DE1294381B

DE1294381B - 1-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine, its acid addition salts and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1294381B
Application number: DEB61540A
Authority: DE
Inventors: Freter; Dipl-Chem Dr Herbert; Dr Karl; Dr Kurt; Merz; Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1961-03-06
Filing date: 1961-03-06
Publication date: 1969-05-08
Also published as: FI40715B

Description

Die Erfindung betrifft l-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidein der Formel dessen Säureadditionssalze und ein Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to l-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidein of the formula its acid addition salts and a process for their preparation.

Diese Verbindung wird in an sich bekannter Weise durch Alkylierung von 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin mit einem Cinnamylhalogenid der allgemeinen Formel II in der Hal ein Halogenatom bedeutet, hergestellt. Alkyl- 3/CN yC N Alkyl CH2 + Hal Hal CH, CH2 CH2 CH2 N7 Tosyl Alkyl Bei der Umsetzung des m-Alkoxybenzylcyanids wird als basisches Kondensationsmittel vorzugsweise gepulvertes Nalriumamid verwendet. Zweckmäßig wird in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C gearbeitet. Die Umsetzung des 1-Tosyl-4-(m-alkoxylphenyl)-4-cyanpiperidins nach Grignard erfolgt vorzugsweise in (iegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, bei Temperaturen zwischen 50 und l ('ü C. Anschließend wird die Magnesiumkomplexverbindung mit Wasser in Gegenwart von Ammoniumchlorid zerlegt. Die Hydrolyse der N-Tosylgruppe, der Iminogruppe und des Alkoxyrestes erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einer Reaktionsstufe, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von üblichen ätherspaltenden Mitteln, wie konzentrierte Bromwasserstoffsäure oder Jowassersoffsäure, und vorteilhaflerweise in Gegenwart von Phenol.This compound is in a manner known per se by alkylating 4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine with a cinnamyl halide of the general formula II in which Hal is a halogen atom. Alkyl- 3 / CN yC N alkyl CH2 + Hal Hal CH, CH2 CH2 CH2 N7 Tosyl alkyl In the reaction of the m-alkoxybenzyl cyanide, the basic condensation agent used is preferably powdered sodium amide. It is expedient to work in the presence of an inert organic solvent, such as, for example, toluene, at temperatures between 50 and 200.degree. The reaction of 1-tosyl-4- (m-alkoxylphenyl) -4-cyanpiperidine according to Grignard is preferably carried out in an inert organic solvent, such as benzene, at temperatures between 50 and 1 ° C. The magnesium complex compound is then mixed with The hydrolysis of the N-tosyl group, the imino group and the alkoxy radical is carried out in the usual way, advantageously in one reaction stage, for example by heating under reflux in the presence of conventional ether-splitting agents, such as concentrated hydrobromic acid or hydrofluoric acid, and advantageously in Presence of phenol.

Gegebenenfalls kann das nach diesem Verfahren erhältliche tertiäre 1-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphenyl)- Die Alkylierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1 : I eingesetzt werden, vorzugsweise kann jedoch das Alkylierungsmittel im Uberschuß angewandt werden. Optionally, the tertiary which can be obtained by this process 1-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) - The alkylation is advantageous in the presence of a organic solvent and a weak base such as sodium bicarbonate, expediently carried out at temperatures between 50 and 150.degree. The reactants can be used in a molar ratio of 1: 1, but preferably the alkylating agent can be used in excess.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-propionylpipridins kann fblgendermaßen erfolgen: Umsetzung eines m-Alkoxybenzylcyanids mit ß, ß'-@ dihatogenäthyl)-tosylamin in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zu einem 4-Cyanpiperidinderivat der allgemeinen Formel 111. Durch Umsetzung dieser Verbindung nach Grignard wird der Athylrest eingeflihrt und die so erhaltene Ketiminverbindung der allgemeinen Formel IV in einer Reaktionsstufe zu der gewünschten Verbindung hydrolysiert, beispielsweise mit HBr: ° |c N ß ß C2H5 Mg -x I l (111) WNX + H2OfNH4CI Tosyl (; NH (lV) (IV) Tosyl 4-propionylpiperidinhyrohalogenid in üblicherWeise in ein Säureadditionssalz mit anderen Anionen, wie beispielsweise Sulfaten. Methansulfonaten und Tartraten, umgewandelt werden.The 4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpipridine used as starting material can be prepared in the following way: Reaction of an m-alkoxybenzyl cyanide with β, β '- @ dihatogenäthyl) tosylamine in the presence of a basic condensing agent to a 4-cyanopiperidine derivative of the general Formula III. The reaction of this compound according to Grignard introduces the ethyl radical and the resulting ketimine compound of the general formula IV is hydrolyzed to the desired compound in one reaction stage, for example with HBr: ° | c N ß ß C2H5 Mg -x I l (111) WNX + H2OfNH4CI Tosyl (; NH (IV) (IV) Tosyl 4-propionylpiperidine hyrohalide into an acid addition salt with other anions such as sulfates in the usual manner. Methanesulfonates and tartrates.

Die Erfindung soll durch das nachstehende Beispiel näher erläutert werden. The invention is illustrated by the example below will.

Beispiel 2,32 g (O,() 1 Mol) 4-(3'-Hydroxypenyl)-4-propionylpiperidin werden unter Rühren mit 1,26 g (0,015 Mol) Natriumcarbonat und 2,15 g (0,11 Mol) Cinnamylbromid 2 Stunden unter Rücklluß in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Umkristallisation aus Athanol - Ather erheilt man so 2 g (51 ,5"/> der Theorie) I-Cinnamyl-4-(3'- hydroxyphenyl)-4- propionylpipridinhydrochiorid vom F. 228 C. Example 2.32 g of (0.1 mole) 4- (3'-hydroxypenyl) -4-propionylpiperidine are stirred with 1.26 g (0.015 mol) of sodium carbonate and 2.15 g (0.11 mol) Cinnamyl bromide for 2 hours under reflux in a solvent mixture of 10 ml Dimethylformamide and 25 ml of tetrahydrofuran heated. After the usual work-up and recrystallization from ethanol - ether one gets so 2 g (51.5 "/> of the theory) I-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpipridine hydrochloride from F. 228 C.

Aus der freien Base und der berechneten Menge Mcthansulfonsäure wird das l-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphrnyl)-4-propionylpiperidintansulfonat vom F. 185 bis 189°C erhalten. From the free base and the calculated amount of methanesulfonic acid becomes the l-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphrnyl) -4-propionylpiperidintanesulfonat from mp 185 to 189 ° C obtained.

Das als Ausgangsmaterial dienende 4-(3'-Hydorxypenylltyl-4-propionylpiperidien wird flgendermaßen hergestellt: a) 1 -Tosyl-4-( 3'-methoxyphenyl)4cyanpiperidin In einem 3-l-D1-eihLllskolhen, der mit Rührer und Thermometer ausgestittet ist, werden 147 g (1,0 Mol) m-Methoxybenzylcyanid und 196 g (1, Mol) Tosylbis-(jchloräthyl)-amin in 1500 ml absolutem Toluol gelöst. Unter Riihren und Kühlen werden bei 40 bis 45 C X3 g (2,13 Mol) fein pulverisiertes Natriumamid nach und nach eingetragen, wobei erhebliche Reaktionswärme frei wird, so daß stark gekiihlt werden muß. Nach beendetem Eintragen wird die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Eiswasser gekühlt und bei 0 bis 5 C unter Rühren tropfenweise mit 120 ml Wasser versetzt. Anschließend werden weitere 1000 ml Wasser auf einmal eingerührt, wobei das Reaktionsprodukt in praktisch reincr fester Form ausfljllt. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 250 ml Methanol aus-@@@@lämmt, abgesaugt und mit 100 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen werden so 240 g (65% der Theorie) kristallisiertes l-Tosyl-4(3'-methoxyphenyl)-4-cyanpiperidin vom F. 167"C erhalten. b) 4-[ 1 -Tosyl-4-( 3'-methoxyphenyl)j-piperidyläthylketimin Aus 374 g (2,4 Mol) Ethyljodid und 57,5 g (2,4 Mol) Magnesium wird unter Verwendung von 750 ml Äther auf übliche Weise eine Lösung nach G r i g -n a r d hergestellt. The 4- (3'-hydorxypenylltyl-4-propionylpiperidiene used as starting material is produced as follows: a) 1 -Tosyl-4- (3'-methoxyphenyl) 4cyanpiperidine In a 3-l-D1-eihllskolhen, which is equipped with a stirrer and thermometer, 147 g (1.0 mol) of m-methoxybenzyl cyanide and 196 g (1. mol) of tosylbis (chloroethyl) amine dissolved in 1500 ml of absolute toluene. With stirring and cooling, 40 to 45 C X3 g (2.13 mol) of finely powdered sodium amide gradually entered, with considerable heat of reaction is released, so that strong cooling is required. After finished The reaction mixture is then refluxed for 1 hour. Afterward is cooled with ice water and at 0 to 5 C with stirring dropwise with 120 ml Water added. Then another 1000 ml of water are stirred in at once, the reaction product precipitating in practically pure solid form. It is sucked off, washed with water, lambed in 250 ml of methanol from - @@@@, filtered off with suction and with 100 ml Methanol washed. After drying, 240 g (65% of theory) are crystallized in this way Obtained l-tosyl-4 (3'-methoxyphenyl) -4-cyanopiperidine of m.p. 167 "C. b) 4- [1 -tosyl-4- ( 3'-methoxyphenyl) j-piperidylethylketimine From 374 g (2.4 mol) of ethyl iodide and 57.5 g (2.4 moles) of magnesium becomes one in the usual way using 750 ml of ether Solution prepared according to G r i g -n a r d.

Nach Abdestillieren des Athers unter Stickstoff wird der Rückstand in 750 ml absolutem Benzol gelöst und mit 222 g (0,6 Mol) l-Tosyl-4-(3'-methoxyphenyl )-4-cyanpi peridin versetzt. Zuerst entsteht eine fast homogene Lösung, die sich aber bald unter Abscheidung einer festen Substanz trübt. Die Reaktionsmischung wird in einem Wasserbad von 90" C unter Rückflußkühlung 16 Stunden gerührt. After distilling off the ether under nitrogen, the residue becomes dissolved in 750 ml of absolute benzene and with 222 g (0.6 mol) of l-tosyl-4- (3'-methoxyphenyl ) -4-cyanpi peridin added. First of all, an almost homogeneous solution is created but soon becomes cloudy with the deposition of a solid substance. The reaction mixture will stirred under reflux cooling for 16 hours in a water bath at 90 ° C.

Anschließend wird mit Eiswasser gekühlt und die kalte Reaktionsmischung in 3,5 kg gestoßenes Eis und 350 g NU, CM eingerührt. Nach kurzem Rühren bilden sich zwei Schichten. Die Benzolschicht wird im Scheidetrichter abgetrennt, die waßrige Schicht zweimal mit etwa 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es hinterbleiben etwa 246 g rohes Ketimin in Form eines honiggelben Sirups, der beim Stehen kristallisiert. Das rohe Ketimin wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. c) 4-(3'-Hydroxyphenyl )-4-propionylpiperidin 246 g rohes Ketimin werden mit 1500 ml 480hn'ger HBr und 246 g Phenol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1500 ml Wasser verdünnt und das Phenol durch Ausschütteln mit Äther entfernt. Die hellbraune bromwasserstoffsaure Lösung wird anschließend im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers eingeengt.It is then cooled with ice water and the cold reaction mixture stirred into 3.5 kg crushed ice and 350 g NU, CM. Form after brief stirring two layers. The benzene layer is separated off in a separating funnel, the aqueous one Layer extracted twice with about 500 ml of benzene. The combined benzene solutions are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. It What remains is about 246 g of crude ketimine in the form of a honey-yellow syrup, which is used in the Standing crystallized. The crude ketimine is processed further without purification. c) 4- (3'-Hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine 246 g of crude ketimine are mixed with 1500 ml 480hn'ger HBr and 246 g of phenol heated under reflux for 3 hours. After cooling down is diluted with 1500 ml of water and the phenol is removed by shaking with ether. The light brown hydrobromic acid solution is then used in vacuo concentrated on a rotary evaporator.

Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, die Kristallmasse abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 200 g. Dieses rohe4(3'-Hydroxyphenyl )-4-propionylpiperidinhydrobromid wird auf folgende Weise von NHIBr befreit und in die praktisch reine Base übergeführt : Nach Lösen in 400 ml Wasser, Behandeln mit Aktivkohle und Filtrieren wird auf etwa 20' C abgekühlt und unter Rühren mit 50 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt, wobei sich die Base in fester Form abscheidet. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Äthanol werden so 97 g (70% der Theorie) 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin vom F. 222"C erhalten. The residue is triturated with acetone, the crystal mass is filtered off with suction, washed with acetone and dried. Yield 200g. This crude 4 (3'-hydroxyphenyl ) -4-propionylpiperidine hydrobromide is freed from NHIBr in the following manner and in the practically pure base converted: after dissolving in 400 ml of water, treat with activated charcoal and filtration is cooled to about 20 ° C. and with stirring 50 ml of concentrated aqueous ammonia are added, the base being in solid form separates. After suctioning off, washing with water and recrystallization from ethanol 97 g (70% of theory) 4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine from F. 222 "C received.

Bei 1 -Cinnamyl-4(3'-hydroxyphenyl )-4prnpionylpiperidin handelt es sich um ein Analgetikum mit morphinanlagonistischer Wirkung, d. h., um eine Verbindung, die bei Warmblütern als Analgetikum eingesetzt werden kann, ohne Sucht hervorzurufen. 1 -Cinnamyl-4 (3'-hydroxyphenyl) -4prnpionylpiperidine is it is an analgesic with a morphine antagonist effect, d. i.e. to establish a connection, which can be used as an analgesic in warm-blooded animals without causing addiction.

Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke Narkotika bei regelmäßiger Anwendung Sucht, d. h., der mit einer solchen Substanz behandelte Warmblüter verspürt einen physischen und psychischen Zwang, zur Aufrechterhaltung seines Wohlbefindens das Narkotikum in immer zeitlich kürzeren Abständen anzuwenden. Wird ihm das Mittel entzogen, reagiert er unter den Anzeichen von Abstinenzerscheinungen, wie Zittern, Krämpfe, Schweißausbrüche usw. It is known that morphine and other strong narcotics produce when used regularly Application addiction, d. that is, the warm-blooded animal treated with such a substance feels a physical and psychological compulsion to maintain his well-being to use the narcotic at ever shorter intervals. Will him the means withdrawn, he reacts under the signs of abstinence symptoms, such as tremors, Cramps, sweats, etc.

Bei Analgetika mit morphinantagonistischer Wirkung handelt es sich um Substanzen, die in der Lage sind, die Wirkungen des Morphins ganz oder teilweise aufzuheben und beispielsweise bei morphinsüchtigen Tieren (Tiere, die an Morphin gewöhnt wurden) solche Entziehungserscheinungen hervorzurufen. Da diese Substanzen jedoch eine eigene analgetische Wirkung besitzen, können sie als Analgetika eingesetzt werden, wobei man an Hand der nachgewiesenen morphinantagonistischen Wirkung darauf schließen kann, daß sie bei ihrer Anwendung keine Sucht erzeugen. Analgesics with a morphine-antagonistic effect are to substances that are able to fully or partially reduce the effects of morphine and, for example, in morphine-addicted animals (animals that are infected with morphine have become accustomed) to cause such withdrawal symptoms. Because these substances However, if they have their own analgesic effect, they can be used as analgesics on the basis of the proven morphine-antagonistic effect on it can conclude that they are not addictive when used.

Die analgetische Wirkung von Verbindungen, die am Tier eine morphinantagonistische Wirkung gezeigt haben, ist jedoch in Tierversuchen nur schwer oder gar nicht nachweisbar; sie zeigt sich oft erst in der Klinik. In den USA sind zentral wirkende Analgetika entwickelt worden, die im Tierversuch nur Morphinantagonismus zeigten und bei denen man keine Analgesie nachweisen konnte. Diese Verbindungen erwiesen sich dann am Menschen überraschenderweise als stark analgetisch wirksam, und da sie sich gleichzeitig am Tier als Morphinantagonisten erwiesen haben, ist bei ihrer Anwendung mit einer Suchtgefahr nicht zu rechnen. The analgesic effect of compounds that are antagonistic to morphine in animals Have shown an effect, but can only be proven with difficulty or not at all in animal experiments; it often only shows up in the clinic. In the US there are centrally acting analgesics have been developed which only showed morphine antagonism in animal experiments and in which no analgesia could be demonstrated. These connections were then found on Surprisingly, people are found to be strong analgesic and because they are at the same time have proven to be morphine antagonists in animals, is when used with a Danger of addiction not to be expected.

Ueberdies geht die Lehrmeinung seit einigen Jahren dahin, daß Verbindungen, die besonders starke morphinantagonistische Wirkung im Tierversuch und gleichzeitig starke analgetische Wirkung zeigen, auch mit starken psychotomimetischen (halluzinogenen) Nebenwirkungen behaftet sind, während relativ schwache Morphinantagonisten bei Menschen meist stark analgetisch wirken und keine oder nur geringe Nebenwirkungen besitzen (vgl. A. 5. K e a t s und J. Telford ,»Drug Design«, Bd. 45, S. 162 bis 176 [1964]). Moreover, for some years now, the doctrine has been that connections, the particularly strong morphine-antagonistic effect in animal experiments and at the same time show strong analgesic effects, even with strong psychotomimetic (hallucinogenic) Side effects are fraught with relatively weak morphine antagonists in humans usually have a strong analgesic effect and have little or no side effects (see A. 5. K e a t s and J. Telford, "Drug Design", vol. 45, pp. 162 to 176 [1964]).

Vergleichsversuche Die erfindungsgemäße Verbindung wurde mit verschiedenen aus der belgischen Patentschrift 553 401 bekannten Verbindungen hinsichtlich der analgetischen und der morphinantagonistischen Wirkung verglichen. Hierbei wurden folgende Tests durchgeführt: a) Prüfung auf analgetische Wirkung 1. Die analgetische Wirkung wurde im Tierversuch nach der Methode der heißen Platte bestimmt (vgl. Comparative experiments The compound according to the invention was with various from the Belgian patent 553 401 known compounds in terms of analgesic and morphine-antagonistic effects were compared. Here were carried out the following tests: a) Testing for analgesic effects 1. The analgesic effect was tested on animals using the hot plate method determined (cf.

N. B. E dd y et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 98, S. 121 [1950]). Als Maßstab dient die ED100, d. h. diejenige Substanzmenge in mg/kg, die eine Verlängerung der Reaktionszeit um 1000/o bewirkt. Der Wert hierfür beträgt für das 1-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidinmethansulfonat 11 mg/kg.N. B. E dd y et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 98, p. 121 [1950]). The ED100 serves as the benchmark, i.e. H. that amount of substance in mg / kg, which increases the reaction time by 1000 / o. The value for this for 1-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine methanesulfonate 11 mg / kg.

II. Die analgetische Wirkung von Pethidin (1-Methyl-4-phenyl-carbäthoxypiperidin), Morphin und 1-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin wurde an Mäusen nach dem Writhingtest (vgl. Siegmu-d, Cadmus und L u Proc. II. The analgesic effect of pethidine (1-methyl-4-phenyl-carbäthoxypiperidin), Morphine and 1-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine were used on mice after the writhing test (cf. Siegmu-d, Cadmus and L u Proc.

Expt. Biolog. ana Med. 95, S. 729 bis 731 [19571) bestimmt, wobe@ folgende Werte erhalten wurden.Expt. Biolog. ana Med. 95, pp. 729 to 731 [19571), whereby @ the following values were obtained.

Tabelle Tabelle I @@@@@. Ed50 mg kg Morphin ........................ ........................... 0.6 Pethidin ............. . .................... 3,5 1-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propio- nylpiperidinmethansulfonat ........................ 0.9 b) Prüfun ui morphinantagonistiscl'e Wirkung Die Substanz zeigt im Tierversuch @@ die flir Morphin typischen Erscheinungen wie Morphinschwanzphänomen oder Manegetrieb. Sie ist vielmehr imstande. die Wirkungen des Morphins in geringen Dosen vollständig aufzuheben.Table Table I. @@@@@. Ed50 mg kg Morphine ........................ ......................... .. 0.6 Pethidine .............. .................... 3.5 1-cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propio- nylpiperidine methanesulfonate ........................ 0.9 b) Testing of morphine-antagonistic effect In animal experiments, the substance shows symptoms typical of morphine, such as morphine tail phenomenon or maneuvering. Rather, it is capable. to completely cancel out the effects of morphine in small doses.

Die Prüfung auf morphinantagonistische Wirkung wurde an weiß@ Mäsen nach der Methode von H a f f n e r (½e1. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 54, S. 731 [1939]) durchgefihrt. Diese Methode besteht darin. daß weiße Mäuse an der Schwanzwurzel rait einer Pinzette unter gleichbel@@@@dem Druck gekinfen werden. Unvorbehandelte Tiere zeigen hierbei deutlich Schmcrzrektionen, wie Piepsen und Abwehrbewegungen, die sicn durch starke Analgetika schwächen ode: glanz unterdrücken lassen. Den Mäusen wurde je 15 mg kg Morphin subkutan injiziert und danach eine bestimmte Menge der auf Antagonismus zu prüfenden Substanz ebenfalls subkutan verabriecht. In der folgenden Tabelle ist das Ergebnis zusammengestellt: Tabelle II Dosis der auf Antagonismus zu Prozentsatz an Mäusen prüfenden Substanz nach Injektion mit nachweibarer von 15 mg/kg Morphin Analgesie 5 mg/kg 1-cinnamyl-4-(3'-hy- droxyphenyl)-4--pro- pionylpiperidinme- thansulfonat y 40 10 mg/kg desgl. ...................... 40 25 mg/kg desgl. .................... 20 50 mg/kg desgl ................... . 20 100 mg/kg desgl. .................. . 0 Es wurden ferner die folgenden. aus der belgischen Patentschrift 553 401 bekannten Verbindungen auf morphinantagonistische Wirkung getestet: N-(p'-Phenyläthyl)-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-(propionylpiperidinhydrochlorid.The test for morphine-antagonistic action was carried out on white @ Mäsen according to the method of Haffner (½e1. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 54, p. 731 [1939]). That method is. that white mice at the base of the tail rait a pair of tweezers under the same pressure. Untreated animals clearly show pain reactions, such as beeping and defensive movements, which can be weakened or suppressed by strong analgesics. The mice were each injected subcutaneously with 15 mg kg of morphine and then a certain amount of the substance to be tested for antagonism was also administered subcutaneously. The result is compiled in the following table: Table II Dose of Antagonism to Percentage in Mice test substance after injection with detectable of 15 mg / kg morphine analgesia 5 mg / kg 1-cinnamyl-4- (3'-hy- droxyphenyl) -4 - pro- pionylpiperidinme- thanesulfonate y 40 10 mg / kg like ...................... 40 25 mg / kg like .................... 20 50 mg / kg like .................... 20th 100 mg / kg like ................... 0 There were also the following. compounds known from Belgian patent 553 401 tested for morphine-antagonistic action: N- (p'-phenylethyl) -4- (3'-hydroxyphenyl) -4- (propionylpiperidine hydrochloride.

N-[(p-Hydroxyphenyl)propyl)]-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidinhydroxchiorid, N-[(m-Hdroxyphenyl0-propyl]-4-(3'-ydroxyphenyl)-4-propionylpiperidinhydrochlorid, N-[(p-Nirophenyl)-propyl]-4-(3'-hydroxyphenyl)-4propionylpiperidinhydrochlorid. N - [(p-hydroxyphenyl) propyl)] - 4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidinehydroxchloride, N - [(m-Hydroxyphenyl0-propyl] -4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine hydrochloride, N - [(p-nirophenyl) propyl] -4- (3'-hydroxyphenyl) -4 propionylpiperidine hydrochloride.

Auch wenn den Tieren 200 mg/kg der obengenannten Verbindungen injiziert wurden, zeigte sich keinerlei morphinantagonistische Wirkung. Also when the animals are injected with 200 mg / kg of the above-mentioned compounds showed no morphine-antagonistic effect.

Claims

Claims: 1. 1-Cinnamyl-4- (3'-hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine and its acid addition salts.

2. Process for the preparation of l-cinnamyl-4- (3'-d @ dr @@ p A) -4-propionylpiperidine, thereby geK @@@@ et that in a manner known per se 4- (3'- Hydroxyphenyl) -4-propionylpiperidine with a cinnamyl halide of the general formula 11 in which Hal denotes a halogen atom, preferably in the presence of an organic solvent and a weak base at temperatures between 50 and 150 ° C. and an excess of the alkylating agent.