DE1445697C

DE1445697C - Process for the preparation of piperidine carboxylic acid esters

Info

Publication number: DE1445697C
Authority: DE
Inventors: Dr. phil. Hans Dörflingen; Zutter Dipl.-Chem. Hans Schaffhausen; Suter (Schweiz); Felder, Dr. phil. Ernst, Mailand (Italien)
Original assignee: Eprova AG
Current assignee: Merck Eprova AG

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, spasmolytisch wirkenden Piperidincarbonsäureestern der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the production of new, antispasmodic Piperidine carboxylic acid esters of the general formula I

CO — OCO - O

CH
RCH
R.

in der R einen geradkettigen oder vorzugsweise verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest, und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, sowie deren ungiftigen Säureadditionssalzen und deren quaternären Ammoniumsalzen. ,in which R is a straight-chain or preferably branched alkyl group with 2 to 8 carbon atoms or an aralkyl group with 7 to 10 carbon atoms, R _{1 is} a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, preferably the methyl group, and Y is a hydrogen atom, a halogen atom or a low molecular weight alkyl group, and their non-toxic acid addition salts and their quaternary ammonium salts. ,

Derartige substituierte Benzylester von Piperidincarbonsäuren sind bisher nicht beschrieben worden.Such substituted benzyl esters of piperidinecarboxylic acids have not yet been described.

Hydrierte Pyridincarbonsäureester, wie beispielsweise l.l-Dimethyl-S-carbonsäuremethylester-piperidiniumbromid und l-Methyl-l^.o-tetrahydro-pyridin - 3 - carbonsäuremethylester (Arecolin), sind als Bandwurmmittel verwendet worden. Arecolin ist außerdem ein bekanntes Parasympathicomimeticum, wirkt also krampferzeugend (vgl. H. P. Kaufmann, Arzneimittel-Synthese, Springer-Verlag, 1953, S. 281 und 248).Hydrogenated pyridine carboxylic acid esters, such as, for example, 1.1-dimethyl-S-carboxylic acid methyl ester piperidinium bromide and l-methyl-l ^ .o-tetrahydropyridine - 3 - carboxylic acid methyl ester (arecoline), have been used as tapeworm remedies. Arecoline is also a well-known Parasympathicomimeticum, thus has a convulsive effect (see H. P. Kaufmann, Pharmaceutical synthesis, Springer-Verlag, 1953, pp. 281 and 248).

Die aus den USA.-Patentschriften 2 182 791 und 2182 792 bekannten labilen Phenolester von Piperidincarbonsäuren sind bakteriostatisch wirksam.The labile phenol esters of piperidinecarboxylic acids known from U.S. Patents 2,182,791 and 2,182,792 are bacteriostatically effective.

Die aus den deutschen Patentschriften 679 281, 752 755 und 818 803 bekanntgewordenen, gewöhnlich in 4-Stellung arylsubstituierten Piperidinderivate sind stark zentral wirkende Analgetika mit charakteristischer latenter Suchtgefahr.Those known from German patents 679 281, 752 755 and 818 803, usually Piperidine derivatives which are aryl-substituted in the 4-position are strongly centrally acting analgesics with characteristic latent risk of addiction.

Demgegenüber zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte durch ihre gute spasmolytische Wirksamkeit aus, die frei ist von unerwünschten analgetischen Nebenwirkungen.In contrast, the products of the process according to the invention are characterized by their good spasmolytic properties Effectiveness that is free from undesirable analgesic side effects.

Bevorzugte Verbindungen sind die Isonipecotin- und Nipecotinsäurederivate der allgemeinen Formel (I).Preferred compounds are the isonipecotinic and nipecotinic acid derivatives of the general formula (I).

Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise von einer Pyridincarbonsäure aus, die entweder zunächst in den entsprechenden Ester übergeführt und danach im Pyridinring reduziert oder zunächst im Pyridinririg reduziert undf danach verestert wird, gemäß folgendem Schema: ·■■■.-.·■■·'■The preparation takes place in a manner known per se from a pyridinecarboxylic acid, which is either initially converted into the corresponding ester and then reduced in the pyridine ring or initially in the Pyridinrig is reduced and then esterified, according to the following scheme: · ■■■ .-. · ■■ · '■

Pyridincarbonsäureester .
/ \Pyridine carboxylic acid ester.
/ \

Pyridincarbonsäure PipericiincarbonsäureesterPyridinecarboxylic acid Pipericiincarboxylic acid ester

PiperidincarbonsäurePiperidinecarboxylic acid

Die Modifikationen (A) und (B) dieses Verfahrens unterscheiden sich lediglich in der Reihenfolge der Einzeloperatioheri.The modifications (A) and (B) of this method differ only in the order of Single operatioheri.

Demgemäß kann die Herstellung über dieAccordingly, the production via the

(A) Herstellung eines Pyridincarbonsäureesters der allgemeinen Formel (H)(A) Preparation of a pyridine carboxylic acid ester of general formula (H)

in der R und Y die obengenannte Bedeutung aufweisen, oder eines Säureadditionssalzes oder quaternären Ammoniumsalzes (Pyridiniumsalzes) ίο dieses Esters und nachfolgende Reduktion desselben, vorzugsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, erfolgen oderin which R and Y have the abovementioned meaning, or an acid addition salt or quaternary ammonium salt (pyridinium salt) ίο this ester and subsequent reduction of the same, preferably by means of catalytically excited hydrogen, or

(B) durch Umsetzung eines aus einer Pyridincarbonsäure hergestellten reaktiven Derivates derselben, vorzugsweise von Nipecotin- oder Isonipecotinsäure oder einem N-AIkylderivat derselben mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III)(B) by reacting a reactive derivative thereof prepared from a pyridinecarboxylic acid, preferably of nipecotinic or isonipecotinic acid or an N-alkyl derivative thereof with an alcohol of the general formula (III)

HOHO

(HI)(HI)

in der R und Y die' obengenannte Bedeutung aufweisen, oder durch Umsetzung eines Salzes einer Piperidincarbonsäure oder einem N-Alkylderivat derselben mit einem reaktiven Derivat, beispielsweise einem Halogenwasserstoffsäureester eines Alkohols der allgemeinen, Formel (III),in which R and Y have the abovementioned meaning, or by reaction of a salt a piperidinecarboxylic acid or an N-alkyl derivative the same with a reactive derivative such as a hydrohalic acid ester of an alcohol of the general formula (III),

und gegebenenfalls nachfolgender Einführung eines niedrigmolekularen Alkylrestes R₁ an das Ringstickstoffatom des nach (A) oder (B) erhaltenen Produktes durch reduktive Alkylierung mit einem niedrigmolekularen Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise mit Formaldehyd—Ameisensäure oder einem niedrigmolekularen Aldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff oder durch Umsatz mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der- allgemeinen Formel (IV)and optionally subsequent introduction of a low molecular weight alkyl radical R ₁ to the ring nitrogen atom of the product obtained according to (A) or (B) by reductive alkylation with a low molecular weight aldehyde in the presence of a reducing agent, for example with formaldehyde-formic acid or a low molecular weight aldehyde and catalytically excited hydrogen or by Conversion with a reactive ester of an alcohol of the general formula (IV)

' R₁-OH '^h' -(IV)'R ₁ -OH' ^h '- (IV)

in der R₁ die obengenannte Bedeutung aufweist, und überführung des so erhaltenen Produktes der allgemeinen Formel (I) in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder eines seiner quaternären Ammoniumsalze durch Umsetzung mit einem niedrigmolekularen Alkylester einer starken Säure, wie der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder einer Alkylsulfonsäure.in which R _{1 has} the abovementioned meaning, and converting the product of the general formula (I) thus obtained into one of its non-toxic acid addition salts or one of its quaternary ammonium salts by reaction with a low molecular weight alkyl ester of a strong acid such as chlorine, bromine or Hydroiodic acid, sulfuric acid or an alkyl sulfonic acid.

Beispiele für solche Ester starker Säuren sind: Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methansulfonsäuremethylester, Äthylbromid, Äthyljodid und Propylbromid.Examples of such strong acid esters are: methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, dimethyl sulfate, Methanesulfonic acid methyl ester, ethyl bromide, ethyl iodide and propyl bromide.

Die Modifikation (A) des Herstellungsverfahrens ist im allgemeinen vorzuziehen, da sich die Ester der allgemeinen Formel (II) sehr einfach reinigen lassen. So kann die in einigen Fällen umständliche Reinherstellung der Alkohole der allgemeinen Formel (III) wegfallen (vgl. Ausführungsbeispiele 1 und 2).Modification (A) of the manufacturing process is generally preferable because the esters are the general formula (II) can be cleaned very easily. In some cases, this can lead to the laborious process of pure production the alcohols of the general formula (III) are omitted (cf. working examples 1 and 2).

Die Anwendbarkeit dieser Modifikation (A) ist jedoch beschränkt, denn die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei denen,Y ein Halogenatom bedeutet, lassen sich nicht auf diesem Weg herstellen, da bei der Reduktion des Pyridinringes das Halogenatom gegen Wasserstoff ausgetauscht werden würde. Außerdem sind einige Ester der allgemeinen Formel II, insbesondere diejenigen, bei welchen R einen relativHowever, the applicability of this modification (A) is limited because the compounds of the general Formula (II) in which, Y denotes a halogen atom, cannot be prepared in this way, since the reduction of the pyridine ring would replace the halogen atom with hydrogen. In addition, some esters of general formula II, especially those in which R is relative

1 44b by/ 3 4 1 44b by / 3 4

kurzen, unverzweigten Alkylrest bedeutci. gegen starke Reduktionsmittel empfindlich:short, unbranched alkyl radical means. sensitive to strong reducing agents:

rvrv

CO —O+ CHCO-O + CH

., / Katalysator., / Catalyst

(vgl. Ausführungsbeispiel 7).(See. Embodiment 7).

Die Modifikation (B) des Herstellverfahrens dagegen ist allgemein anwendbar. Als reaktives Piperidincarbonsäurederivat wird beispielsweise das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid angewandt.Modification (B) of the manufacturing process, on the other hand, is generally applicable. As a reactive piperidinecarboxylic acid derivative for example, the acid chloride or a mixed anhydride is used.

Als reaktiver Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel (IV) wird beispielsweise ein Halogenwasserstoffsäureester verwendet.As a reactive ester of an alcohol represented by the general formula (IV), for example, a hydrohalic acid ester is used used.

Die Ester der allgemeinen Formel (I) sind im allgemeinen relativ hochsiedende, im Fein- oder Hochvakuum destillierbare, in Wasser kaum lösliche Flüssigkeiten. Für die Bereitung fester oder wasserlöslicher J Darreichungsformen werden die freien Ester daher vorzugsweise in ihre nicht giftigen Säureadditionssalze übergeführt. Gut bewährt haben sich dabei beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Lactate und Fumarate. In fester Form isolierbar sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide und Fumarate dieser basischen Ester. Einige der sehr leicht wasserlöslichen Hydrochloride sind allerdings etwas zerfiießliche Stoffe, die sich in fester Form nicht beliebig lagern lassen.The esters of the general formula (I) are in general relatively high-boiling liquids that can be distilled in a fine or high vacuum and are hardly soluble in water. The free esters are therefore used for the preparation of solid or water-soluble dosage forms preferably converted into their non-toxic acid addition salts. For example, they have proven themselves well the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, lactates and fumarates. Can be isolated in solid form especially the hydrochlorides, hydrobromides and fumarates of these basic esters. Some of the very Easily water-soluble hydrochlorides are, however, somewhat dissolvable substances that cannot be found in solid form can be stored as desired.

Die sauren Fumarate dieser basischen Ester kristallisieren dagegen besonders leicht, sind auch an feuchter Luft sehr beständig und zerfließen nicht. Sie sind als solche in Wasser beschränkt löslich und geben relativ sauer reagierende Lösungen. Zur Herstellung von zu Injektionszwecken geeigneten wäßrigen Lösungen werden sie zweckmäßigerweise mit 1 Äquivalent einer ungiftigen Base, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Diäthanolamin, neutralisiert (s. Ausführungsbeispiel 1 d).The acidic fumarates of these basic esters, on the other hand, crystallize particularly easily and are also more humid Air very steady and does not flow. As such, they have limited solubility in water and give relatively acidic solutions. For the preparation of aqueous solutions suitable for injection purposes they are expediently with 1 equivalent of a non-toxic base, such as. B. sodium hydroxide or diethanolamine, neutralized (see embodiment 1 d).

Die Piperidincarbonsäureester der allgemeinen Formel (I) sowie deren quaternäre Ammoniumsalze sj, zeichnen sich durch eine sehr ausgeprägte spasmoly- ^# tische Aktivität aus.The Piperidincarbonsäureester of the general formula (I) and their quaternary ammonium salts sj, characterized diagram activity by a very pronounced spasmoly- ^#.

Bei den üblichen Testversuchcn in vitro, z. B. am isolierten Meerschweinchendarm, erwiesen sie sich im allgemeinen den besten klinisch verwendeten Spasmolytika als mindestens gleichwertig.In the usual test experiments in vitro, e.g. B. on isolated guinea pig intestines, they turned out to be generally considered at least equivalent to the best clinically used antispasmodics.

Gegenüber zwei strukturell einigermaßen verwandten, klinisch verwendeten Spasmolytika, dem «-Phenylbenzylamid der Nicotinsäure (vgl. deutsche Patentschrift 833 817, USA.-Patentschrift 2 483 250, Therapeutische Umschau, 6, Nr. 7, S. 97 bis 100 [1949]) und dem u-Phenylheptylamid der Nicotinsäure (vgl. Therapeutische Umschau, 20, Nr. 5, S. 213 bis 215 [1963]) erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in vitro als wesentlich überlegen_r..Compared to two structurally somewhat related, clinically used spasmolytics, the -phenylbenzylamide of nicotinic acid (cf. German Patent 833 817, USA Patent 2 483 250, Therapeutische Umschau, 6, No. 7, pp. 97 to 100 [1949]) and the u-Phenylheptylamid of nicotinic acid (cf.. Therapeutische Umschau 20, No. 5, pp. 213-215 [1963]) compounds of the invention proved in vitro as substantially superior _r ..

Die den erfindungsgemäßen Päperidincarbonsäureestern strukturell nächstliegenden Verbindungen sind die entsprechenden Piperidincarbonsäureamide (vgl. deutsche Patentschrift 539 178). Sie zeigen jedoch, verglichen mit den direkt entsprechenden Estern, nur eine unbedeutende, heute für den praktischen Gebrauch ungenügende Aktivität. Dieser Befund ist überraschend.The papperidine carboxylic acid esters according to the invention structurally closest compounds are the corresponding piperidinecarboxamides (cf. German patent 539 178). However, compared with the directly corresponding esters, they only show an insignificant activity, today insufficient for practical use. This finding is surprised.

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die in-vilro-Aktivitäten der untersuchten Verbindungen und, wo dies sinnvoll ist, auch über deren Verträglichkeiten. The following table gives an overview of the in-vilro activities of the compounds examined and, where this makes sense, also about their tolerances.

Die Ergebnisse der In-vitro-Prüfungen und die Toxizitätsdaten dürfen jedoch nicht als einzig entscheidende Werte für die Beurteilung von Spasmolytika herangezogen werden. Es ist bekannt, daß sich in der Praxis oft die im vitro-Test wirksamsten Verbindungen bei der Untersuchung am lebenden Tier oder Menschen als unbrauchbar erwiesen, sei es infolge Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen oder infolge Unverträglichkeitserscheinungen, die bei der Toxizitätsprüfung kaum je in Erscheinung treten.However, the results of the in vitro tests and the toxicity data must not be the only decisive factors Values for the assessment of antispasmodics can be used. It is known that in practice, these compounds are often the most effective in vitro tests when investigating living animals or humans have been found to be unusable, either as a result of undesirable side effects or as a result of intolerance symptoms that hardly ever appear in the toxicity test.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden daher auch am lebenden Tier geprüft.The compounds according to the invention were therefore also tested on living animals.

Dabei wurde die spezifisch spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen erneut bestätigt und eine durchweg sehr gute Verträglichkeit der Präparate beobachtet.The specific spasmolytic effect of the compounds according to the invention was renewed confirmed and consistently very good tolerability of the preparations observed.

1 - Methyl - piperidin - 4 - carbonsäure - (1' - phenyl-2'-methyl-butyl)-ester beispielsweise verhindert bereits bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg bei der Katze die Darmmotilität und vermindert den Tonus.1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid (1'-phenyl-2'-methyl-butyl) ester for example, a dosage of 0.5 mg / kg prevents this in cats Intestinal motility and decreases tone.

Auf Grund der positiven Versuchsergebnisse am Tier wurde der l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester(vgl. Beispiele 1 und 2) als Spasmolytikum beim Menschen mit gutem Erfolg angewendet.Based on the positive test results on the animal, the l-methyl-piperidine-4-carboxylic acid (l'-phenyl-2'-methyl-butyl) ester (cf. Examples 1 and 2) as antispasmodic in humans with good results applied.

Diese Verbindung ist vorwiegend geeignet zur Bekämpfung von neurogenen Spasmen. Sie übt keine oder nur eine geringe analgetische Wirkung aus. Wo eine analgetische Wirkung beobachtet wird, ist diese auf die Ausschaltung der schmerzhaften Krämpfe zurückzuführen. Damit ist jede Suchtgefahr von vornherein ausgeschaltet.This compound is primarily suitable for combating neurogenic spasms. She doesn't practice or only a slight analgesic effect. Where an analgesic effect is observed, this is it attributed to the elimination of painful cramps. This means that there is no risk of addiction from the outset switched off.

Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindung bereits bei einer Dosierung von etwa 5 mg/65 kg eine ausgeprägte, von Nebenwirkungen völlig freie spasmolytische Wirkung ausübt. Mit dieser Dosierung wurde beispielsweise bei der Anwendung in der Geburtshilfe die Dauer der Eröffnungsphase im Mittel etwa halbiert, ohne daß die"''gesunde Wehentätigkeit beeinflußt wurde. Bei höherer Dosierung wird die ;·. Wehentätigkeit kurzzeitig beeinflußt, aber es treten keine Nebenwirkungen auf, weder bei den Müttern noch bei den Neugeborenen.It has been shown that this compound already has a pronounced, exerts spasmolytic effect completely free of side effects. With this dosage it was For example, when used in obstetrics, the duration of the opening phase on average is around halved without affecting healthy labor would. With a higher dosage, the; ·. Induced labor for a short time, but kicked no side effects, neither in the mothers nor in the newborns.

Die gleiche Verbindung wurde auch bei Komplikationen im Wochenbett und bei Nierenkrämpfen mit sehr gutem Erfolg angewandt. Es wurden nie, selbst nicht bei erhöhter Dosierung, auch nur die geringsten Nebenwirkungen beobachtet.The same connection has also been made with postpartum complications and with kidney cramps very good success applied. There were never even the slightest, not even at high doses Side effects observed.

Die Verbindung wurde sowohl intramuskulär, intravenös als auch oral verabreicht. Die lokale und allgemeine Verträglichkeit war stets optimal.The connection was made both intramuscularly and intravenously as well as administered orally. The local and general tolerance was always optimal.

Die Anwendung des neuen Spasmolytikums ist nicht auf die Geburtshilfe beschränkt.The use of the new antispasmodic is not limited to obstetrics.

Verbindung:Connection:

CO — O - CHCO - O - CH

AlkvlAlcvl

Stellung derPosition of
I'.NtergruppcI'.intergroupc CH(CH₁)CH;CH (CH ₁ ) CH; CH,CH, R,R, 33 CH(CH,)CH_: CH (CH,) CH _: CH,CH, CH,CH, 44th CH(CH, ICH,CH (CH, I, (H,(H, CH,CH, 44th C„H„(n)C "H" (n) CH,CH, 33 Bcn/ylBcn / yl HH 33 CH,CH,

N'N '

,CO - NH — CH R , CO - NH - CH R

,CO — NH, CO - NH

CHCH

PapaverinPapaverine

AlkylAlkyl

Beispielexample

CH,CH,

Br'Br '

vgl. deutsches Patent 539 R = C,,H,,(n) see German patent 539 R = C ,, H ,, (n)

R = Ben/vlR = ben / vl

R = Benzyl¹)R = benzyl ¹ )

R = C„H„(n)-)R = C "H" (n) -)

¹I Deutsches Patent XJ.'Kl7: Therapeutische l'mschau. f>. Nr. 7. S. 47 his KH) (1444) ') Therapeutische Umschau. 20. Nr. 5. S. 21? bis 215 (IWvU ¹I Ulige Suspension. ¹ I German patent XJ.'Kl7: Therapeutische l'mschau. f>. No. 7. P. 47 his KH) (1444) ') Therapeutische Umschau. 20. No. 5. p. 21? to 215 (IWvU ¹ I Ulige Suspension.

per osper os

Toxizitäl IOL 50 mg,kg>Toxicity IOL 50 mg, kg>

intrapcritonealintrapcritoneal

310 420310 420

1400 3401400 340

150150

158158

6464

3232

121121

2(XK)2 (XK)

750750

745745

unlöslichinsoluble

620³)620 ³ )

6363

intravenösintravenous

unlöslichinsoluble

Relative spasmolytischc Aktivität im Vergleich zu Papaverin beimRelative spasmolytic activity compared to papaverine when

Acetylcholin-KrampfAcetylcholine cramp

12.5
12.5
20
4
10012.5
12.5
20th
4th
100

0.250.25

0,20.2

bis 1.5until 1.5

Histamin-KrampfHistamine spasm

3.3
6.6
0.64
103.3
6.6
0.64
10

0.40.4

0.360.36

0.30.3

0.7 bis 10.7 to 1

BaCI,-KrampfBaCI, cramp

0.410.41

0.25
0.060.25
0.06

13
1213th
12th

0.20.2

0.550.55

Mittelmedium

5.4 6.45 6.9 9
385.4 6.45 6.9 9
38

0.270.27

0.5·0.5 ·

1.41.4

example 1

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(1 '-phenyl^'-methyl-butylj-cstcrl-methyl-piperidine-4-carboxylic acid- (1 '-phenyl ^' - methyl-butylj-cstcr

Methode A
a) Isonicotinsäure^ l'-phcnyl-2'-methyl-bulyl)-esterMethod a
a) Isonicotinic acid (1'-phcnyl-2'-methyl-bulyl) ester

Etwa 71 gfrisch hergestelltes Isonicotinsäurechloridhydrochlorid (0,4 Mol) werden mit 400 ecm Benzol übergössen. Die so entstandene Suspension wird mit 65,7 g rohem l-Phenyl-2-methyl-butanol-(l) (0,4 Mol) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird nun im Laufe von etwa 1 Stunde eine Mischung aus 95 g Pyridin (1,2MoI) und 80 ecm Benzol zur Suspension zugetropft. Nach Abklingen der schwach exothermen Reaktion wird noch während etwa 4 bis 8 Stunden in der Siedehitze gerührt. Das ausgeschiedene Pyridinhydrochlorid wird in der Kälte abgcnutscht und getrocknet. About 71 g of freshly prepared isonicotinic acid chloride hydrochloride (0.4 mol) are mixed with 400 ecm of benzene poured over. The resulting suspension is mixed with 65.7 g of crude l-phenyl-2-methyl-butanol- (l) (0.4 mol) offset. With vigorous stirring, a mixture of 95 g of pyridine is then added over the course of about 1 hour (1.2MoI) and 80 ecm of benzene were added dropwise to the suspension. After the weakly exothermic reaction has subsided, it continues for about 4 to 8 hours stirred in the boiling heat. The precipitated pyridine hydrochloride is filtered off in the cold and dried.

Menge: 91,4 g, das sind 99% der Theorie.Quantity: 91.4 g, that's 99% of theory.

Das Filtrat wird im Vakuum bei 100 C vom Benzol und überschüssigen Pyridin befreit. Der Eindampfrückstand wird mit etwa 600 ecm Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) aufgenommen, die entstandene Lösung über Nacht stehengelassen und durch Filtration von einer flockigen Ausscheidung (Isonicotinsäure) befreit. Anschließend wird das Lösungsmittel abgetrieben. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt (104 g) wird durch Destillation im Vakuum (Kp. 140'C/ 0,2 mm Hg) oder überführung in das Hydrochlorid, durch Zusatz von 90 ecm etwa 6normaler ätherischer Salzsäure zur Lösung des Esters in etwa 200 ecm Diäthylälher, gereinigt.The filtrate is freed from benzene and excess pyridine in vacuo at 100.degree. The evaporation residue is taken up with about 600 ecm of petroleum ether (b.p. 40 to 60 C), the resulting solution Left to stand overnight and freed from a flaky precipitate (isonicotinic acid) by filtration. The solvent is then driven off. The crude product obtained as residue (104 g) is by distillation in vacuo (bp. 140'C / 0.2 mm Hg) or conversion into the hydrochloride, by adding 90 ecm of about 6 normal ethereal hydrochloric acid to dissolve the ester in about 200 ecm Diethyl ether, purified.

• Das Hydrochlorid des so erhaltenen Esters schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus 4 Teilen Diisopropyläther und 1 Teil Isopropanol bei etwa 114 bis 118 C. Es ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in niedrigmolckularen Alkoholen. Chloroform und Eisessig.• The hydrochloride of the ester thus obtained melts after recrystallization from a mixture of 4 parts of diisopropyl ether and 1 part of isopropanol at about 114 to 118 C. It is sparingly soluble in water, on the other hand, easily soluble in low molecular weight alcohols. Chloroform and glacial acetic acid.

b) l-Methvl-piperidin^-carbonsäurc-O'-phenyl-2'-mcthyi-butyl)-cstcr b) l-Methvl-piperidin ^ -carbonsäurc-O'-phenyl-2'-methyl-butyl) -cstcr

60 g des nach Beispiel l.a) erhaltenen Hydrochlorids (0.223 Mol) werden in 3(X) ecm Eisessig gelöst, mit je 10 g 5%igcm. auf Aktivkohle aufgezogenem Platin- und Palladiumkalalysator versetzt und unter Erwärmen auf etwa 40 bis 50 C mit Wasserstoff unter etwa 3 Atmosphären Druck hydriert. Im Laufe von etwa 2 Stunden wird die Tür die Hydrierung des Pyridinringes erforderliche Menge Wasserstoff verbraucht. Die Hydrierung wird nun unterbrochen, und es werden 25 ecm etwa 40%iger wäßriger Formaldehyd zur Reaktionsmischung gefügt. Anschließend wird bei Raumtemperatur weiterhydriert. Durch diese Operation wird das Ringstickstoffatom mcthyliert. Das Katalysatorgemisch wird nun abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrücksland wird in eine mit 250 ecm Diäthyläthcr überschichtete Lösung von 150 g Pottasche in 250 ecm Wasser und 300 g zerhacktes Eis eingerührt. Das auf diese Weise freigesetzte Produkt wird sofort mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft.60 g of the hydrochloride obtained according to Example 1.a) (0.223 mol) are dissolved in 3 (X) ecm glacial acetic acid, with 10 g 5% igcm each. added platinum and palladium analyzer mounted on activated carbon and hydrogenated with heating to about 40 to 50 C with hydrogen under about 3 atmospheres pressure. in the Over the course of about 2 hours the door will hydrogenate the pyridine ring required amount of hydrogen consumed. The hydrogenation is now interrupted and about 40% strength aqueous formaldehyde is obtained added to the reaction mixture. The hydrogenation is then continued at room temperature. Through this operation is methylated the ring nitrogen atom. The catalyst mixture is then filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The evaporation back country is in a layered with 250 ecm diethyl ether solution of 150 g of potash in Stir in 250 ecm of water and 300 g of chopped ice. The product released in this way is instant extracted with ether. The ether extract is dried with sodium sulfate, filtered and in vacuo completely evaporated.

Der Eindampfrückstand (44 bis 50 g. etwa 68 bis 78",, der Theorie) besteht aus fast reinem 1-Methylpiperidin_:4-carbonsäure-( 1 '-phcnyl-2'-mcth\ 1-bul\ I)-ester The evaporation residue (44 to 50 g. About 68 to 78 "" of theory) consists of almost pure 1-methylpiperidine _: 4-carboxylic acid (1'-phenyl-2'-methyl-1-bul) ester

Äquivalentgewicht, berechnet: 289,4; gefunden: 298,6. Gehall: 97%ig.Equivalent weight, calculated: 289.4; found: 298.6. Housing: 97%.

Zur Feinreinigung wird der Ester destilliert, wobei er bei 118 bis 118,5°C/O,O5 mm Hg siedet, oder in eines seiner gut kristallisierenden Säureadditionssalze übergeführt. Der basische Ester ist kaum löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in organischen Lösungsmitteln und wäßrigen Säuren.For fine purification, the ester is distilled, boiling at 118 to 118.5 ° C./0.5 mm Hg, or in transferred to one of its well-crystallizing acid addition salts. The basic ester is hardly soluble in Water, on the other hand, is easily soluble in organic solvents and aqueous acids.

c) Saures Fumarat des l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(l '-phenyl-2'-methyl-butyl)-estersc) Acid fumarate of l-methylpiperidine-4-carboxylic acid (l '-phenyl-2'-methyl-butyl) ester

37,7 g des nicht destillierten, nach Beispiel 1, b) erhaltenen, rohen, 97%igen basischen Esters (0,126 Mol) in 60 ecm Methanol werden mit 14,7 g Fumarsäure (0,126 Mol) versetzt und bis zum Eintritt vollständiger Auflösung erwärmt. Nach Klarfiltration werden unter Umschwenken 350 ecm Diäthyläther zugesetzt, worauf sich das saure Fumarat des basischen Esters kristallin ausscheidet. Es wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet. 37.7 g of the undistilled, crude, 97% basic ester (0.126 mol) obtained according to Example 1, b) in 60 ecm of methanol are mixed with 14.7 g of fumaric acid (0.126 mol) and more complete until entry Dissolution warmed. After clear filtration, 350 ecm of diethyl ether are added with swirling, whereupon the acidic fumarate of the basic ester precipitates in crystalline form. It is suction filtered, washed and dried.

Das saure Fumarat schmilzt bei 146 bis 148'C. Es läßt sich aus einem Gemisch von viel Äthylacetat und wenig Isopropanol Umkristallisieren. Es ist mäßig löslich in kaltem Wasser (3%), gut löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich in Isopropanol, Eisessig, warmem Aceton und Äthylacelat, wenig löslich in Diäthyläther und Benzin.The acidic fumarate melts at 146 to 148 ° C. It can be made from a mixture of a lot of ethyl acetate and a little isopropanol recrystallize. It is moderately soluble in cold water (3%), well soluble in methanol, Ethanol and chloroform, soluble in isopropanol, glacial acetic acid, warm acetone and ethyl acetate, slightly soluble in diethyl ether and gasoline.

d) Hydrochlorid des l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurc-( 1 '-phcnyl-2'-methyl-butyl)-estersd) Hydrochloride of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid ( 1'-phenyl-2'-methyl-butyl) ester

6 g des gemäß Beispiel l,b) hergestellten Esters in 70 ecm trockenem Diäthyläther werden mit 4 ecm 5,8normalcr ätherischer Salzsäure versetzt. Die entstehende schmierige Ausscheidung wird beim Verreiben mit dem Glasslab kristallin. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat—Petroläther schmilzt das so in guter Ausbeute erhaltene Hydrochlorid bei 115 bis 116 C. Es ist leicht iöslich in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, dagegen praktisch unlöslich in Petroläther.6 g of the ester prepared according to Example 1, b) in 70 ecm of dry diethyl ether have a 4 ecm 5.8 normal ethereal hydrochloric acid added. The resulting greasy excretion is when rubbed with the glass lab crystalline. After recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether it melts like this Hydrochloride obtained in good yield at 115 up to 116 C. It is easily soluble in water, low molecular weight Alcohols, on the other hand practically insoluble in petroleum ether.

Beispiel 2 _:,Example 2 _:,

l-Mcthyl-pipcridin-4-carbonsäure-(1 '-phcnyl-2'-methyl-bulyl)-cstcr1-methylpipcridine-4-carboxylic acid- (1 '-phynyl-2'-methyl-bulyl) -cstcr

Methode BMethod B.

a) 1 -Melhyl-piperidin^-carbonsäurechloridhydrochlorid a) 1 -Melhyl-piperidine ^ -carboxylic acid chloride hydrochloride

134 g 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-hydrochlorid werden in etwa 550 ecm Thionylchlorid eingetragen und während etwa 2 Stunden schwach gekocht. Nun wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand in134 g of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride are entered in about 550 ecm of thionyl chloride and gently boiled for about 2 hours. Now the excess thionyl chloride is distilled off in vacuo, the solid residue in

wenig alkoholfreiem Chloroform suspendiert, durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit und schließlich im Vakuum bei 50 bis 70"C getrocknet. Ausbeute: quantitativ.suspended a little alcohol-free chloroform, freed from the solvent by evaporation and finally dried in vacuo at 50 to 70 ° C. Yield: quantitative.

b) l-Methyl-pipcridin^-carbonsäure-fl'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester b) l-methyl-pipcridin ^ -carboxylic acid-fl'-phenyl-2'-methyl-butyl) ester

50 g über seinen Essigsäureester gereinigtes 1-Phcnyl-2-methyl-bulanol-(l) wird in eine Lösung von 75 g rohem l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid- *>5 hydrochlorid in 500 bis 700 ecm alkoholfreiem, trockenem Chloroform eingetragen. Unter Rühren und Eiskühlung werden 100 ecm Pyridin in die Reaktionslösung eingetropft. Danach wird noch 1 Stunde auf 50 g of 1-Phcnyl-2-methyl-bulanol- (l) purified via its acetic acid ester is in a solution of 75 g of crude l-methyl-piperidine-4-carboxylic acid chloride *> 5 hydrochloride in 500 to 700 ecm non-alcoholic, dry Registered chloroform. 100 ecm of pyridine are added dropwise to the reaction solution while stirring and cooling with ice. Then another 1 hour will be on

909 548/97909 548/97

dem Wasserbad erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdcstilliert. Der Eindainpfriickstaiui wird, analog wie im Beispiel I, b) beschrieben, in eine mit 700 ecm Diäthyläther überschichtete Mischung aus 300 g Pottasche in 600 ecm Wasser und 600 g zerstoßenem Eis eingerührt. Der auf diese Weise freigesetzte basische Ester wird sofort mit Äther extrahiert, vom Lösungsmittel befreit und im Vakuum destilliert. Siedepunkt: 118 bis 119°C/0,05 mm Hg.
Ausbeute: 70% der Theorie.warmed up in the water bath. The solvent is distilled off in vacuo. As described in Example I, b), the injection pressure is stirred into a mixture of 300 g of potash in 600 ml of water and 600 g of crushed ice, covered with a layer of 700 ml of diethyl ether. The basic ester released in this way is extracted immediately with ether, freed from the solvent and distilled in vacuo. Boiling point: 118 to 119 ° C / 0.05 mm Hg.
Yield: 70% of theory.

Example 3

l,l-Dimethyl-4-carbonsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyI)-ester-piperidinium-bromid 1,1-Dimethyl-4-carboxylic acid (1'-phenyl-2'-methyl-butyI) ester piperidinium bromide

5,8 g l-Methyl-piperidin-^carbonsäure-U'-phenyl-2'-methyl-butyI)-ester werden in Äthylacetat unter guter Kühlung mit einem Überschuß von Methylbromid versetzt. Unter exothermer Reaktion bildet sich das Piperidiniumsalz, welches alsbald kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol—Petroläther schmilzt die so erhaltene Verbindung bei 168 bis 170⁰C. Sie ist leicht löslich in Wasser.5.8 g of l-methyl-piperidine- ^ carboxylic acid-U'-phenyl-2'-methyl-butyI) ester are mixed with an excess of methyl bromide in ethyl acetate with good cooling. The piperidinium salt is formed with an exothermic reaction and immediately crystallizes. After recrystallization from isopropanol-petroleum ether the compound thus obtained melts at 168 to 170 ⁰ C. It is readily soluble in water.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

1,1 -Dimethyl-4-carbonsäure-( 1 '-phenyl^'-methylbutyl)-ester-piperidinium-methylsulfonat 1,1-Dimethyl-4-carboxylic acid (1'-phenyl ^ '- methylbutyl) ester piperidinium methyl sulfonate

weiterhydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in eine eiskalte Pottaschclösung eingetragen. Der dabei freigesetzte basische Ester wird sofort mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und das rohe Produkt im Vakuum destilliert. Es siedet bei einem Druck von etwa 0,1 mm JIg bei 135 bis 137'C. Man erhält so 11,5g (66%) reines Produkt, welches sich in verdünnten wäßrigen Säuren ίο und in organischen Lösungsmitteln leicht löst.further hydrogenated. The catalyst is filtered off, the solvent is distilled off in vacuo and the Entered residue in an ice-cold Pottaschclösung. The basic ester released in the process is extracted immediately with ether. The extract is evaporated and the crude product is distilled in vacuo. It boils at a pressure of about 0.1 mm JIg at 135 to 137 ° C. This gives 11.5 g (66%) pure Product which dissolves easily in dilute aqueous acids ίο and in organic solvents.

Das Hydrochlorid dieser basischen Ester schmilzt bei 106 bis 110° C.The hydrochloride of these basic esters melts at 106 to 110 ° C.

Example 6

l,l-Dimethyl-3-carbonsäure-(r-phenyl-2'-methylbutyl)-ester-piperidiniumbromid 1,1-Dimethyl-3-carboxylic acid (r-phenyl-2'-methylbutyl) ester piperidinium bromide

20 g des nach Beispiel 5 erhaltenen freien basischen Esters werden in 100 ecm Äthylacetat unter guter Kühlung mittels Eis—Kochsalz mit einem Überschuß von Methylbromid versetzt. Das Piperidiniumsalz bildet sich bereits in der Kälte und kristallisiert aus. Es schmilzt bei 205 bis 207°C, ist leicht löslich in Wasser und niedrigmolekularen Alkoholen, dagegen wenig löslich in Äthylacetat, Äther und Benzin. Eine wäßrige Lösung dieses Salzes reagiert praktisch20 g of the free basic ester obtained according to Example 5 are dissolved in 100 ecm of ethyl acetate under good Cooling by means of ice-table salt with an excess added by methyl bromide. The piperidinium salt forms and crystallizes in the cold. It melts at 205 to 207 ° C, is easily soluble in water and low molecular weight alcohols, on the other hand sparingly soluble in ethyl acetate, ether and gasoline. An aqueous solution of this salt reacts practically

^neutral- Beispiel 7 ^neutral - example 7

2,9 g l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester in 5 ecm Äthylacetat werden mit 1,4 g Dimethylsulfat versetzt und während 20 Minuten leicht erwärmt. Die klare Lösung wird mit Diäthyläther versetzt, worauf sich das entstandene Piperidiniumsalz in Form schoner Kristallenen ausscheidet. 2.9 g of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid (1'-phenyl-2'-methyl-butyl) ester 1.4 g of dimethyl sulfate are added in 5 ecm of ethyl acetate and the mixture is carried out for 20 minutes slightly warmed. Diethyl ether is added to the clear solution, whereupon the resulting Piperidinium salt precipitates in the form of beautiful crystals.

Ausbeute: 3,5 g, 87% der Theorie. Schmelzpunkt: 79 bis 81⁰C.Yield: 3.5 g, 87% of theory. Melting point: 79 to 81 ⁰ C.

Das so erhaltene Salz ist sehr leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, Chloroform, Aceton, Äthylacetat, Eisessig und Benzol, dagegen wenig löslich in Äthern und Benzin.The salt obtained in this way is very easily soluble in water, low molecular weight alcohols, chloroform, Acetone, ethyl acetate, glacial acetic acid and benzene, but not very soluble in ethers and gasoline.

Example 5

l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(r-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester 1-Methyl-piperidine-3-carboxylic acid (r-phenyl-2'-methyl-butyl) ester

a) Nicotinsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-estera) Nicotinic acid (l'-phenyl-2'-methyl-butyl) ester

54 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid, suspendiert in 300 ecm Benzol, werden mit 49 g l-PhenyI-2-methyl-butanol-(l) und danach tropfenweise mit 71 g Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stünden gekocht und hierauf im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol aufgenommen, das ausgeschiedene Pyridin-hydrochlorid abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert.54 g of nicotinic acid chloride hydrochloride, suspended in 300 ecm of benzene, are mixed with 49 g of l-phenyl-2-methyl-butanol- (l) and then 71 g of pyridine are added dropwise. The reaction mixture will be some Stand boiled and then completely evaporated in vacuo. The residue is taken up with benzene, the precipitated pyridine hydrochloride is filtered off with suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is distilled.

Siedepunkt: 140°C/0,l mm Hg; Ausbeute: 80%·Boiling point: 140 ° C / 0.1 mm Hg; Yield: 80%

4545

b) l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(l '-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester b) l-methyl-piperidine-3-carboxylic acid (l'-phenyl-2'-methyl-butyl) ester

6060

16 g des nach Beispiel 5, a) erhaltenen Nicotinsäure- esters werden in 100 ecm Eisessig und in Gegenwart vori je 5 g 5%'g^ern Platin- und Palladium-Kohle-Katalysator bei etwa 3 Atmosphären Druck hydriert. Nach Verbrauch der für die Hydrierung des Pyridinringes benötigten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, und es werden 7 ecm 40%iger, wäßriger Formaldehyd zugefügt. Anschließend wird .Nipecotinsäure-O'-phenyl-heptyO-ester
a) Nicotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester16 g of nicotinic acid obtained according to Example 5, a) ester are dissolved in 100 cc of glacial acetic acid and in the presence of 5 g of 5% vori ^'e g rn platinum and palladium-carbon catalyst at about 3 atmospheres pressure hydrogenated. After the amount of hydrogen required for the hydrogenation of the pyridine ring has been consumed, the hydrogenation is interrupted and 7 ecm of 40% strength aqueous formaldehyde is added. Then .Nipecotinic acid-O'-phenyl-heptyO-ester
a) Nicotinic acid (l'-phenyl-heptyl) ester

146,3 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid (90%ig) (0,75 MoI) in 300 ecm Benzol werden mit 144 g (0,75 Mol) l-Phenyl-heptanol-(l) und danach tropfenweise unter Rühren mit 179 g Pyridin versetzt. Es wird noch 1 bis 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Pyridinhydrochlorid abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit viel Petroläther aufgenommen. Nach Stehen über Nacht wird die Lösung klarfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Siedepunkt: 135°C/0,l mm Hg.146.3 g of nicotinic acid chloride hydrochloride (90%) (0.75 mol) in 300 ecm of benzene are mixed with 144 g (0.75 mol) l-phenyl-heptanol- (l) and then added dropwise with stirring with 179 g of pyridine. It is heated to boiling for a further 1 to 2 hours. After cooling, the precipitated pyridine hydrochloride is suction filtered, the filtrate evaporated in vacuo and the residue with a lot of petroleum ether recorded. After standing overnight, the solution is filtered clear and evaporated. The residue is distilled. Boiling point: 135 ° C / 0.1 mm Hg.

Ausbeute: 75% der Theorie.Yield: 75% of theory.

b) Nipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-esterb) Nipecotinic acid (l'-phenyl-heptyl) ester

46,4 g Nicotinsäure-(Γ-phenyl-heptyl)-ester in 150 ecm Eisessig werden in Gegenwart von 6 g 5%igem Platin- und Palladium-Kohle-Katalysator bei etwa 2 bis 3 Atmosphären Druck hydriert. Nachdem ungefähr die für die Hydrierung des Pyridinringes notwendige Menge Wasserstoff verbraucht ist, wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abgenutscht, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen, wobei sich etwa 6 g durch hydrogenolytische Spaltung des Esters gebildete Piperidin-3-carbonsäure ausscheidet. Diese wird abgenutscht. Das Filtrat wird eingedampft und irriVakuum fraktioniert destilliert. Der so gebildete Nipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyi)-ester siedet bei etwa 140⁰C/ 0,1 mm Hg. Daneben wird noch durch Hydrogenolyse entstandenes tiefersiedendes Phenylheptan erhalten.46.4 g of nicotinic acid (Γ-phenyl-heptyl) ester in 150 ecm of glacial acetic acid are hydrogenated in the presence of 6 g of 5% platinum and palladium-carbon catalyst at about 2 to 3 atmospheres pressure. After approximately the amount of hydrogen necessary for the hydrogenation of the pyridine ring has been consumed, the hydrogenation is interrupted. The catalyst is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate, about 6 g of piperidine-3-carboxylic acid formed by hydrogenolytic cleavage of the ester separating out. This is sucked off. The filtrate is evaporated and fractionally distilled in a vacuum. The Nipecotinsäure- (l'-phenyl-heptyi) ester boils at about 140 ⁰ C / 0.1 mm Hg so formed. In addition, is obtained even by hydrogenolysis Resulting tiefersiedendes phenylheptane.

Der Ester ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. In verdünnter Salzsäure ist der Ester nicht gut löslich. The ester is slightly soluble in water but readily soluble organic in all common solvents. In dilute hydrochloric acid, the ester is not soluble.

Zur Herstellung von wäßrigen Säureadditionssalzlösungen eignet sich das Lactat dieses basischen Esters.The lactate of this basic ester is suitable for the production of aqueous acid addition salt solutions.

Example 8

1 -Methyl-pipcridin-ß-carbonsäure-l 1 '-phenyl- ■ heptyl)-cster1 -Methyl-pipcridine-ß-carboxylic acid-l 1 '-phenyl- ■ heptyl) -cster

45 g 1 - Methyl - piperidin - 3 - carbonsäurechlorid hydrochlorid (hergestellt nach USA.-Patent 2 428 253) werden in 250 ecm Benzol aufgeschlämmt und mit etwa 31 g l-Phenyl-heptanol-(l) und danach mit 40 ecm Pyridin versetzt. Die Mischung wird 1 bis 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das gebildete Produkt wird hierauf, analog wie im Beispiel 1, b) beschrieben, isoliert.45 g of 1-methyl-piperidine-3-carboxylic acid chloride hydrochloride (manufactured according to USA patent 2,428,253) are slurried in 250 ecm benzene and mixed with about 31 g of l-phenyl-heptanol- (l) and then 40 ecm of pyridine are added. The mixture becomes 1 to Heated to the boil for 2 hours. The product formed is then, analogously to that described in Example 1, b), isolated.

l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester siedet bei 135°C/O,1 mm Hg, ist unlöslich in Wasser, dagegen mischbar mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und leicht löslich in wäßriger Salzsäure.l-Methyl-piperidine-3-carboxylic acid (l'-phenyl-heptyl) ester boils at 135 ° C./0.1 mm Hg, is insoluble in water, but miscible with common organic solvents and easily soluble in aqueous hydrochloric acid.

B e i s ρ i e 1 9 Isonipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-esterB e i s ρ i e 19 isonipecotinic acid (l'-phenyl-heptyl) ester

22 g Isonicotinsäure^ l'-phenyl-heptyl)-ester vom _|V Siedepunkt 15O^VC/O,1 mm Hg, hergestellt aus 21 g ■') Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 22,8 g 1 -Phenyl-heptanol-(l) analog Beispiel l,a) und 7, a), werden in 100 ecm Eisessig in Gegenwart von etwa 5 g 5%igem Platin-Kohle-Katalysator bei etwa 2 Atmosphären Druck und bei Raumtemperatur vorsichtig hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand wiederholt im Vakuum destilliert. Der so erhaltene Isonipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester siedet bei etwa 160 QO, 1 mm Hg.22 g isonicotinic ^ l'-phenyl-heptyl) ester of _{| V} boiling point 15O mm ^V C / O, 1 Hg, prepared from 21 g ■ ') Isonicotinsäurechlorid hydrochloride and 22.8 g of 1-phenyl-heptanol (l ) Analogous to Example 1, a) and 7, a), are carefully hydrogenated in 100 ecm of glacial acetic acid in the presence of about 5 g of 5% platinum-carbon catalyst at about 2 atmospheres pressure and at room temperature. After filtering off the catalyst, the filtrate is evaporated and the residue is repeatedly distilled in vacuo. The isonipecotinic acid (l'-phenyl-heptyl) ester obtained in this way boils at about 160 Ω, 1 mm Hg.

Saures Fumarat: Dieses wird durch Versetzen von 5,1g des obigen Esters in 10 ecm Methanol mit 1,95 g Fumarsäure erhalten, Verdünnen der entstandenen Lösung mit etwa 85 ecm Diäthyläther und Reiben mit dem Glasstab, wonach das gebildete Fumarat auskristallisiert. Dieses läßt sich aus Aceton Umkristallisieren/Es schmilzt bei 100 bis 102'C, ist in Wasser, Methanol, Äthanol und Chloroform löslich, dagegen in den meisten übrigen organischen Lösungsmitteln nur sehr wenig löslich.Acid fumarate: This is made by adding 5.1 g of the above ester in 10 ecm of methanol 1.95 g of fumaric acid are obtained, diluting the resulting solution with about 85 ecm of diethyl ether and Rubbing with the glass rod, after which the fumarate formed crystallizes out. This can be made from acetone Recrystallize / It melts at 100 to 102'C, is Soluble in water, methanol, ethanol and chloroform, but in most other organic substances Solvents only very slightly soluble.

!'%■.'■■ Beispiel 10! '% ■.' ■■ Example 10

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[l'-(4"-chlorphenyl)-heptyl]-ester 1-Methyl-piperidine-4-carboxylic acid [1 '- (4 "-chlorophenyl) -heptyl] -ester

a) l-(4'-Chlorphenyl)-heptanol-(l)a) l- (4'-chlorophenyl) -heptanol- (l)

Zu einer Lösung von Hexyl-magnesiumbrorhid, bereitet aus 18 g Magnesium und 120 g Hexylbromid in 175 ecm Diäthyläther, werden unter Rühren 84,4 g 4-Chlbr-benzaldehyd in 70ccm Äther getropft. Das ι Reaktionsgemisch wird in zerstoßenes Eis eingerührt. j Nach Neutralisation der wäßrigen Phase mit Salz-To a solution of hexyl magnesium bromide, prepared from 18 g of magnesium and 120 g of hexyl bromide in 175 ecm of diethyl ether, 84.4 g are added with stirring 4-chlorobenzaldehyde dripped into 70ccm ether. The reaction mixture is stirred into crushed ice. j After neutralizing the aqueous phase with salt

! säure wird der entstandene Alkohol mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungs- ; mittel abgedampft und das Produkt im Vakuum destilliert. Das so erhaltene l-(4'-Chlorphenyl)-hepta-! acid, the alcohol formed is extracted with diethyl ether. The extract is dried, the solution ; evaporated medium and the product distilled in vacuo. The l- (4'-chlorophenyl) -hepta-

nol-(l) (90 g) siedet bei 147 bis 15O°C/3 mm Hg.nol- (l) (90 g) boils at 147 to 150 ° C / 3 mm Hg.

b) l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[l'-(4"-chlor-b) l-methyl-piperidine-4-carboxylic acid- [l '- (4 "-chlor-

pnenyl)-heptyl]-esterpnenyl) heptyl] ester

Etwa 30 g l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid [vgl. Beispiel 2, a)], suspendiert in 300 ecm Benzol, werden mit 31,7 g l-(4'-Chlorphenyl)-heptanol-(l) und danach tropfenweise bei 10 bis 20⁰C mit' 50 ecm trockenem Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse scharf gcnutscht. Das Filtrat wird durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in eine mit Diäthyläther überschichtete Mischung aus KK) g Pottasche in 200 ecm Wasser und 300 g Eis eingerührt. Der dabei frei werdende basische Ester wird sofort mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Extraktionsmittel verdampft. Der so erhaltene Ester, 46,1 g (92%), siedet bei etwa 157°C/O,1 bis 0,2 mm Hg. Reinausbeute: 40,5 g, 82% der Theorie. Er stellt ein leicht viskoses öl dar, das sich in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht löst, mit Mineralsäuren und stärkeren organischen Säuren die in Wasser löslichen Säureadditionssalze bildet, als freie Base jedoch in Wasser unlöslich ist.About 30 g of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid chloride hydrochloride [cf. Example 2 a)], suspended in 300 cc of benzene are then added dropwise 31.7 g of l- (4'-chlorophenyl) -heptanol- (l) and at 10 to 20 ⁰ C and '50 cc of dry pyridine. The reaction mixture is heated on the water bath for about 3 hours. After cooling, the reaction mass is sucked up sharply. The filtrate is freed from the solvent by evaporation. The evaporation residue is stirred into a mixture of KK) g of potash in 200 ecm of water and 300 g of ice, coated with a layer of diethyl ether. The basic ester released in the process is extracted immediately with diethyl ether. The extract is dried and the extractant evaporated. The ester obtained in this way, 46.1 g (92%), boils at about 157 ° C./0.1 to 0.2 mm Hg. Pure yield: 40.5 g, 82% of theory. It is a slightly viscous oil that dissolves easily in all common organic solvents, forms acid addition salts with mineral acids and stronger organic acids, but is insoluble in water as a free base.

c) Saures Fumarat des nach Beispiel 10, b) erhaltenen Estersc) Acid fumarate of the ester obtained according to Example 10, b)

20,8 g des nach Beispiel 10, b) erhaltenen basischen Esters werden in 30 ecm Methanol gelöst, mit 6,86 g Fumarsäure und nach vollständiger Auflösung derselben mit 300 ecm Diäthyläther versetzt, worauf sich das gebildete saure Fumarat des Esters ausscheidet. Es schmilzt bei 125 bis 126⁰C, ist ziemlich leicht löslich in Wasser, leicht löslich in niedrigmolekularen Alkoholen und Chloroform. Es läßt sich aus Äthylacetat Umkristallisieren.20.8 g of the basic ester obtained according to Example 10, b) are dissolved in 30 ecm of methanol, 6.86 g of fumaric acid and, after complete dissolution thereof, with 300 ecm of diethyl ether, whereupon the acid fumarate formed of the ester precipitates. It melts at 125 to 126 ⁰ C, is fairly easily soluble in water, easily soluble in low molecular weight alcohols and chloroform. It can be recrystallized from ethyl acetate.

d) Hydrochlorid des nach Beispiel 10, b) erhaltenen Estersd) Hydrochloride of the ester obtained according to Example 10, b)

10,5 g des nach Beispiel 10, b) erhaltenen basischen Esters in 100 ecm Diäthyläther werden mit 6 ecm einer etwa 6normalen ätherischen Salzsäure versetzt, worauf sich das Hydrochlorid zunächst als Schmiere ausscheidet, nach dem Impfen jedoch rasch kristallisiert. Ausbeute: 10,8 g (93% der Theorie). Schmelzpunkt: 141 bis 143° C. Das Hydrochlorid kann aus wenig Äthyl- oder Methylacetat umkristallisiert werden. Es ist sehr leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen und Chloroform, dagegen wenig löslich in Benzin.10.5 g of the basic ester obtained according to Example 10, b) in 100 ecm diethyl ether are 6 ecm an about 6 normal ethereal hydrochloric acid added, whereupon the hydrochloride initially appears as a smear separates, but crystallizes quickly after inoculation. Yield: 10.8 g (93% of theory). Melting point: 141 to 143 ° C. The hydrochloride can be recrystallized from a little ethyl or methyl acetate. It is very easily soluble in water, low molecular weight alcohols and chloroform, on the other hand sparingly soluble in gasoline.

B e i s ρ i e 1 11B e i s ρ i e 1 11

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[l'-(4"-tolyl)-heptylj-ester 1-Methyl-piperidine-4-carboxylic acid [1 '- (4 "-tolyl) -heptylj-ester

a) Freier basischer Estera) Free basic ester

Etwa 30 g l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und 28,9 g l-(4'-Tolyl)-heptanol-(l) werden, wie im Beispiel 10, b) beschrieben, umgesetzt. Das Reaktionsgemjseh wird abgenutscht und das Filtrat, wie im Beispiel 10, b) beschrieben, aufge^ arbeitet, wobei jedoch nur etwa 20% der Theorie" des Esters erhalten werden. Der Rückstand wird daher ebenfalls mit eiskalter Pottaschelösung behandelt und die entstandene Lösung sofort mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei unter 0,1 bis 0,2 mm Hg bei 144° C 28,4 g (62% der Theorie) 1 - Methyl - piperidin - 4- carbonsäure - [1' - (4" - tolyl)-heptyl]-ester übergehen. Gesamfausbeute: 80%·About 30 g of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid chloride hydrochloride and 28.9 g of 1- (4'-tolyl) -heptanol- (l) are, as described in Example 10, b), reacted. The reaction mixture is filtered off with suction and the filtrate is taken up as described in Example 10, b) works, but only about 20% of theory "of the ester are obtained. The residue is therefore also treated with ice-cold potash solution and the resulting solution immediately with diethyl ether extracted. The extract is evaporated and the residue is distilled, below 0.1 to 0.2 mm Hg at 144 ° C 28.4 g (62% of theory) 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid [1 '- (4 "- tolyl) -heptyl] ester pass over. Total yield: 80%

b) Saures Fumaratb) Acid fumarate

14,9 g des nach Beispiel 11, a) erhaltenen basischen Esters in 20 ecm Methanol werden mit 5,22 g Fumarsäure versetzt. Nach Eintritt vollständiger Auflösung14.9 g of the basic obtained according to Example 11, a) Esters in 20 ecm of methanol are mixed with 5.22 g of fumaric acid offset. After complete dissolution

wird das gebildete saure Fumarat durch Zusatz von 200 ecm Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. I.s schmilzt bei 125 bis 126 C, ist wenig löslich in Wasser, löslich in niedrigmolckularcn Alkoholen und Chloroform, wenig löslich in Äthern und Benzin. Es läßt sich aus Äthylacetat Umkristallisieren.the acidic fumarate formed is made to crystallize by adding 200 ecm of diethyl ether. I.s melts at 125 to 126 C, is sparingly soluble in water, soluble in low molecular weight alcohols and Chloroform, sparingly soluble in ethers and gasoline. It can be recrystallized from ethyl acetate.

c) Hydrochloridc) hydrochloride

8,37 g des nach Beispiel 11, a) erhaltenen basischen Esters in 50 ecm Diäthyläther werden mit 50 ecm 0,6normaler ätherischer Salzsäure versetzt, worauf sich das Hydrochlorid ausscheidet. Es wird aus wenig Methylacetat oder einer Mischung aus Äthylacctat und Pctroläthcr (Kp. 40 bis 60 C) umkrislallisicrt. - -8.37 g of the basic obtained according to Example 11, a) Esters in 50 ecm diethyl ether are mixed with 50 ecm 0.6 normal ethereal hydrochloric acid, whereupon the hydrochloride separates. It is made from a little methyl acetate or a mixture of ethyl acetate and Pctroläthcr (bp. 40 to 60 C) umkrislallisicrt. - -

Ausbeute: 8 g, 86°,, der Theorie.Yield: 8 g, 86 °, of theory.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 134 bis 135 C. ist leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularcn Alkoholen. Chloroform und Eisessig, dagegen kaum löslich in Benzin. 'The hydrochloride melts at 134 to 135.degree. C. and is easily soluble in water and low molecular weight alcohols. Chloroform and glacial acetic acid, but hardly soluble in gasoline. '

Beispiel 12Example 12

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(Γ-phcnyl-heptyD-cstcr l-methyl-piperidine-4-carboxylic acid- (Γ-phcnyl-heptyD-cstcr

26.2 g 1 -Mcthyl-pipcridin^-carbonsäurcchloridhydrochlorid und 23 g l-PhcnyMieptanol-(l) werden, wie im Beispiel K). b) beschrieben, umgesetzt. Es werden 32 g (85°<,) des betreffenden Esters erhalten, welcher bei 150 bis 158 C,0.1 bis 0.2 mm Hg siedet, y, 26.2 g of 1-methylpipcridine ^ -carboxylic acid chloride hydrochloride and 23 g of l-PhcnyMieptanol- (l) are as in Example K). b) described, implemented. 32 g (85 ° <,) of the ester in question are obtained, which boils at 150 to 158 C, 0.1 to 0.2 mm Hg, y,

1-Methyl-piperidin-4-carbonsäurc-( l'-phcnyl-hcptyl)-cster ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in wäßrigen Mineralsäuren und in organischen Lösungsmitteln.1-Methyl-piperidine-4-carboxylic acid- (l'-phcnyl-hcptyl) -cster is insoluble in water, but easily soluble in aqueous mineral acids and in organic ones Solvents.

Hydrochlorid: 10 g des basischen Esters in 50 ecm Diäthyläther werden mit 7 ecm etwa 5normaler ätherischer Salzsäure versetzt. Das so gebildete Hydrochlorid scheidet sich als öl aus. das beim Reiben mit dem Glasstab bald kristallisiert. Es wird umkristallisiert durch Lösen in heißem Äthylacetat. Versetzen mit Pctrolälhcr und Kratzen mit dem Glasstab, wonach das Produkt rasch auskristallisiert.Hydrochloride: 10 g of the basic ester in 50 ecm diethyl ether are about 5 normal more ethereal with 7 ecm Hydrochloric acid added. The hydrochloride formed in this way separates out as an oil. that when rubbing soon crystallized with the glass rod. It is recrystallized by dissolving in hot ethyl acetate. Put it with a glass stick and scratch it with a glass rod, after which the product crystallizes out quickly.

Schmelzpunkt: 128 bis 130 C.Melting point: 128 to 130 C.

Das Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularcn Alkoholen. Aceton und Chloro- 4^ form, dagegen nur wenig löslich in Äthern und Benzin.The hydrochloride is easily soluble in water and low molecular weight alcohols. Acetone and chloro- 4 ^ form, on the other hand only slightly soluble in ethers and gasoline.

Example 13

l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(l'-.2'-diphenyläthyH-ester 1-Methyl-piperidine-3-carboxylic acid- (1 '-. 2'-DiphenylethyH-ester

26.4 g 1.2-DiphenyläthanoI (0.133 Mol) in 65 ecm Xylol werden mit 8.4 g Natriumoxyd (0.135 MoI) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird auf 60 bis 70 C erhitzt und im Laufe von etwa 3 Stunden 26.4 g (0.133 MoI) I-Methyl-pipcridin-3-carbonsäurechlorid-hydrochlorid in kleinen Portionen eingetragen. Anschließend wird noch einige Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden KX) ecm 2n-Salzsäure zugesetzt, das Xylol <* abgetrennt, die wäßrige Phase vorsichtig unter Vermeidung eines Überschusses von Natriumhydroxyd alkalisicrt und der freie basische Ester sofort mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherphase und Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert. <>? wobei 1 -Melhyl-pipcridin-3-carbonsäurc-(r.2'-diphcnylätlnll-esier bei 160 bis 165C0.0ImmHg übergeht.26.4 g of 1,2-diphenylethanoI (0.133 mol) in 65 ecm 8.4 g of sodium oxide (0.135 mol) are added to xylene and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The mixture is then heated to 60 to 70 ° C. and in the course of about 3 hours 26.4 g (0.133 mol) of 1-methylpipcridine-3-carboxylic acid chloride hydrochloride entered in small portions. The mixture is then stirred under reflux for a few hours. After cooling down KX) ecm 2N hydrochloric acid are added, the xylene <* separated, the aqueous phase carefully avoiding an excess of sodium hydroxide alkalisicrt and the free basic ester immediately with Ether extracted. After the ether phase has dried and the ether has been driven off, the residue is distilled. <>? whereby 1 -Melhyl-pipcridine-3-carboxylic acid (r.2'-diphcnylätlnll-esier at 160 to 165C0.0ImmHg transforms.

Beispiel 14Example 14

1.1 -Dimethyl-3-carbonsäurc-( 1 ',2'-diphcnyläthyl)-estcr-piperidinium-bromid 1.1 -Dimethyl-3-carboxylic acid (1 ', 2'-diphynylethyl) -estcr-piperidinium bromide

3.2 g des basischen Esters aus Beispiel 13 in IO ecm Äthylacetat werden mit 10 ecm einer 20%'gen Lösung von Methylbromid in Äthylacetal versetzt und über Nacht stehengelassen. Danach wird das ausgeschiedene Produkt abgcnutscht und aus Acetonitril umkristallisicrt. Das so erhaltene Piperidiniumsalz schmilzt bei 202 bis 203 C. Es ist gut löslich in Wasser.3.2 g of the basic ester from Example 13 in 10 ecm Ethyl acetate is mixed with 10 ecm of a 20% solution of methyl bromide in ethyl acetal and left to stand overnight. After that, the excreted Product filtered off and recrystallized from acetonitrile. The piperidinium salt thus obtained melts at 202 to 203 C. It is easily soluble in water.

Claims

Patent claims:

I. Process for the preparation of piperidinecarboxylic acid ester !! of the general formula I.

CO - O

CH
R.

R,

in which R is a straight-chain or, preferably, branched alkyl group with 2 to 8 carbon atoms or an aralkyl ring with 7 to 10 carbon atoms, R, a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical, preferably the methyl radical, and Y is a hydrogen atom, a halogen atom or a low molecular weight alkyl radical means, as well as their non-toxic acid salts and their quaternary ammonium salts, characterized in that a pyridinecarboxylic acid is first esterified in a manner known per se and then reduced or first reduced and then esterified by

(A) a pyridinecarboxylic acid cluster of the general formula (II)

_X CO - O - ■ CH

\ ί

N ^v

„ \/"\ /

(Ml(Ml

in which R and Y have the abovementioned meaning, or an acid addition salt or produces quaternary ammonium salt of this ester and then preferably by means of catalytically excited hydrogen to the corresponding Piperidincarbonsäurccster reduced or

(B) a reactive derivative of a pipcridinecarboxylic acid or an N-alkyl derivative thereof and this with an alcohol of the general Formula (III)

HO-CH -f

Y (III)

in which R and Y have the abovementioned meaning, or a salt of a pipcridinecarboxylic acid is reacted or an N-alkyl derivative thereof and with a reactive derivative

of an alcohol of the general formula (III)

and optionally the product obtained according to (A) or (B) is alkylated on the ring nitrogen atom by reductive alkylation with a low molecular weight aldehyde in the presence of a reducing agent or by reaction with a reactive ester of an alcohol of the general formula (IV)

1010

R ₁ -OH

(IV)

in which R _{1 has} the abovementioned meaning, and the product of the general * formula (I) thus obtained in one of its non-toxic acid addition salts or by reaction with a low molecular weight alkyl ester of a strong acid, preferably a halogen hydrogen acid, which

Sulfuric acid or a sulfonic acid is stirred into one of its quaternary ammonium salts.

2. The method according to claim 1, characterized in that there is a pyridine carboxylic acid ester of the general formula (II) or an acid addition salt or quaternary ammonium salt this ester, preferably by means of catalytically excited hydrogen, to give the corresponding piperidinecarboxylic acid ester reduced and this optionally then alkylated on the ring nitrogen atom.

3. The method according to claim 1, characterized in that one is a reactive derivative a piperidinecarboxylic acid or an N-alkyl- 'derivative thereof with an alcohol of the general Formula (III) or a salt of a piperidinecarboxylic acid or an N-alkyl derivative thereof with a reactive derivative of an alcohol of the general formula (III).

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