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DE1219175B - Verfahren zur Herstellung von gegen die Einwirkung von Pansensaeften der Wiederkaeuer geschuetzten Wirkstoffzubereitungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von gegen die Einwirkung von Pansensaeften der Wiederkaeuer geschuetzten Wirkstoffzubereitungen

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Publication number
DE1219175B
DE1219175B DEF45339A DEF0045339A DE1219175B DE 1219175 B DE1219175 B DE 1219175B DE F45339 A DEF45339 A DE F45339A DE F0045339 A DEF0045339 A DE F0045339A DE 1219175 B DE1219175 B DE 1219175B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
active ingredient
rumen
parts
ruminants
preparation
Prior art date
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Pending
Application number
DEF45339A
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English (en)
Inventor
Dr Wulf Von Bonin
Dr Manfred Federmann
Dr Reimer Strufe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to BR177288/66A priority patent/BR6677288D0/pt
Priority to FR50954A priority patent/FR1481102A/fr
Priority to GB8207/66A priority patent/GB1097054A/en
Publication of DE1219175B publication Critical patent/DE1219175B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
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    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
A61k
Deutsche KL: 30 h-9/02
Nummer: 1219 175
Aktenzeichen: F 45339IV a/30 h
Anmeldetag: 24. Februar 1965
Auslegetag: 16. Juni 1966
Es ist bekannt, Arzneimittel, die das saure Milieu des Magens unbeeinflußt passieren sollen, mit einem •geeigneten Überzug zu versehen. Dieser Überzug — zumeist auf Kunstharzbasis — vermeidet gegebenenfalls auch eine Reizung der Magenschleimhaut durch das Arzneimittel.
Diese, insbesondere in der Humanmedizin angewandten enteralen Überzugsmittel sind in der Veterinärmedizin nur bedingt brauchbar.
Bei der oralen Applikation von Wirkstoffen an Wiederkäuer erfolgt nach Verabreichung des Arzneimittels zunächst eine Passage des neutral bis schwach alkalisch reagierenden, mit Mikroorganismen stark besiedelten Wiederkäuervormagens, (Pansen). Anschließend gelangt dann das Arzneimittel in den Labmagen, der eine saure Reaktion aufweist. Danach tritt das Arzneimittel in den Dünndarm über.
Da wiederkäuende Haustiere, wie z. B. Rind und Schaf, für die Milch-, Fleisch- und Wollwirtschaft sehr bedeutsam sind, gewinnt die Behandlung erkrankter Haustiere in zunehmendem Maße an Interesse. Die für die Veterinärmedizin wichtigen Arzneimittel sind jedoch je nach verwendetem Wirkstoff zum Teil empfindlich gegen die im Wiederkäuervormagen (Pansen) befindlichen Mikroorganismen, Enzyme und andere Mageninhaltstoffe. Arzneimittel können dabei in solcher Weise verändert werden, daß die biologische Wirksamkeit verringert oder vollständig aufgehoben wird.
Es wurde gefunden, daß es durch Verwendung geeigneter Überzugsmaterialien gelingt, ein Arzneimittel nach oraler Verabreichung beim Wiederkäuer vor dem Angriff des Panseninhalts zu schützen.
Als Überzugsmaterialien dienen Mischpolymere, die im neutralen bzw. leicht alkalischen Milieu praktisch unlöslich, dagegen im sauren Milieu des Labmagens löslich sind. Durch Überziehen geeigneter Darreichungsformen des Wirkstoffes, vornehmlich Tabletten, Granulate oder benetzbare Pulverformulierungen, mit diesen Polymerisaten wird erreicht, daß das Arzneimittel den Pansen unverändert passiert und erst im Labmagen freigesetzt wird. Danach wird das Arzneimittel entweder bereits im Labmagen oder in tieferen Abschnitten des Verdauungstraktes resorbiert, wobei es anschließend seine biologische Wirkung entfaltet.
Die erfindungsgemäß heranzuziehenden Polymerisate müssen verschiedene Anforderungen erfüllen, um ein Optimum an Wirksamkeit zu entfalten: Die Polymerisate dürfen in neutralem bis schwach alkalischem Milieu nicht löslich sein, wohl aber in saurem Medium. Hierfür eignen sich zwar prinzipiell Verfahren zur Herstellung von gegen die
Einwirkung von Pansensäften der Wiederkäuer
geschützten Wirkstoffzubereitungen
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen
Als Erfinder benannt:
Dr. Wulf von Bonin, Leverkusen;
Dr. Manfred Federmann,
Dr. Reimer Strafe, Wuppertal-Elberfeld
alle basischen Polymerisate, es hat sich jedoch gezeigt, daß die basische Gruppe möglichst fest, d. h. verseifungsbeständig am polymeren Grundgerüst gebunden vorliegen muß. So sind z. B. esterartig an das Polymergerüst gebundene Aminogruppen weniger geeignet, da die Estergruppe im basischen Milieu bekanntermaßen erheblich verseifungsgefährdet ist. Andererseits scheint die Verwendung von Vinylpyridin- oder Vinylpiperidinpolymerisaten auf Grund der physiologischen Bedenklichkeit dieser Monomeren nicht angebracht, vor allem da sich diese Restmonomeren aus den Polymerisationsprodukten außerordentlich schwer bzw. nur unvollkommen entfernen lassen. ο
Unter Berücksichtigung dieser Gesichtspunkte wurde nunmehr gefunden, daß sich Copolymere basisch substituierter Acrylamide oder Methacrylamide der allgemeinen Formel
H2C — C-
-C-
il
-NH(CH2)„—n:
R"
wobei R = H oder CH3, R', R" aliphatische Reste mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, ohne die angedeuteten Nachteile zu zeigen, in hervorragendem Maße für den aufgezeigten Verwendungszweck eignen.
Neben Copolymerisaten des N-Dimethylaminoäthyl-methacrylamids haben sich insbesondere Copoly-
609 579/377
3 4
merisate des N-Dimethylaminopropyl-methacrylamids Teile sind, sofern nicht anders, vermerkt, Gewichts-
mit verschiedenen äthylenisch ungesättigten copöly- teile):
merisierbaren Monomeren als geeignet erwiesen. T TT * n · τ ·· ι
Solche copolymerisierbaren Monomeren sind bei- Ia Herstellung eines Losungscopolymensats
spielsweise Vinylaromaten, wie Styrol, Methylstyrole, 5 In einem Kolben befindet sich eine Lösung von Vinylester, wie Vinylacetat oder -propionat, Acrylate, 306 Teilen l-Amino-3-dimethylaminopropan in wie Äthyl- oder Butylacrylat oder Acrylnitril. Beson- 1500 Teilen trockenem Äthylacetat. Unter Kühlung ders hervorzuheben seien jedoch die Methacrylate, auf 5 bis 15°C tropft man nun eine Lösung von speziell Methylmethacrylat als· Copolymerisations- 312 Teilen Methacrylchlorid in 1500 Teilen Äthylkomponente. . . ίο acetat hinzu. Der Kristallbrei wird noch 30 Minuten
Die bevorzugt einzusetzenden Copolymerisate des gerührt und dann bei 0 bis 10° C mit einer Lösung von
N-Dimethylaminopropyl-methacrylamids mit Methyl- 246 g NaOH in 600 ml __ Wasser kräftig verrührt,
methacrylat sollen nicht zu hydrophil, d. h. durch die Sodann trennt man die Äthylacetatphase ab, diese
Säfte des Pansentraktes nicht quellbar oder angreifbar enthält etwa 14 Gewichtsprozent N-Dimethylamino-
sein, damit die den zu schützenden Wirkstoff um- 15 propyl-methacrylamid. 3150 Teile dieser Lösung wer-
gebende Polymerisatscbicht nicht vorzeitig zerstört den mit 394 Teilen Methylmethacrylat und 3,1 Teilen
wird. Andererseits verhindert eine zu wenig aus- Azodiisobutyronitril unter N2 auf 7O0C erhitzt, wobei
geprägte Hydrophylie auch den erwünschten Angriff die. Polymerisation-einsetzt. Nach 10 Stunden werden
des sauren Labtraktes auf das Präparat. Es hat sich nochmals 1,5 Teile Aktivator-zugesetzt. Dieser Zusatz
gezeigt, daß die -besten Ergebnisse erzielt werden, 20 wird nach, weiteren 10 Stunden wiederholt, um die
wenn das erfindungsgemäß zu verwendende Poly- Polymerisation zu vervollständigen. Die-so. erhaltene
merisat 25 bis 85 Gewichtsprozent der Aminoverbin- Polymerisatlösung hat einen Feststoffgehalt von etwa
dung einpolymerisiert enthält-(bevorzugt 45 bis-75O/0). 20% und kann direkt verwendet werden.;
Die Copolymerisation des N-Dimethylaminoalkyl- -·■■,-· : T.. ,-■■-.
methacrylamid^ dessen Herstellung zwackmäßig aus *5 Ib Herstellung eines Losungspolymerisats ,.
dem entsprechenden Amin-"aüa Methacrylchlorid Die Herstellung erfolgt gemäß Ia, jedoch wird an
erfolgt, mit Methylmethacrylat kann nach bekannten Stelle von1 Essigester· als Lösungsmittel die gleiche
Methoden als freie Base oder in Salzform vorgenom- Menge Chloroform verwendet.- - -
men werden. Im letzteren Fall wählt man zweckmäßig ■ ; - · ·'---
die mit wasserlöslichen Aktivatoren, etwa Ammonium- 30 Π Herstellung einer Polymerisatemulsion
persulfat, initiierte Emulsionspolymerisation, wobei ■ ■ ■
die Mitverwendung von Emulgatoren der gebrauch- Gemäß Ia wird irr Äthylacetat zunächst das Amidlichen Art ,möglich, aber nicht unbedingt erförderlich hydrochlorid als Kristallbrei hergestellt. Dieses wird ist, da das-entstehende Polymerisat selbst *emul- nun in 3500 Teilen Wasser gelöst. Sodann trennt man gierende Eigenschaften · entfaltet:- Man stellt -am 35 die Wasserphase, die das Salz gelöst enthält, ab. Die zweckmäßigsten Polymerisatemulsionen mit Feststoff- Wasserphase wird mit 3 Teilen Paraffinsulfonat, gehalten von 10 bis 40, bevorzugt 15 bis 30 Gewichts- 400 Teilen Methylmethacrylat und 5 Teilen Ammonr prozent, her. In diesen Emulsionen, deren Herstellung persulfat bei 45°C unter N2 polymerisiert.. Hierbei nach gebräuchlichen Methoden erfolgt,-1 liegt- das entsteht eine stabile Emulsion, die noch 8 Stunden basische Copolymerisat in Salzform, etwa als Hydro- 40 bei 8O0C nachgerührt wird. Sodann tropft "man eine chlorid vor und muß noch durch-Zusatz einer stöchio- Lösung von 11-5. Teilen NaOH in 615 Teilen H2O metrischen Menge-Alkali als solches frei gemacht unter Rühren ein und destilliert im Wasserstrahlwerden. Das hierbei entstehende Alkalichlorid führt vakuum bei 60°C- Badtemperatur 100 Teile eines nicht zum Koagulieren der Emulsion. Man kann die Gemisches von Restmonomeren und Wasser ab. Die nunmehr vorliegende Emulsion des basischen Poly- 45 so behandelte Emulsion hat einen Feststoffgehalt von merisats noch einer Nachbehandlung mit Wasser^ etwa 23 % und kann direkt verwendet werden,
dampf zur Entfernung von Restmonomeren oder Die Prüfung der Brauchbarkeit der Copolymerisate einer Nachkonzentration unterwerfen. Sodann ist sie zum Schutz der Arzneimittel gegen die Einwirkung für die Zwecke der Wirkstoffbehandlung verwendbar. des Panseninhaltes kann auf verschiedenen Wegen
Liegt das N-Dimethylaminoalkyl-methacrylamid 5° durchgeführt werden.
bereits als freie Base vor, führt man zweckmäßig eine Durch In-vitro-Versuche unter Verwendung von Lösungspolymerisation unter Verwendung üblicher natürlichem oder künstlichem Pansen- und Lab-Radikalbildner, etwa Peroxyden oder bevorzugt magensaft wird die Löslichkeit des Copolymerisates stickstoffhaltige Verbindungen, wie Azodiisobutyro- ermittelt. Dies geschieht in der Weise, daß man ein nitril, in Mengen von 0,05 bis 2%> bezogen auf 55 Arzneimittel mit dem Copolymerisat umhüllt bzw. polymerisierbare Substanz, durch. das Arzneimittel in dem Copolymerisat einbettet und
Bei dieser nach konventionellen Methoden durch- anschließend der Einwirkung von künstlichem oder
geführten Lösungscopolymerisation verwendet man natürlichem Magen- und Darmsaft unter standardi-
neben Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasser- sierten Bedingungen aussetzt. Durch anschließende
stoffen bevorzugt Aromaten oder aliphatische Ester 60 Bestimmung des im Pansen- bzw. Labmagensaft
als Lösungsmittel. Hier hat sich Äthylacetat als befindlichen Anteils an Arzneimittel läßt sich fest-
besonders geeignet erwiesen, wobei die Copolymer!- stellen, ob der Wirkstoff in dem entsprechenden
sation in diesem Medium so durchgeführt wird, daß Medium löslich ist.
10- bis 40%ige Polymerisatlösungen erhalten werden. Im Tierversuch läßt sich ermitteln, ob nach oraler
Die Polymerisatlösungen können direkt für die Wirk- 65 Verabreichung des mit dem Copolymeren geschützten
stoff behandlung eingesetzt werden. Arzneimittels im Vergleich zu dem nicht mit einem
Die Lösungspolymerisate bzw. Polymerisatemul- Überzug versehenen Arzneimittel ein unterschiedlicher sionen werden wie folgt hergestellt (die angegebenen Gehalt an Wirkstoff im Intestinaltrakt der Tiere oder
Bestimmung der Löslichkeit
im natürlichen Pansensaft
35
2,2'-Dioxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlordiphenyl wurde in natürlichem Pansensaft (Rind) eingerührt (Endkonzentration 10 mg %) UQd 3 Stunden unter mechanischem Rühren bei 370C belassen. Als Inertgas wurde Argon unter Zusatz von 5% Kohlensäure verwendet. Nach 3 Stunden wurde der Pansensaft zentrifugiert, der Rückstand abfiltriert und der im Filtrat befindliche Wirkstoff auf colorimetrischem Wege bestimmt.
Unter gleichen Bedingungen wurde die Löslichkeit der im Beispiel 1 genannten, 80 % Wirkstoff enthaltenden Zubereitung in natürlichem Pansensaft bestimmt. Diese Zubereitung wird in folgendem als Zubereitung A bezeichnet.
Unter gleichen Bedingungen wurde die Löslichkeit einer 80% Wirkstoff enthaltenden Zubereitung in natürlichem Pansensaft bestimmt. Als Einbettungsmaterial für den Wirkstoff diente eine 38 % Feststoff enthaltende Lösung eines Copolymerisate, bestehend aus 19 Teilen N-Dimethylaminoäthylemethacrylamid und 40 Teilen Methylacrylat in Äthylacetat.
Diese Zubereitung wird im folgenden als Zubereitung B bezeichnet. Das Ergebnis der Löslichkeit zeigt die nachfolgende Tabelle.
in verschiedenen Geweben, wie ζ. B. Muskulatur, Leber, Niere, bzw. in verschiedenen Körperflüssigkeiten des Tieres, wie z. B..Blut oder Gallenflüssigkeit, vorhanden ist. '
B ei spiel 1
20 Teile 252'-Dioxy-3,3'-dinitro-5,5'rdichlordiphenyl werden mit 25 Teilen der im Abschnitt Ia genannten Copolymerisatlösung (20% Feststoff) verknetet. Die dabei erhaltene homogene Masse wird bei 50 bis 55° C im Vakuum getrocknet und vermählen. Der nach dem Absieben erhaltene Rückstand enthält 80 % Wirkstoff.
Beispiel 2
20 Teile 2,2'-Dioxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlordiphenyl werden in 100 Teilen der im Abschnitt Ia genannten Copolymerisatlösung (20% Feststoff) gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wird in 50 bis 55° C im Vakuum getrocknet und vermählen. Der nach dem Absieben erhaltene Rückstand enthält 50% Wirkstoff.
Beispiel3
20 Teile 2,2'-Dioxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlordiphenyl werden mit 100 Teilen der im Abschnitt II genannten wäßrigen Copolymerisatlösung (20% Feststoff) verknetet. Die dabei erhaltene homogene Masse wird bei 50 bis 6O0C im Vakuum getrocknet und vermählen. Der nach dem Absieben erhaltene Rückstand enthält 50% Wirkstoff.
Nicht überzogener Wirkstoff ... Überzogener Wirkstoff,
Zubereitung A... ^
Überzogener Wirkstoff,
Zubereitung B
Wirkstoff in mg »/ο nach Stunden
1I2I-3
5,9 0,1 0,3
8,2 0,3 0,5
Bestimmung der Löslichkeit in künstlichem Magensaft
Die Durchführung der Löslichkeitsbestimmung im künstlichen Magensaft erfolgte wie oben beim natürlichen Pansensaft beschrieben. Es wurde folgende Zusammensetzung des künstlichen Magensaftes verwendet:
Natriumchlorid 1,40 g
Kaliumchlorid 0,50 g
Calciumchlorid 0J06 g
Pepsin :.. 3,20 g
n/10-HCl ....'...' 6,00ml
Destilliertes Wasser ad 1000,0 .
Es wurden folgende Ergebnisse der Löslichkeitsbestimmung erhalten:
Nicht überzogener Wirkstoff ... Überzogener Wirkstoff,
Zubereitung A
Überzogener Wirkstoff,
Zubereitung B
Wirkstoff in mg % nach Stunden
112 13
8,4 8,6 8,4
9,3 9,2 9,4
Aus diesen Bestimmungen ist ersichtlich, daß der überzogene Wirkstoff (Zubereitung A und B) im Pansensaft praktisch unlöslich, dagegen im Magensaft rasch und vollständig löslich ist.
Versuche am Rind
Je fünf Rinder erhielten 2,2'-Dioxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlordiphenyl, als Tablette verpreßt, in der Dosis von 4 mg/kg oral appliziert. Unter vergleichbaren Bedingungen wurde das im Beispiel 3 beschriebene, 80% Wirkstoff enthaltende Granulat (Zubereitung A) in einer Dosis von 2 mg/kg beim Rind per os verabreicht. Fernerhin wurde an zwei Rinder das im Beispiel 1 beschriebene, 80 % Wirkstoff enthaltende Granulat (Zubereitung A) in einer Dosis von 2 mg/kg intraruminal, d. h. direkte Injektion des Präparates durch die Haut in den Pansen verabreicht.
Zu verschiedenen Zeiten nach der Applikation wurden Blutproben entnommen und darin der Gehalt an Wirkstoff nach einem colorimetrischen Verfahren ermittelt. Das Ergebnis zeigt die folgende Tabelle:
Serumspiegel in /tg/ml nach Stunden 16 [ 24 I 48
72
Nicht überzogener Wirkstoff
Überzogener Wirkstoff per os
Überzogener Wirkstoff intraruminal
0,9±0,6 0,7±0,3 0,4±0,2 1,6±1,2
3,5±0,8
2,9±0,6
2,1±1,4
4,2±0,9
3,9±l,0
1,7±1,3 3,l±0,8 3,2±0,9
l,2±0,9 2,2±0,5 2,0±0,7
. Aus der vorstehenden Tabelle ist deutlich ersichtlich, daß der nicht mit einem Überzug versehene Wirkstoff nur niedrige Serumspiegel ergibt. Die Schwankungsbreite der Serumspiegel war im Vergleich der fünf Rinder untereinander sehr hoch.
Dagegen lassen sich bei den mit dem überzogenen Wirkstoff behandelten Tieren höhere und gleichmäßigere Blutspiegel erzeugen.
Versuche am Schaf
Unter gleichen Bedingungen, wie bei den Versuchen am Rind angegeben, wurden je sechs Schafe mit dem nicht überzogenen Wirkstoff und mit dem im Beispiel 1 beschriebenen, 50% Wirkstoff enthaltenden, überzogenen Material oral behandelt. Die Applikationsdosis betrug jeweils 4 mg/kg, bezogen auf Wirkstoff. Das Ergebnis der Serumspiegelbestimmungen zeigt die nachfolgende Tabelle:
Serumspiegel in /ig/ml nach Stunden
16 I 24 48
72
Nicht überzogener Wirkstoff
tJberzogener Wirkstoff ......
3,2±1,1 3,0±0,8 2,6±0,8
3,7±l,0
l,2±0,4
4,0±0,8
0,8±0,3
3,3±0,7
0,4±0,2
l,8±0,5

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von gegen die Einwirkung von Pansensäften der Wiederkäuer geschützten Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneistoffe mit Copolymerisaten aus N-Dialkylaminoalkyl-(meth)-acrylamiden der allgemeinen Formel
    CH2 =
    in der R = H oder Methyl, R' undR" einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und η eine Zahl von 2 bis 4 bedeuten, und Acrylaten, Methacrylaten, Acrylnitril oder Vinylaromaten als Copolymerisationskomponente überzogen werden.
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