderlich, eine Base zu verwenden, die z. B.During the actual reaction, the iron (III) salt must be present as a hydroxide. Except however, when using freshly made iron (III) hydroxide, the iron (III) salt used is used enough iron (III) hydroxide to enable the reaction with the only in the presence of a base Form dextran. As a result, it is usually necessary in both stages to use a base that z. B.

ein Alkalihydroxid. Alkalicarbonat oder -bicarbonat, Atnmoniumhydroxid, Ammoniumcarbonat oder -bicarbonat oder Tetramethylammoniumhydroxid sein kann. Die Menge der zuzusetzenden Base hängt vom angewendeten Verfahren, die bevorzugte Base voman alkali hydroxide. Alkali carbonate or bicarbonate, ammonium hydroxide, ammonium carbonate or bicarbonate or tetramethylammonium hydroxide. The amount of base to be added depends on the method used, the preferred base from

4.0 verwenden Eisen(lII)-Salz ab.4.0 use iron (III) salt.

Das bei den Umsetzungen verwendete Verhältnis von Dextran oder Eisen(III)-Dextranverbindung und der Eisen(III)-Verbindung kann zum Erzielen des gewünschten Produktes von Bedeutung sein. Wenn z. B.The ratio of dextran or ferric dextran compound and used in the reactions the ferric compound can be important in achieving the desired product. If z. B.

ein Dextranglucosid als Ausgangsdextran verwendet wird, sollte das Verhältnis z. B. zwischen etwa 1,1 und 4 Mol Glucoseeinheiten (C_hH_l0O₅) in der Dextranverbindung pro Mol Eisen betragen. Vorzugsweise *~ werden nicht mehr als etwa 2 Mol Glucoseeinheiten der Dextranverbindung pro Grammatom Eisen eingesetzt. a dextran glucoside is used as the starting dextran, the ratio should e.g. B. between about 1.1 and 4 mol of glucose units (C _h H ₁₀ O ₅ ) in the dextran compound per mole of iron. Preferably no more than about 2 mol of glucose units of the dextran compound are used per gram atom of iron.

Obwohl die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann, werden meist erhöhte Temperaturen bis um 100° C verwendet, um eine annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen.Although the reaction can be carried out at room temperature, it is usually increased Temperatures up to around 100 ° C used to be acceptable Achieve speed of response.

Die erhaltenen Produkte bestehen, wie Dextran selbst, aus Molekülen verschiedener Größen und der Eisengehalt der Moleküle in Prozent ist unterschiedlich. The products obtained, like dextran itself, consist of molecules of various sizes and the The iron content of the molecules in percent varies.

Die in der ersten Stufe erhaltenen Komplexe werden wie oben erwähnt einer fraktionierten Fällung unterzogen. Hierbei werden zuerst die Fraktion oder die Fraktionen mit dem größten Eisengehalt ausgefällt. Diese Fraktionen besitzen meist das höchste MoIekulargewicht. As mentioned above, the complexes obtained in the first stage are subjected to fractional precipitation. Here, the fraction or fractions with the greatest iron content are precipitated first. These fractions usually have the highest molecular weight.

Für die Fällung wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie Aceton oder ein niedermolekularer aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol,A water-miscible organic solvent, such as acetone or a low molecular weight, is used for the precipitation aliphatic alcohol, e.g. B. methanol,

Aethanol oder ein Propanol. verwendet.Ethanol or a propanol. used.

In Anbetracht der Tatsache, daß die Fraktionierung um so komplizierter und daher um so teurer ist. je zahlreicher die Fraktionen sind, in welche das Produkt der ersten Kupplung aufgetrennt wird, ist es beim Verfahren der Erfindung zweckdienlich, wenn das Produkt der ersten Kupplung in zwei Fällungsfraktionen getrennt wird, von denen eine einen mittleren und die andere einen niedrigen Eisen(III)-Gehalt besitzt, wobei letztere als Ausgangsmaterial für die zweite Stufe verwendet wird.In view of the fact that fractionation is the more complicated and therefore the more expensive. ever the fractions into which the product of the first coupling is separated are more numerous, it is with Process of the invention useful when the product of the first coupling is in two precipitation fractions separated, one of which has a medium and the other a low iron (III) content, the latter being used as the starting material for the second stage.

Die Fraktionierung durch Fällung kann durch Veränderung des Verhältnisses zwischen Lösungsmittel und Ausfällungsmittel gesteuert werden. Dementsprechend kann die Fällung in beliebiger Weise so gesteuert werden, daß die zuletzt isolierte Fraktion groß ist und einen relativ geringen Eisengehalt aufweist, während die zuerst isolierte Fraktion klein ist und einen relativ hohen Eisengehalt aufweist.Fractionation by precipitation can be done by changing the ratio between solvents and precipitating agents can be controlled. Accordingly, the precipitation can be controlled in any way that the fraction isolated last is large and has a relatively low iron content, while the fraction isolated first is small and has a relatively high iron content.

Der Eisen(III)-Gehalt der als Dextran-Ausgangsmaterial in der zweiten Kupplung verwendeten Eisen(III)-Dextran-Komplexe kann innerhalb eines weiten Bereiches verändert werden. So kann einerseits ein Komplex mit einem Eisen(IlI)-Gehalt von z. B. nur 0,1 % und andererseits ein solcher Komplex mit einem Eisen(III)-Gehalt von z. B. bis 22% verwendet werden.The iron (III) content of the dextran starting material used in the second coupling Iron (III) -dextran complexes can be changed within a wide range. So on the one hand a complex with an iron (III) content of z. B. only 0.1% and on the other hand such a complex with an iron (III) content of z. B. to 22% can be used.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es zweckmäßig, als Eisen(III)-Dextran-Komplex für die zweite Stufe eine Fraktion mit einem Eisen(III)-Gehalt von 0,3 bis 3% zu verwenden.In the process according to the invention, it is useful as the iron (III) -dextran complex for the second Stage to use a fraction with an iron (III) content of 0.3 to 3%.

Hierdurch wird erreicht, daß die in das Verfahren eingehende Fraktion genügend groß ist, um eine hohe Ausbeute an Eisen(III)-Dextran-Komplexe mit hohem Eisen(III)-Gehalt sicherzustellen, während sich gleichzeitig der wirtschaftliche Vorteil bietet, daß die zuerst ausgefällte Fraktion bzw. Fraktionen den größten Eisengehalt besitzen und daher ebenfalls zur Herstellung von Eisen-Dextran-Zubereitungen, allerdings mit etwas geringerem Eisengehalt, z. B. zu etwa 5 bis 7,5% Eisen enthaltenden Lösungen, verarbeitet werden können. Das Molekulargewicht dieser Fraktionen sollte nicht so hoch liegen, daß daraus hergestellte Eisenzubereitungefi für eine praktische Verwendung zu viskos sind;This ensures that the fraction going into the process is large enough to be a high one Ensure yield of ferric dextran complexes with high ferric content while turning at the same time there is the economic advantage that the fraction or fractions precipitated first is the largest Have iron content and therefore also for the production of iron-dextran preparations, however with slightly lower iron content, e.g. B. to about 5 to 7.5% iron-containing solutions processed can be. The molecular weight of these fractions should not be so high as that produced from them Iron preparations are too viscous for practical use;

Ferner ist es beim erfindungsgemäßen Verfahren zweckmäßig, das Produkt aus der ersten Stufe vor der fraktionierten Fällung zu reinigen. Dadurch wird in besserem Maße sichergestellt, daß das Endprodukt_die gewünschte niedrige Toxizität besitzt und daß dabei die Fraktion oder die Fraktionen mit dem höchsten Eisengehalt gereinigt werden.It is also useful in the process of the invention, the product from the first stage before to purify fractionated precipitation. This will better ensure that the end product_die has the desired low toxicity and that the fraction or fractions with the highest Iron content to be cleaned.

Durch die genannte Reinigung werden Elektrolyt-Verunreinigungen entfernt, in erster Linie die Eisen(III)-Ionen. Dies gilt auch für die Reinigung nach der zweiten Stufe. Beide Reinigungsschritte können z. B. durch Dialyse, Ionenaustausch oder ein- oder mehrmalige Fällung und folgende Wiederauflösung erzielt werden.The aforementioned cleaning removes electrolyte contamination, primarily the Iron (III) ions. This also applies to cleaning after the second stage. Both cleaning steps can e.g. B. by dialysis, ion exchange or one or more precipitation and subsequent redissolution be achieved.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in saurem Medium durchgeführt, da es sich gezeigt hat, daß die Umsetzung in saurem Medium die Bildung von Eisen(III)-Dextran-Komplexen mit hohem Eisen(III)-Gehalt fördert. Dabei wird als Eisen(III)-Verbindung ein anorganisches Eisen(III)-Salz oder ein in Lösung stark saures organisches Eisen(III)-Salz. z. B. Eisen-III-trichloracetat, bevorzugt.The second stage of the process according to the invention is carried out in an acidic medium, since it is has shown that the reaction in an acidic medium leads to the formation of iron (III) -dextran complexes with a high iron (III) content promotes. The iron (III) compound is an inorganic one Iron (III) salt or an organic iron (III) salt that is strongly acidic in solution. z. B. iron (III) trichloroacetate, preferred.

Da. wie oben erwähnt, die Reaktion stets zu einem Produkt mit Molekülen unterschiedlicher Größe und mit Molekülen von unterschiedlichem Eisengehalt führt, so daß die Komponenten des Produktes mit hohem Molekulargewicht meist auch einen hohen Eisengehalt aufweisen, und da diese Komponenten des Produktes außerdem bei einer fraktionierten Fällung als erste ausfallen, ist es beim erfindungsgemäßen Verfahren zweckmäßig, das Produkt der zweiten StufeThere. As mentioned above, the reaction always results in a product with molecules of different sizes and with molecules of different iron content leads, so that the components of the product with high Molecular weight usually also have a high iron content, and as these components of the product also fail first in a fractional precipitation, it is with the invention Appropriate method, the product of the second stage

ίο durch Fällung in zwei Fraktionen zu trennen, von denen eine einen hohen Eisen(III)-GehaIt und die andere einen niedrigen Eisen(III)-Gehalt aufweist. Die letztere Fraktion wird in das Verfahren zurückgeführt. Durch diese Maßnahme wird ein Endprodukt erhalten, das einen höheren mittleren Eisen(III)-GehaIt besitzt und die Endausbeute wird kaum verringert.ίο to separate by precipitation into two fractions of which one is high in ferric and the other is low in ferric. the the latter fraction is returned to the process. Through this measure an end product is obtained, which has a higher average ferric content and the final yield is hardly reduced.

Die genannte Fällung sollte zweckmäßig derartThe said precipitation should expediently in such a way

durchgeführt werden, daß die beiden Fraktionen praktisch gleich groß sind.be carried out that the two fractions are practically the same size.

Führt man die fraktionierte Fällung nach der zweiten Stufe so durch, daß die Fraktion mit hohem Eisengehalt erheblich größer ist, als die Fraktion mit niedrigem Eisengehalt, so ergibt sich eine Verminderung des prozentualen Eisengehaltes der erstgenannten Fraktion und Lösungen aus einem solchen Material zeigen bei gleicher Eisenkonzentration eine unerwünscht hohe Viskosität.If the fractionated precipitation is carried out after the second stage in such a way that the fraction with a high iron content is significantly larger than the low iron fraction, there is a decrease the percentage iron content of the first-mentioned fraction and solutions of such a material show an undesirably high viscosity with the same iron concentration.

Ferner ist es beim erfindungsgemäßen Verfahren zweckmäßig, als Ausgangsmaterial in der ersten Stufe eine Dextranverbindung zu verwenden, die gereinigt und gewünschtenfalls auch getrocknet ist. Durch diese Maßnahme kann besser sichergestellt werden, daß das Endprodukt die gewünschte niedrige Toxizität besitzt.In the process according to the invention, it is also expedient to use the starting material in the first stage to use a dextran compound that has been purified and, if desired, also dried. Through this Measure can better ensure that the end product has the desired low toxicity.

Es ist zweckmäßig, beide Verfahrensstufen bei einem pH-Wert von 1,1 bis 2,3, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 1,4 bis 1,6, durchzuführen. Hierdurch erzielt man höhere Ausbeuten an Eisen(III)-Dextran-Komplex mit hohem Eisen(III)-Gehalt.It is advantageous to carry out both process stages at a pH of 1.1 to 2.3, preferably at one pH of 1.4 to 1.6 to be carried out. This achieves higher yields of iron (III) -dextran complex with high iron (III) content.

Bei dieser Ausführungsform wird ein Eisen(III)-Salz in Wasser gelöst und diese Lösung langsam mit der Lösung einer Base unter Rühren versetzt. Es wer-In this embodiment, an iron (III) salt is dissolved in water and this solution slowly with it the solution of a base is added with stirring. It who-

. den ungefähr 1,35 bis 1,7 VaI Base je Mol Eisen verwendet, wodurch pH-Werte innerhalb des bevorzug-. ten Bereiches von 1,1 bis 2,3 erhalten werden. Das Verhältnis zwischen Base und Eisen(III)-Verbindung wird festgesetzt, um sicherzustellen, daß das gebildete Eisen(III)-hydroxid in kolloidaler Lösung bleibt und der pH-Wert für die Durchführung der Umsetzung weder zu hoch noch zu niedrig liegt. Abgesehen vom Molverhältnis zwischen Base und Eisen(III)-Verbindung ist der pH-Wert auch von der Konzentration der Lösungen abhängig.. the approximately 1.35 to 1.7 VaI base per mole of iron used, whereby pH values are within the preferred. th range of 1.1 to 2.3 can be obtained. The Ratio between base and ferric compound is set to ensure that the formed Iron (III) hydroxide remains in colloidal solution and the pH value for carrying out the reaction is neither too high nor too low. Apart from the molar ratio between base and iron (III) compound the pH value also depends on the concentration of the solutions.

Danach wird eine Lösung der Dextranverbindung zu der kolloidalen Lösung des teilweise neutralisierten Eisen(HI)-Salzes bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 40 bis 90° C, zugegeben und die Umsetzung bei dieser Temperatur während einer Zeitspanne von 5 Minuten bis 2 Std. durchgeführt.Thereafter, a solution of the dextran compound becomes the colloidal solution of the partially neutralized Iron (HI) salt at elevated temperature, e.g. B. at 40 to 90 ° C, added and the reaction at this Temperature carried out over a period of 5 minutes to 2 hours.

Nach der Umsetzung wird das Produkt nach einemAfter the implementation, the product is after a

S₀ der oben genannten Reinigungsverfahren gereinigt, so daß der pH-Wert der Lösung zwischen 2,0 und 2,3 liegt. Dies bedeutet, daß der Hauptteil Eisen(IH)-Ionen entfernt wurde. Das Produkt wird dann 10 bis 60 Min. lang bei etwa 1 H) bis 120° C im AutoklavS ₀ cleaned by the cleaning process mentioned above, so that the pH of the solution is between 2.0 and 2.3. This means that most of the iron (IH) ions have been removed. The product is then 10 to 60 min. At about 1 H) to 120 ° C in the autoclave

5- behandelt, was zu einer gewissen Depolymerisierung des Dextrans führt. Diese Behandlung im Autoklav ist zum Erzielen eines befriedigenden Endproduktes wichtig.5- treated, which leads to some depolymerization of the dextran. This treatment in the autoclave is important to achieve a satisfactory end product.

Nach dieser Behandlung und nach Abkühlung wird eine Base, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung, zugesetzt, bis der pH-Wert mindestens 10 beträgt. Dann erfolgt eine weitere Behandlung im Autoklav bei 120° C während K) bis 60 Min. Dies bewirkt, daß die letzten Reste der nicht umgesetzten Eisen(III)-Ionen gebunden werden. Die basische Behandlung im Autoklav wird in erster Linie im Hinblick auf die Entfernung dieser Eisen(III)-Ionen und als Folge hiervon auch im Hinblick auf eine niedrige Toxizität durchgeführt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert mit Salzsäure auf etwa 6,0 eingestellt und das Produkt dann in zwei Fraktionen gefällt, die beide getrocknet werden, z. B. im Vakuum bei etwa 60 bis 70° C. Die Fraktion mit niedrigem Eisengehalt wird in das Verfahren zurückgeführt, während die andere Fraktion mit hohem Eisengehalt für die Herstellung von Eisen-Dextran-Lösungen verwendbar ist.After this treatment and after cooling, a base, preferably sodium hydroxide solution, is added, until the pH is at least 10. Then a further treatment in the autoclave takes place 120 ° C for K) to 60 min. This has the effect that the last remnants of the unreacted iron (III) ions be bound. The basic treatment in the autoclave is primarily used with a view to removal of these iron (III) ions and, as a result, also carried out with a view to low toxicity. After cooling, the pH is adjusted to about 6.0 with hydrochloric acid and the product then precipitated in two fractions, both of which are dried, e.g. B. in a vacuum at about 60 to 70 ° C. The Low iron fraction is returned to the process while the other fraction with a high iron content is useful for the preparation of iron-dextran solutions.

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß dieser Ausführungsform ist es zweckmäßig, als Dextranverbindung eine solche mit einer Grundviskosität von 0,08 bis 0.12 zu verwenden. Hierdurch werden Komplexe erhalten, die in Lösung eine für Injektionszwecke geeignete Viskosität besitzen. When carrying out the method according to this embodiment, it is expedient to use as the dextran compound to use one with an intrinsic viscosity of 0.08 to 0.12. This creates complexes obtained which have a viscosity suitable for injection purposes in solution.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch mit Dextranglucosid durchgeführt werden; vorzugsweise wird dazu ein Dextranglucosid verwendet, wie es nach dem im dänischen Patent Nr. 84623 beschriebenen Verfahren erhältlich ist.The method according to the invention can also be carried out with dextran glucoside; preferably a dextran glucoside is used for this, as described in Danish patent no. 84623 Procedure is available.

Das Produkt der zweiten Stufe kann nach der Isolierung direkt in eine Lösung in einem geeigneten pharmakologisch verwendbaren Lösungsmittel, z. B. Wasser, übergeführt werden. Vor der therapeutischen Verwendung ist die Lösung isotonisch mit Körperflüssigkeit zu machen. Dies kann in bekannter Weise erfolgen. Der pH-Wert der fertigen Lösung sollte im Bereich von 5,5 bis 8,5 liegen, vorzugsweise werden Lösungen mit pH-Werten von 6,7 bis 7,5 hergestellt.The product of the second stage can after isolation directly into a solution in a suitable pharmacologically acceptable solvents, e.g. B. water, are transferred. Before the therapeutic Use is to make the solution isotonic with body fluid. This can be done in a known manner. The pH of the finished solution should be in the range from 5.5 to 8.5, preferably Prepared solutions with pH values from 6.7 to 7.5.

Auch das Produkt der zweiten Stufe kann durch Ausfällung und nachfolgendes Trocknen isoliert werden. Die erhaltenen festen Eisen(III)-Dextran-Komplexe können zur therapeutischen Verwendung in Form von Injektionslösungen des kolloidalen Eisen(III)-Dextran-Komplexes direkt in destilliertem Wasser gelöst werden.The product of the second stage can also be isolated by precipitation and subsequent drying. The obtained solid ferric dextran complexes can be used for therapeutic purposes in Form of injection solutions of the colloidal iron (III) -dextran complex directly in distilled Dissolved in water.

Nach Herstellung einer solchen Lösung kann diese vor Abfüllung sterilisiert oder z. B. in Ampullen gegossen werden und dann sterilisiert werden. Erfolgt, die Sterilisation vor Eingießen der Lösung in die zur Verwendung bestimmten Behälter, ist es im Hinblick auf die Sicherstellung der Sterilität der Lösung zweckmäßig, ein Konservierungsmittel zuzusetzen.After preparing such a solution, it can be sterilized or z. B. poured into ampoules and then sterilized. If the sterilization takes place before pouring the solution into the for When using certain containers, it is advisable to ensure the sterility of the solution add a preservative.

Die beschriebenen Eisen(IH)-Dextran-Komplexe können nicht nur für die Behandlung von anämischen Zuständen bei Tieren und Menschen, sondern auch in anderen Fällen verwendet werden, für die eine leicht absorptionsfähige Eisenquelle gefordert wird.The iron (IH) -dextran complexes described can not only be used for the treatment of anemic Conditions in animals and humans, but also in other cases can be used for the one easily absorptive iron source is required.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Soweit dort Dextranglycoside eingesetzt werden, handelt es sich um Dextran-glycerin-glycoside. Die angegebene Grundviskosität bezieht sich jeweils auf 25° C.The following examples explain the implementation of the process according to the invention. So far where dextran glycosides are used, they are dextran glycerol glycosides. The specified Basic viscosity always refers to 25 ° C.

example 1

(a) 500 ml einer wäßrigen Eisen(III)chloridlösung (1,75 molar bezogen auf Eisen) wird unter kräftigem Rühren mit 500 ml einer 1,34 molaren wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt, wodurch sich ein Eisen(III)-hydroxid-Sol bildet. Das Sol wird mit 720 ml einer 25%igen wäßrigen Lösung von Dextranglucosid versetzt, dessen Grundviskosität 0,18 beträgt. Dies entspricht 1,27 Mol Anhydroglucoseeinheiten pro Mol Eisen. Danach wird die Lösung auf 75° C erwärmt und diese Temperatur eingehalten, bis der pH-Wert der Lösung auf 1,1 abgesunken ist.(A) 500 ml of an aqueous iron (III) chloride solution (1.75 molar based on iron) is vigorously Stir with 500 ml of a 1.34 molar aqueous sodium carbonate solution added, whereby an iron (III) hydroxide sol forms. The sol is mixed with 720 ml of a 25% strength aqueous solution of dextran glucoside added, the intrinsic viscosity of which is 0.18. This corresponds to 1.27 mol of anhydroglucose units per mole of iron. The solution is then heated to 75 ° C and this temperature is maintained until the The pH of the solution has dropped to 1.1.

Der resultierende Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex wird durch Zugabe von 1700 ml MethanolThe resulting ferric dextran glucoside complex is made by adding 1700 ml of methanol

ίο aus der Lösung ausgefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird sorgfältig abgegossen und der Komplex in 600 ml Wasser bei 50° wieder aufgelöst. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis die Lösung weitgehend von Eisen(III)-Ionen befreit ist. Die aus der letzten Lösung in Wasser erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Methanols 30 Min. auf 70° C erhitzt und dann 25 Min. in einem Autoklav bei 110° C unter einem Druck von etwa 0,5 atü behandelt. Nach dem Abkühlen wird eine 5%ige Natriumhydroxydlösung zugege-ίο precipitated out of solution. The supernatant liquid is carefully poured off and the complex is redissolved in 600 ml of water at 50 °. This process is repeated until the solution is largely freed from iron (III) ions. The one from the last solution The solution obtained in water is heated to 70 ° C. for 30 minutes to remove the methanol and then Treated 25 min. In an autoclave at 110 ° C under a pressure of about 0.5 atm. After cooling down a 5% sodium hydroxide solution is added

ao ben, bis der pH-Wert der Reaktionslösung 11,3 beträgt. Dann wird 20 Min. auf 120° C unter einem Druck von etwa 1 atü erhitzt.ao ben until the pH of the reaction solution is 11.3. The mixture is then heated to 120 ° C. under a pressure of about 1 atm for 20 minutes.

Nach Abkühlen wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 4 η Salzsäure auf 6,0 eingestellt.After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6.0 by adding 4 η hydrochloric acid.

Dann wird 100%iges Methanol bis zu einer Methanolkonzentration von 36% zugegeben. Hierdurch wird eine erste Fraktion von 102 g eines Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplexes ausgefällt, der durch Abgießen isoliert und danach getrocknet wird. Das ausgefällte Produkt hat einen Eisengehalt von 27,2% und einen Dextranglucosidgehalt von 48,5%. Zur abgegossenen Flüssigkeit wird weiteres 100%iges Methanol bis zu einer Methanolkonzentration von 60% zugegeben. Hierdurch wird eine zweite Fraktion von 12ü,6gEisen(III)-Dextranglucosid-Komplex mit 2% Eisen und 88% Dextranglucosid erhalten, was 67% des ursprünglich verwendeten Dextranglucosides entspricht. Diese Fraktion wird als Ausgangsmaterial für die zweite Stufe verwendet.Then 100% methanol is added to a methanol concentration of 36% added. This produces a first fraction of 102 g of an iron (III) dextran glucoside complex precipitated, which is isolated by pouring off and then dried. The precipitated product has an iron content of 27.2% and a dextran glucoside content of 48.5%. To the poured Liquid becomes further 100% methanol up to a methanol concentration of 60% admitted. This creates a second fraction of 12 o, 6 g iron (III) dextran glucoside complex with 2% Iron and 88% dextran glucoside obtained, which corresponds to 67% of the originally used dextran glucoside. This fraction is used as starting material for the second stage.

26,2 g der ersten Fraktion werden in 80 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von NaCl isotonisch mit Blut gemacht. Die fertige Lösung besitzt einen pH-Wert von 6,6, einen Eisengehalt von 75 mg/ml und einen LD₅₀-Wert von 830 mg Fe/kg Körpergewicht (intravenöse Injektion bei Mäusen).26.2 g of the first fraction are dissolved in 80 ml of water. The solution is made isotonic with blood by adding NaCl. The finished solution has a pH value of 6.6, an iron content of 75 mg / ml and an LD ₅₀ value of 830 mg Fe / kg body weight (intravenous injection in mice).

(b) 500 ml einer wäßrigen Eisen(III)-nitrat-Lösung (1,75 molar bezogen auf Eisen) werden unter Rühren mit 500 ml einer 2,68 molaren Natriumhydroxidlösung zur Bildung eines Eisen(III)-hydroxid-Sols versetzt. Das Sol wird mit 200 g der oben erwähnten zweiten Fraktion des Eisen(HI)-Dextranglucosid-Komplexes, gelöst in 650 ml Wasser, versetzt, worauf die Lösung auf 50° C erwärmt und diese Temperatur(b) 500 ml of an aqueous iron (III) nitrate solution (1.75 molar based on iron) are added with stirring 500 ml of a 2.68 molar sodium hydroxide solution are added to form an iron (III) hydroxide sol. The sol is mixed with 200 g of the above-mentioned second fraction of the iron (HI) -dextran glucoside complex, dissolved in 650 ml of water, added, whereupon the solution is heated to 50 ° C and this temperature

■*·* 45 Min. aufrechterhalten wird. Nach dem Abkühlen■ * · * is maintained for 45 minutes. After cooling down

IJg wird die Lösung mit durch Ionenaustausch gereinigtem Wasser etwa 24 Std. dialysiert und dann im verschlossenen Autoklav 15 Min. auf 110° C erhitzt. Die Lösung wird wieder abgekühlt und ihr pH-Wert durch Zugabe von 5%iger Natriumhydroxidlösung auf 10,8IJg the solution is purified by ion exchange Dialyzed water for about 24 hours and then heated to 110 ° C. for 15 minutes in a closed autoclave. the The solution is cooled again and its pH value is adjusted to 10.8 by adding 5% sodium hydroxide solution

£fc eingestellt. Dann wird 30 Min. im verschlossenen Autoklav auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert mit 4 η Salzsäure auf 0,6 eingestellt. Dann wird 100%iges Methanol bis zu einer Methanolkonzentration von etwa 39% zugegeben. Hierdurch wird als erste Fraktion 95,2g Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex ausgefällt, der durch Abgießen und Trocknen isoliert wird. Das getrocknete Produkt besitzt einen Eisengehalt von 31,5% und einen Dex-£ fc set. Then 30 minutes in the closed autoclave heated to 120 ° C. After cooling, the pH is adjusted to 0.6 with 4 η hydrochloric acid. Then 100% methanol is added to a methanol concentration of about 39%. Through this 95.2g iron (III) dextran glucoside complex is precipitated as the first fraction, which is precipitated by decanting and drying is isolated. The dried product has an iron content of 31.5% and a Dex-

609 510/392609 510/392

tranglucosidgehalt von 45%.tranglucoside content of 45%.

Die abgegossene Flüssigkeit wird bis zu einer Methanolkonzentration von 60% mit 100%igem Methanol versetzt. Hierdurch wird als zweite Fraktion ein Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex in einer Menge von 110g erhalten, der 2,5% Eisen und 86% Dextranglucosid enthält. Die Gewichtsausbeute beträgt 55% des in der zweiten Stufe verwendeten Eisen(III)-Dextranglucosides. Diese Fraktion wird als Ausgangsmaterial für eine weitere Stufe verwendet.The poured liquid becomes up to a methanol concentration 60% mixed with 100% methanol. This creates an iron (III) -dextran glucoside complex in a quantity as the second fraction obtained from 110g containing 2.5% iron and 86% dextran glucoside. The weight yield is 55% of the ferric dextran glucoside used in the second stage. This faction is called Starting material used for a further stage.

30,1 g der ersten Fraktion werden in 80 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Kochsalz isotonisch mit Blut gemacht. Die entstehende Lösung enthält 100 mg Eisen pro ml, zeigt einen pH-Wert von 6,8, eine Viskosität von 13 cP bei 25° C und einen LD₅₀-Wert von 1150 mg Fe/kg Körpergewicht (intravenöse Verabreichung bei Mäusen).30.1 g of the first fraction are dissolved in 80 ml of water and the solution is made isotonic with blood with common salt. The resulting solution contains 100 mg iron per ml, has a pH value of 6.8, a viscosity of 13 cP at 25 ° C. and an LD ₅₀ value of 1150 mg Fe / kg body weight (intravenous administration in mice).

In diesem Beispiel werden zwischen 80 und 90% der eingesetzten Dextranmenge verwertet.In this example, between 80 and 90% of the amount of dextran used is used.

Example 2

(a) Ein Eisen(III)-hydroxid-Sol wird durch Zugabe von 500 ml einer 2,68 molaren wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren zu 500 ml einer wäßrigen Eisen-III-trichloracetatlösung (1,75 molar bezogen auf Eisen) versetzt. Dann werden 1000 ml einer 18%igen wäßrigen Lösung von Dextran, das eine Grundviskosität von 0,35 besitzt, zugegeben und die Umsetzung wie in Beispiel 1 (a) durchgeführt.(a) A ferric hydroxide sol is made by adding 500 ml of a 2.68 molar aqueous sodium hydroxide solution with stirring to 500 ml of an aqueous iron (III) trichloroacetate solution (1.75 molar on iron). Then 1000 ml of an 18% aqueous solution of dextran, the one Has an intrinsic viscosity of 0.35, was added and the reaction was carried out as in Example 1 (a).

Nach der Umsetzung wird die Lösung durch Ionenaustausch mit einem Gemisch aus saurem und alkalischem Ionenaustauscher bis zu einem pH-Wert der Lösung von 2,3 gereinigt, so daß die Lösung überwiegend von Eisen(III)-Ionen frei ist. Dann wird die Lösung im Autoklav 30 Minuten lang auf 120° C erhitzt und wie in Beispiel 1 (a) abgekühlt und mit Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach dem Abkühlen wird lOO%iges Aceton bis zu einer Acetonkonzentration von 33% zugegeben. Die so ausgefällte erste Fraktion wird isoliert. Es werden 143 g Eisen(IH)-Dextran-Komplex erhalten, der 19,1% Eisen und 58% Dextran, entsprechend 79,4 Gewichtsprozent des ursprünglich verwendeten Dextrans, enthält.After the reaction, the solution is ion-exchanged with a mixture of acidic and alkaline Ion exchanger cleaned up to a pH of the solution of 2.3, so that the solution predominantly is free of iron (III) ions. The solution is then heated to 120 ° C. for 30 minutes in the autoclave and cooled as in Example 1 (a) and treated with sodium hydroxide solution. After cooling it will 100% acetone was added up to an acetone concentration of 33%. The first fraction so precipitated is isolated. 143 g of iron (IH) -dextran complex are obtained, which contains 19.1% iron and 58% dextran, corresponding to 79.4 percent by weight of the originally used dextran.

Dann wird weiter 100%iges Aceton bis zu einer Acetonkonzentration von 55% zugesetzt. Die Überstehende Flüssigkeit wird abgegossen, wodurch 63 g Eisen(IH)-Dextran-Komplex erhalten werden, der 0,1% Fe, und 90,2% Dextran, entsprechend 35% des Gewichtes des ursprünglich verwendeten Dextrans, enthält.Then a further 100% acetone is added up to an acetone concentration of 55%. The protruding Liquid is poured off, yielding 63 g of iron (IH) -dextran complex, the 0.1% Fe, and 90.2% dextran, corresponding to 35% of the weight of the originally used dextran, contains.

(b) 100g der zuletzt ausgefällten Fraktion werden wieder nach dem in Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei das Eisen(IH)-hydroxid-Sol aus 230 ml einer 2,68 molaren wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 250 ml einer bezogen auf Eisen 1,75 molaren Eisen(HI)-chloridlösung hergestellt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wird der erhaltene Eisen(III)-Dextran-Komplex durch Zugabe von 1000 ml Aceton unter Fällung gereinigt. Der ausgefällte Komplex wird durch Abgießen isoliert und in 300 ml Wasser gelöst. Diese Maßnahme wird wiederholt, bis die vorhandenen Eisen(IH)-Ionen im wesentlichen entfernt sind.(b) 100g of the last fraction precipitated are again following the procedure described in Example 1 (b) implemented, the iron (IH) hydroxide sol from 230 ml of a 2.68 molar aqueous sodium hydroxide solution and 250 ml of a 1.75 molar iron (HI) chloride solution based on iron was prepared. After completion of the reaction, the iron (III) -dextran complex obtained is by adding 1000 ml of acetone purified with precipitation. The precipitated complex is isolated by decanting and pouring into 300 ml Dissolved water. This measure is repeated until the iron (IH) ions present are essentially present are away.

Nach der Reinigung wird wie in Beispiel 1 (b) gearbeitet. Die fraktionierte Fällung erfolgt durch Zugabe von l()0%igem Aceton, bis zu einer Acetonkonzentration von 34% und folgender weiterer Zugabe von Aceton, bis zu einer Acetonkonzentration von 55%.After cleaning, the procedure is as in Example 1 (b). Fractional precipitation is carried out by adding of 1 () 0% acetone, up to an acetone concentration of 34% and subsequent further addition of Acetone, up to an acetone concentration of 55%.

Die ausgefällten Fraktionen werden isoliert und getrocknet. Als erste Fraktion werden 49,5 g Eisen(III)-Dextran-Komplex mit 30,3% Fe und 43% Dextran, bezogen auf das Gewicht des getrockneten Produktes, erhalten. Als zweite Fraktion werden 52 g Eisen(III)-Dextran-Komplex mit 2,5% Fe und 87% Dextran, bezogen auf das Gewicht des trockenen Produktes, erhalten. Die Gewichtsausbeute der beiden Fraktionen, bezogen auf das eingesetzte Eisen(III)-Dextran, beträgt 49,5 bzw. 52%.The precipitated fractions are isolated and dried. The first fraction is 49.5 g Iron (III) dextran complex with 30.3% Fe and 43% dextran, based on the weight of the dried Product. The second fraction is 52 g of iron (III) -dextran complex with 2.5% Fe and 87% Dextran based on the weight of the dry product obtained. The weight gain of the two Fractions, based on the iron (III) dextran used, is 49.5 and 52%, respectively.

Aus der ersten Fraktion wird eine Lösung wie in Beispiel l(b) bereitet. Diese Lösung enthält 8% Fe, zeigt eine Viskosität von K) cP bei 25° C und einen LD_5U-Wert von 890 mg Fe/kg Körpergewicht (intravenöse Verabreichung an Mäuse).A solution as in Example 1 (b) is prepared from the first fraction. This solution contains 8% Fe, has a viscosity of K) cP at 25 ° C. and an LD _5U value of 890 mg Fe / kg body weight (intravenous administration to mice).

Nach diesem Beispiel werden 70 bis 75% der eingesetzten Dextranmenge verwertet, da nur 100 g des Dextranglycosids verwertet werden. Im gewerblichen Maßstab wird die Verwertung besser.According to this example, 70 to 75% of the amount of dextran used is used, since only 100 g of the Dextran glycosides can be utilized. On a commercial scale, the recovery is better.

Example 3

(a) Die erste Stufe erfolgt, wie in Beispiel 1 (a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von 200 g Dextranglucosid mit einer Grundviskosität von 0.08.(a) The first stage is carried out as described in Example 1 (a), but using 200 g of dextran glucoside with an intrinsic viscosity of 0.08.

*5 Nach der Umsetzung wird der erhaltene Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex durch Zugabe von 2000 ml Propanol-2 ausgefällt, das ausgefällte Produkt durch Abgießen isoliert und in 600 ml Wasser gelöst. Diese Maßnahme wird wiederholt, bis der Überschuß an Eisen(III)-Ionen praktisch entfernt ist. Nach der letzten Fällung und Filtration wird das Produkt in 1200 ml Wasser gelöst und im geschlossenen Autoklav 10 Minuten lang auf 110° C erwärmt. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel l(a) mit der Abänderung, daß die Fällungsfraktionierung der ersten Fraktion bis zu einer Propanolkonzentration von 35% und die Fällung der zweiten Fraktion bis zu einer Propanolkonzentration von 55% geführt wird.* 5 After the reaction, the obtained Iron (III) -dextran glucoside complex precipitated by adding 2000 ml of propanol-2, the precipitated Product isolated by pouring off and dissolved in 600 ml of water. This action is repeated until the Excess of iron (III) ions is practically removed. After the final precipitation and filtration, the product becomes dissolved in 1200 ml of water and heated to 110 ° C. for 10 minutes in a closed autoclave. the further processing is carried out as in Example 1 (a) with the modification that the precipitation fractionation of the first fraction up to a propanol concentration of 35% and the precipitation of the second fraction up to is led to a propanol concentration of 55%.

Auf diese Weise werden als zweite Fraktion 90g Eisen(HI)-Dextranglucosid-Komplex mit 1,3% Fe und 91% Dextranglucosid, entsprechend 45% des eingesetzten Dextranglucosides, erhalten.
- (b) 90g dieser Fraktion werden als Ausgangsmaterial für eine weitere Stufe nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) verwendet, und nach der Umsetzung werden die überschüssigen Eisen(III)-ionen durch Dialyse entfernt. Es wird wie in Beispiel 1 (b) gearbeitet, jedoch mit der Abänderung, daß die fraktionierteIn this way, 90 g of iron (HI) -dextran glucoside complex with 1.3% Fe and 91% dextran glucoside, corresponding to 45% of the dextran glucoside used, are obtained as the second fraction.
- (b) 90 g of this fraction are used as starting material for a further stage following the procedure of Example 1 (a), and after the reaction the excess iron (III) ions are removed by dialysis. The procedure is as in Example 1 (b), but with the modification that the fractionated

Fällung unter Verwendung von Äthanol bei einer ersten Äthanolkonzentration von 36% und einer zweiten Äthanolkonzentration von 60% erfolgt. Die so ausgefällten Fraktionen werden isoliert und getrocknet. Precipitation using ethanol for a first Ethanol concentration of 36% and a second ethanol concentration of 60% takes place. The so precipitated fractions are isolated and dried.

Example 4

(a) Die erste Stufe wird wie in Beispiel 1 (a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von 200g Dextranglucosid mit einer Grundviskosität von 0,08 6a durchgeführt.(a) The first stage is described as in Example 1 (a), but using 200 g of dextran glucoside carried out with an intrinsic viscosity of 0.08 6a.

Nach der Umsetzung wird der erhaltene Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex durch Zugabe • von 2000 ml Propanol-2 ausgefällt, das ausgefällte Produkt durch Abgießen isoliert und in 600 ml Wasser 4fa gelöst. Diese Maßnahme wird wiederholt, bis der Überschuß an Eisen(III)-Ionen praktisch entfernt ist. Nach der letzten Fällung und Filtration wird das Produkt in 1200 ml Wasser gelöst und im geschlossenenAfter the reaction, the obtained iron (III) -dextran glucoside complex is added by adding • precipitated from 2000 ml of 2-propanol, the precipitated product isolated by pouring off and poured into 600 ml of water 4fa solved. This measure is repeated until the excess of iron (III) ions is practically removed. After the last precipitation and filtration, the product is dissolved in 1200 ml of water and closed

Autoklav 10 Min. lang auf 110" C erwärmt. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 (a) mit der Abänderung, daß die Fällung der ersten Fraktion bis zu einer Propanolkonzentration von 35%, die Fällung der zweiten Fraktion bis zu einer Propanolkonzentration von 55% geführt wird.The autoclave was heated to 110 ° C. for 10 minutes Processing takes place as in Example 1 (a) with the modification that the precipitation of the first fraction up to to a propanol concentration of 35%, the precipitation of the second fraction up to a propanol concentration is led by 55%.

Hierdurch werden als zweite Fraktion 9Ug Eisen(III)-Dextranglucosid-Komr31ex mit 1,3% Fe und 91% Dextranglucosid, entsprechend 45% des eingesetzten Dextranglucosides, erhalten. Nach dem Trocknen werden 244g Eisen(III)-Dextranverbindung erhalten, die 32,7% Fe und 43% Dextran enthält. Hieraus wird genau nach der in Beispiel 1 (b) beschriebenen Arbeitsweise eine Lösung hergestellt, die (S% Fe enthält und bei 25° C eine Viskosität von 9 cP besitzt. Ihr LD₅₁,-Wert beträgt 102Ü mg/kg Körpergewicht (bestimmt durch intravenöse Verabreichung an Mäuse).This gives 9 µg iron (III) dextran glucoside Komr31ex with 1.3% Fe and 91% dextran glucoside, corresponding to 45% of the dextran glucoside used, as the second fraction. After drying, 244 g of iron (III) -dextran compound are obtained, which contains 32.7% of Fe and 43% of dextran. A solution is prepared from this exactly according to the procedure described in Example 1 (b) which contains (5% Fe and has a viscosity of 9 cP at 25 ° C. Its LD ₅₁ value is 102 mg / kg body weight (determined by intravenous administration to mice).

Example 5

(a) Die erste Stufe wird wie in Beispiel 4(a) beschrieben durchgeführt.(a) The first stage is carried out as described in Example 4 (a).

(b) 9ügdesals zweite Fraktion in Beispiel 4(a) erhaltenen Eisen(IH)-Dextranglucosid-Komplexes mit einem Fe-Gehalt von 1,3 % werden als Ausgangsmaterial in einer weiteren Stufe verwendet, die folgendermaßen ausgeführt wird:(b) The second fraction obtained in Example 4 (a) Iron (IH) -dextran glucoside complex with an Fe content of 1.3% are used as the starting material used in a further stage, which is carried out as follows:

Zu 250 mi einer wäßrigen Eisen(lII)-chloridlösung, die bei 50° C 1,75 molar in bezug auf Eisen ist, werden bei 50° C unter heftigem Rühren 250 ml einer 1,34 ml wäßrigen Natriumcarbonatlösung gegeben, um ein Eisen(III)-hydroxidsol herzustellen. Zu diesem Sol werden die vorstehend genannten 90g Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex, bei HO" C in 300 ml destilliertem Wasser gelöst, gegeben. Die Temperatur der Lösung wird 35 Min. lang bei 65° C gehalten.250 ml of an aqueous iron (III) chloride solution which is 1.75 molar with respect to iron at 50 ° C. is added at 50 ° C. with vigorous stirring to 250 ml of a 1.34 ml aqueous sodium carbonate solution in order to obtain an iron ( III) to produce hydroxide sol. The aforementioned 90 g of iron (III) -dextran glucoside complex, dissolved in 300 ml of distilled water at HO "C. , are added to this sol. The temperature of the solution is kept at 65 ° C. for 35 minutes.

Der erhaltene Eisen-Dextranglucosid-Komplex wird aus dieser Lösung durch Zugabe von 1250 ml 87%igem Isopropanol ausgefällt. Der Komplex wird durch wiederholtes Ausfällen mit 87%igem Isopropanol von Eisen(III)-ionen befreit und dann in 300 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird 20 Min. lang in einem Autoklav auf 110° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird 5%ige Nafriumlauge zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 11,3 beträgt; dann wird 20 Min. lang in einem Autoklav auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert der Lösung mit 4 η Salzsäure auf 6,8 eingestellt; anschließend wird 87 %iges Isopropanol zugegeben, bis die Endkonzentration 35% beträgt. Das ausgefällte Eisen-Dextranglycosid wird in 300 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 87%igem Isopropanol gefällt, bis eine Endkonzentration von 32% erreicht ist. Dadurch wird ein Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex erhalten, der durch Zentrifugieren isoliert wird. Die Analyse des getrockneten Produktes zeigt die folgenden Werte:The obtained iron-dextran glucoside complex is precipitated from this solution by adding 1250 ml of 87% isopropanol. The complex will freed from iron (III) ions by repeated precipitation with 87% isopropanol and then in 300 ml of distilled water dissolved. The solution is heated to 110 ° C. for 20 minutes in an autoclave. To 5% sodium hydroxide solution is added to cooling until the pH of the solution is 11.3; Then it will be Heated to 120 ° C for 20 minutes in an autoclave. After cooling, the pH of the solution becomes adjusted to 6.8 with 4 η hydrochloric acid; subsequently becomes 87% isopropanol was added until the final concentration was 35%. The precipitated iron dextran glycoside is dissolved in 300 ml of distilled water and precipitated with 87% isopropanol until a final concentration of 32% is reached. This gives an iron (III) -dextran glucoside complex which is isolated by centrifugation. The analysis of the dried product shows the following values:

EisengehaltIron content 41,5%41.5% Dextranglucosid-GehaltDextran glucoside content 21,3%21.3% Mol Eisen je Anhydroglucose-EinheitMoles of iron per anhydroglucose unit 5,665.66 Wasserwater 2,1%2.1% GrundviskositätBasic viscosity 0,070.07 DextraneehaltDextran content 0,510.51 Fe-GehaltFe content

28,6g dieses Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplexes werden in 90 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von Natriumchlorid isotonisch mit Blut gemacht. Die fertige Lösung hat einen pH-Wert von 7,0, einen Eisengehalt von 120 mg/ml, eine Viskosität von 12 cP bei 25° C und eine LD₅,, von 1050 mg Fe/kg Körpergewicht (bestimmt durch intravenöse Injektion an Mäusen).28.6 g of this iron (III) dextran glucoside complex are dissolved in 90 ml of distilled water. The solution is made isotonic with blood by the addition of sodium chloride. The finished solution has a pH value of 7.0, an iron content of 120 mg / ml, a viscosity of 12 cP at 25 ° C. and an LD ₅ ,, of 1050 mg Fe / kg body weight (determined by intravenous injection in mice ).

Example 6

Um zu zeigen, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in der zweiten Stufe überraschenderweise mehr Eisen gebunden wird als in der ersten Stufe, obgleich in der zweiten Stufe ein bereits eisenhaltiges Dextran eingesetzt wird, wurden bei den beiden Umsetzungsstufen (a) und (b) dieses Ausführungsbeispiels dieselben Arbeitsbedingungen eingehalten und das gleiche Verhältnis von Dextranglucosid zu Eisen und dieselbe Konzentration an Fällungsmittel zur jeweiligen Abtrennung der Fraktion mit dem höheren Eisengehalt angewandt. Dadurch sollen die Voraussetzungen für einen Vergleich der in den beiden Stufen gebundenen Eisenmengen geschaffen werden.To show that, surprisingly, in the second stage of the process according to the invention more iron is bound than in the first stage, although in the second stage it is already ferrous Dextran is used in the two conversion stages (a) and (b) of this embodiment, the same working conditions are met and the same ratio of dextran glucoside to iron and the same concentration of precipitant for each Separation of the fraction with the higher iron content was used. This is intended to create the prerequisites for a comparison of the amounts of iron bound in the two stages.

(a) Zu 1000 ml einer wäßrigen Eisen(III)-Chloridlösung (1,75 molar, bezogen auf Eisen) setzt man unter kräftigem Rühren 1000 ml einer 1,34 molaren wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat zu, wodurch ein Eisen(III)-hydroxidsol gebildet wird. Zu diesem setzt man 1440 ml einer Lösung, die 360g Dextranglucosid mit einer Grundvisjcosität von 0,12 bei 25° C enthält, zu. Dies entspricht 1,27 Mol Anhydroglucoseeinheiten je Mol Eisen. Danach wird auf 65° C erwärmt, wobei dafür Sorge getragen wird, daß diese Temperatur 30 Minuten lang aufrechterhalten bleibt.(a) To 1000 ml of an aqueous iron (III) chloride solution (1.75 molar, based on iron), 1000 ml of a 1.34 molar is added with vigorous stirring aqueous solution of sodium carbonate, whereby a ferric hydroxide sol is formed. To this 1440 ml of a solution containing 360 g of dextran glucoside with a basic viscosity of 0.12 are used at 25.degree contains, too. This corresponds to 1.27 moles of anhydroglucose units per mole of iron. Then it is heated to 65 ° C, care being taken to maintain this temperature for 30 minutes.

Der entstandene Eisen(III)-Dextranglucosid-The resulting iron (III) dextran glucoside

Komplex wird durch Zusatz von 3400 ml Propanol-2 gefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und der Komplex in 1200 ml Wasser bei 50° C gelöst.The complex is precipitated by adding 3400 ml of 2-propanol. The supernatant liquid is removed and the complex dissolved in 1200 ml of water at 50 ° C.

Nach Abkühlen auf 30° C wird der Komplex wieder mittels 1200 ml Propanol-2 gefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und der Komplex in 1200 ml Wasser bei 50° C gelöst. Danach wird auf 30° C abgekühlt. Der Eisen(III)-Dextran-Komplex wird mittels 1000 ml Propanol-2 gefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und der Eisen(HI)-Dextran-KompIex in 2400 ml Wasser bei 70° C gelöst, wonach der Propanol-2-Rückstand durch 15 Minuten langes Erwärmen auf 85° C entfernt wird.After cooling to 30 ° C., the complex is precipitated again using 1200 ml of 2-propanol. The protruding Liquid is removed and the complex is dissolved in 1200 ml of water at 50 ° C. Then it is heated to 30 ° C cooled down. The iron (III) -dextran complex is precipitated using 1000 ml of 2-propanol. The protruding Liquid is removed and the iron (HI) -dextran complex dissolved in 2400 ml of water at 70 ° C, after which the propanol-2 residue by 15 minutes long heating to 85 ° C is removed.

Jetzt wird die Lösung 10 Minuten bei 110° C im Autoklav behandelt (0,5 atü). Nach Abkühlen auf 40° C wird 5%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, bis der pH-Wert 11,0 beträgt. Danach wird die Be-Now the solution is 10 minutes at 110 ° C im Autoclave treated (0.5 atü). After cooling to 40 ° C, 5% sodium hydroxide solution is added, until the pH is 11.0. After that the loading

"- handlung im Autoklav bei 120° C 20 Minuten lang jo fortgeführt (1,0 atü)."- treatment in an autoclave at 120 ° C for 20 minutes jo continued (1.0 atü).

Nach Abkühlen bis auf 40° C wird der pH-Wert der Lösung mit 4η HCl auf 6,0 eingestellt; dann wird Propanol-2 zugesetzt bis eine Endkonzentration von 35 % Propanol-2 erreicht ist, wodurch eine erste Fraktion von 206 g Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex mit einem Eisengehalt von 27% und einem Dextranglucosidgehalt von 49,0% isoliert wird. Zu der obenstehenden Flüssigkeit wird soviel Propanol-2 zugesetzt, daß eine Endkonzentration von 60% Pro-After cooling down to 40 ° C, the pH becomes the solution adjusted to 6.0 with 4η HCl; then propanol-2 is added to a final concentration of 35% propanol-2 is reached, whereby a first fraction of 206 g of ferric dextran glucoside complex with an iron content of 27% and a dextran glucoside content of 49.0% is isolated. To the above Liquid is added so much propanol-2 that a final concentration of 60% pro-

fc panol-2 erreicht wird. Hierdurch wird eine weitere Fraktion erhalten, die aus 238 g Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex besteht, der 1,9% Eisen und 89% Dextran enthält. Diese Fraktion wird als Ausgangsmaterial bei der Kupplung in der nachfolgenden Stufefc panol-2 is reached. This creates another Fraction obtained consisting of 238 g of ferric dextran glucoside complex which contains 1.9% iron and 89% dextran. This fraction is used as the starting material in the coupling in the subsequent stage

$j (b) verwendet.$ j (b) used.

(b) 500 ml einer wäßrigen Eisen(III)-Chloridlösung (1,75 molar in bezug auf Eisen) werden unter kräftigem Rühren etwa 500 ml einer 1,34 molaren wäßrigen(b) 500 ml of an aqueous iron (III) chloride solution (1.75 molar in relation to iron) are vigorously Stir about 500 ml of a 1.34 molar aqueous

Lösung von Natriumcarbonat zugesetzt, wodurch ein Eisen(III)-hydroxidsol gebildet wird. Diesem Sol setzt man 720 ml einer Lösung zu, die 202 g des in der Stufe (a) isolierten Eisen(III)-Dextranglucosids mit einem Eisengehalt von 1.9% und einem Dextranglucosidgehalt von 89% enthält. Dies entspricht 180g Dextranglucosid und 1,27 Mol Anhydroglucoseeinheiten je MoI Eisen. Danach wird auf 65° C erwärmt, wobei dafür Sorge getragen wird, daß diese Temperatur 30 Minuten lang aufrechterhalten wird.Solution of sodium carbonate added, creating a Iron (III) hydroxide sol is formed. 720 ml of a solution containing 202 g of the in the stage are added to this sol (a) Isolated ferric dextran glucoside with an iron content of 1.9% and a dextran glucoside content of 89% contains. This corresponds to 180 g of dextran glucoside and 1.27 mol of anhydroglucose units each MoI iron. It is then heated to 65 ° C., care being taken that this temperature is 30 Is maintained for minutes.

Der entstandene Eisen(III)-Dextranglucosid-Komplex wird durch Zusatz von 1700 ml Propanol-2 gefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und der Komplex in 600 ml Wasser bei 50° C gelöst. Nach Abkühlen auf 30° C wird der Komplex wieder mittels 600 ml Propanol-2 gefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und der Komplex in 600 ml Wasser bei 50° C gelöst. Danach wird bis auf 30° C abgekühlt und der Eisen(III)-Dextran-Komplex mittels 500 ml Propanol-2 gefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und der Eisen(III)-Dextran-Komplex in 1200 ml Wasser bei 70' C gelöst, wonach der Propanol-2-Rückstand durch 15 Minuten langes Erwärmen auf 85° C entfernt wird.The iron (III) -dextran glucoside complex formed is precipitated by adding 1700 ml of 2-propanol. The supernatant liquid is removed and the complex is dissolved in 600 ml of water at 50.degree. After cooling to 30 ° C., the complex is precipitated again using 600 ml of 2-propanol. The supernatant liquid is removed and the complex is dissolved in 600 ml of water at 50.degree. It is then cooled to 30 ° C. and the iron (III) -dextran complex is precipitated using 500 ml of 2-propanol. The supernatant liquid is removed and the iron (III) -dextran complex is dissolved in 1200 ml of water at 70 ° C., after which the 2-propanol residue is removed by heating to 85 ° C. for 15 minutes.

Jetzt wird die Lösung wieder 10 Minuten lang bei 110° C im Autoklav behandelt (0.5 atü). Nach Abkühlung auf 40° C wird eine 5%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, bis der pH-Wert 11.0 beträgt.Now the solution will again be at for 10 minutes Treated at 110 ° C in an autoclave (0.5 atü). After cooling down a 5% sodium hydroxide solution is added to 40 ° C. until the pH is 11.0.

Danach wird die Behandlung im Autoklav bei 120° C (1.0 atü) während 20 Minuten fortgeführt.The treatment is then carried out in an autoclave at 120 ° C (1.0 atü) continued for 20 minutes.

Nach Abkühlen bis auf 40° C wird der pH-Wert der Lösung mittels 4 η HCl auf 6,0 eingestellt und es wird Propanol-2 zugesetzt, bis eine Endkonzentration von 35 % Propanol-2 erreicht wird, wodurch eine erste Fraktion von 100g Eisen(lII)-Dextran-KompIex mit einem Eisengehalt von 31,7% und einem Dextranglucosidgehalt von 44.5% isoliert wird.After cooling to 40 ° C, the pH of the solution is adjusted to 6.0 using 4 η HCl and it Propanol-2 is added until a final concentration of 35% Propanol-2 is reached, creating a first Fraction of 100g iron (III) -dextran complex with an iron content of 31.7% and a dextran glucoside content is isolated from 44.5%.

Vergleich:Comparison:

In der Stufe (a) werden 77,4g Eisen eingesetzt. In der abgetrennten ersten Fraktion sind 55,62g Eisen enthalten, so daß sich in dieser Fraktion etwa 71,9% des eingesetzten Eisens wiederfinden.In stage (a) 77.4 g of iron are used. In the separated first fraction there are 55.62 g of iron included, so that in this fraction there are about 71.9% of the iron used.

Bei der zweiten Stufe werden 38.7g Eisen eingesetzt. Die nach dieser Umsetzung abgetrennte Fraktion enthält 31,7g Eisen. Zur Ermittlung des in dieser Stufe gebundenen Eisens müssen 1,9 g in Abzug gebracht werden, weil dieser Eisenanteil bereits in dem in der Stufe (a) eingesetzten Komplex gebunden Avar. Es verbleiben somit 29,8 g für das in der zweiten Stufe gebundene Eisen. Diese Menge ist ins Verhältnis zu setzen zu der eingesetzten Eisenmenge von 38,7g. EsIn the second stage, 38.7g of iron are used. The fraction separated off after this reaction contains 31.7 g of iron. To determine the in this Level of bound iron must be deducted 1.9 g, because this iron content is already in the in step (a) used complex bound Avar. This leaves 29.8 g for the second stage bound iron. This amount is to be set in relation to the amount of iron used of 38.7g. It

ag ergibt sich somit, daß bei der zweiten Umsetzung etwa 77% des eingesetzten Eisens aufgenommen wurden. Dies bedeutet, daß in der zweiten Stufe etwa 5% mehr Eisen gebunden werden als in der ersten Stufe.ag it follows that in the second implementation about 77% of the iron used was absorbed. This means that in the second stage about 5% more Iron will be bound as in the first stage.

Claims

Patent claims:

1. Ancestors / ur production of iron (III) -extran complexes by reacting an iron (UI) compound with a dextran compound with an intrinsic viscosity measured at 25 "C between 0.75 and 0.25 and heating the complexes obtained in the autoclave, characterized in that the reaction is carried out in carries out two stages and that after the first stage carried out in an acidic medium, the Product precipitates fractionated with a water-miscible organic solvent and the Reacts fraction with the lower iron content in the second stage with the iron (III) compound and optionally the product of the second stage again in two fractions with different Iron content falls and the fraction with the lower iron content goes back into the process returns.

2. The method according to Anspjuch 1. characterized in that that one purifies the product of the first stage before the fractional precipitation.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one in both stages Maintains a pH value of 1.1 to 2.3.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that a fraction with an iron content between 0.3 and 3 ⁶ .r is used in the second stage.