DE1117588B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

M 46696IVd/12 ρ

ANMELDETAG: 30. SEPTEMBER 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 23. NOVEMBER 1961

Es wurde gefunden, daß 2-(2',6'-Dimethyl-3'-hydroxy-4'-tert.butylbenzyl)-2-imidazolin der Formel I

CH

CH₃

auf die glatte Muskulatur kontrahierend wirkt und gefäßverengende sowie blutdrucksteigernde Eigenschaften besitzt.

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung des Imidazolinderivates der Formel I bzw. der Säureadditionssalze dieser Verbindung. Man kann die neue Substanz und deren Säureadditionssalze nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden, die im folgenden geschildert werden, herstellen:

a) Als Ausgangsmaterial können 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butylphenylessigsäure oder eines ihrer funktioneilen Säurederivate verwendet werden. Eine Verbindung dieser Substanzgruppe kann entweder mit Äthylendiamin selbst oder mit einem reaktiven N-Derivat des Äthylendiamins oder mit Ammoniak bzw. mit Ammoniak abgebenden Mitteln und einer in Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbaren Verbindung umgesetzt werden. Bei diesen Reaktionen bildet sich direkt oder stufenweise das neue Imidazolinderivat der Formel I.

Als funktionelle Säurederivate können z. B. Ester, Orthoester, Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, Amide, Thioamide, Amidine, Iminoäther, Thioiminoäther, Iminohalogenide oder das Nitril der 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-phenylessigsäure verwendet werden. Dabei können die Reaktionsbedingungen auch so gewählt werden, daß die funktionellen Säurederivate erst während der Reaktion gebildet werden.

Neben Äthylendiamin selbst können auch reaktive N-Derivate des Äthylendiamins verwendet werden. Als solche kommen insbesondere Abkömmlinge des Äthylendiamins in Frage, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren bzw. deren funktioneilen Derivaten am Stickstoff nicht substituierte Imidazoline ergeben. Verbindungen dieses Typs sind z. B. N-Acyläthylendiamine, Ν,Ν'-Diacyläthylendiamine, wie z. B. Äthylenharnstoff.

In Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbare Verbindungen sind z. B. Aminoäthanol und dessen Ester, ß-Halogenäthylamine, wie ß-Chlor-Verfahren zur Herstellung
eines neuen Imidazolinderivates

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Dipl.-Chem. Dr. Wolfgang Fruhstorfer

und Dr. Helmut Müller-Calgan, Darmstadt,

sind als Erfinder genannt worden

ao äthylamin, Äthylendihalogenide, wie 1,2-Dichloräthan oder Äthylenchlorhydrin. Äthylendiamin bzw. dessen Derivate können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Mono- oder Disalze angewendet werden. Zum Beispiel kann man das Äthylendiamin als monop-toluolsulfonsaures Salz zur Anwendung bringen.

Verwendet man als Ausgangsmaterial das Nitril der 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-phenylessigsäure und setzt dieses mit Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelwasserstoff bzw. Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, durchzuführen.

Die geschilderten Umsetzungen können direkt oder stufenweise zu dem Imidazolinderivat der Formel I führen.

So kann z. B. intermediär eine Verbindung der Formel Ia

— Ci

N-

Y-NH
CH₂

CH₂
Ia

worin X = OH, SH oder NH₂ und Y = H oder Acyl, entstehen. Aus Verbindungen dieses Typs bzw. aus deren tautomeren Formen können nach an sich bekannten Methoden die Substituenten X und Y als XY abgespalten werden. Zum Beispiel kann man aus einer Verbindung der Formel I a, worin X = OH und Y=H

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bedeutet, Wasser abspalten unter Verwendung von Calciumoxyd als Dehydratisierungsmittel. Dabei bildet sich in guter Ausbeute das erwünschte Imidazolinderivat der Formel I.

Als Zwischenprodukt kann ferner eine Verbindung der Formel Ib

HO—ΐ

CH₃

NH₂ Y-CH₂

CH₂-C:
CH_a

10

N-

H₃C

-CH₂ Ib

worin Y einen durch eine Amingruppe substituierbaren Rest bedeutet, auftreten. Aus einer solchen Verbindung bzw. aus deren tautomerer Form kann man den Rest Y in Form von HY unter Bildung des Imidazolinringes abspalten. Zwischenprodukte dieses Typs sind relativ instabile Verbindungen, die bereits beim Kochen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Abspaltung von HY in die gewünschte Imidazolinverbindung der Formel I übergehen. Besonders glatt verläuft die Abspaltungsreaktion dann, wenn Y Halogen bedeutet. Die Umsetzungen verlaufen aber auch mit guter Ausbeute, wenn Y = OH bedeutet und man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet.

Als weiteres Zwischenprodukt bei der stufenweisen Bildung des Imidazolinderivates der Formel I können Verbindungen der Formel Ic

CH₃

Y Y₁-CH₂

H₃C. HO-

H.C'

CH₂-CC
CH₃

N-

CH₂ Ic

35

40

worin Y und Y₁ gleich oder verschieden sind und durch eine Amingruppe substituierbare Reste, wie z. B. Halogen, bedeuten, auftreten. Wenn man eine Verbindung dieses Typs oder deren tautomere Form mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln behandelt, erhält man das Imidazolinderivat der Formel I. Die Umsetzung verläuft besonders dann glatt, wenn Y und Y₁ Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten.

b) Nach der Erfindung ist es ferner möglich, das neue Imidazolinderivat der Formel I herzustellen durch Reduktion bzw. Decarboxylierung einer Verbindung der Formel II

CH₃

H₃C HO

CH₂

NH- CH,

II

worin Y einen durch Reduktion oder Decarboxylierung in eine CH₂-Gruppe überführbaren Rest bedeutet. Y kann z. B. eine CHOH- oder eine CO-Gruppe bedeuten. Diese Gruppen können durch Hydrierung in methanolischer Lösung unter Verwendung eines Palladium-Kohlekatalysators bei vorzugsweise etwa 3 bis 6atü in eine CH₂-Gruppe übergeführt werden. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abgebrochen. Y kann ferner die Gruppen

COOR COOR

— CH — oder — C —

COOR

(R = H oder Kohlenwasserstoffrest) bedeuten. Durch Decarboxylierung, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung, lassen sich die genannten Gruppen in eine CH₂-Gruppe umwandeln. Die Decarboxylierung erfolgt am besten thermisch, z. B. durch Erhitzen des Hydrochloride oder des p-Toluolsulfonsäuresalzes auf etwa 200 bis 25O⁰C. Vorteilhaft arbeitet man dabei in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels.

c) Das neue Imidazolinderivat der Formel I kann man auch aus einer Verbindung der Formel III

CH

worin X = OR oder Halogen und R = H, Acyl oder ein vorzugsweise niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, durch Abspaltung des Restes X als HX herstellen. Falls X Halogen bedeutet, wird die Abspaltung unter den üblichen Bedingungen einer Halogenwasserstoffabspaltung, z. B. durch Behandlung mit Kollodin oder Pyridin, durchgeführt. Falls X Hydroxyl bedeutet, erfolgt die Abspaltung durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel. Falls R einen aromatischen oder höheren aliphatischen Acylrest, z. B.den Benzoylrest, bedeutet, gelingt es, durch einfaches Erhitzen die 1,2-Doppelbindung im heterocyclischen Rest unter Abspaltung von Benzoesäure einzuführen, d) Nach der Erfindung kann man das Imidazolinderivat der Formel I auch durch Isomerisierung einer Verbindung der Formel IV oder V

CH

NH-CH₂

55

60

erhalten. Die vom C-Atom 2 ausgehende Doppelbindung (IV) bzw. die Doppelbindung in 3,4-Stellung (V) verlagert sich dabei in die 2,3-Stellung. Derartige Isomerisierungen werden vorzugsweise in saurer, wäßriger Lösung, z. B. in Gegenwart eines geringen

Überschusses von Salzsäure, durchgeführt. Die Isomerisierung erfolgt entweder schon beim Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur oder bei leichtem Erwärmen der Reaktionslösung.

Je nachdem, nach welcher Methode man gearbeitet hat, erhält man das neue Imidazolinderivat als freie Base oder in Form eines seiner Säureadditionssalze. Aus der freien Base können durch Behandlung mit Säuren die verschiedensten Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden. Für die Herstellung derartiger Salze kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze ergeben, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw., mehrbasische Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure usw., Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure.

Das nach der Erfindung erhaltene neue Imidazolinderivat sowie dessen Säureadditionssalze lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe, verarbeiten.

Besonders geeignet ist das neue Imidazolinderivat auf Grund seiner gefäßverengenden Eigenschaften als Arzneimittel, mit dem ein Abschwellen der Schleimhäute, insbesondere der Nasenschleimhaut, bewirkt werden kann. Die Verbindung der Formel I hat gegenüber bereits bekannten Verbindungen den Vorteil einer erheblich größeren Wirksamkeit bei gleichzeitiger längerer Wirkungsdauer. So besitzt die Verbindung nach der Erfindung (I) gegenüber dem bekannten 2-(Naphthyl-l'-methyl)-2-imidazolin (A) die etwa doppelte Wirkung und die etwa zweieinhalb- bis dreifache Wirkungsdauer, gegenüber dem 2-(2',6'-Dimethyl-4'-tert.butyl-benzyl)-2-imidazolin (B) die etwa fünffache Wirkung und die etwa eineinhalb- bis zweifache Wirkungsdauer. Besonders im Hinblick auf die sehr ähnlich gebaute Verbindung B war es überraschend, daß lediglich die zusätzliche Hydroxylgruppe, die eigentlich das Molekül leichter angreifbar machen sollte, nicht nur die Wirkung selbst erheblich steigert, sondern außerdem noch die Wirkungsdauer heraufsetzt.

Beispiel 1

10 g 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-benzylcyanid (hergestellt durch Chlormethylierung von 2,4-Dimethyl-6-tert.butylphenol und Umsetzung des substituierten Benzylchlorids mit NaCN; aus Alkohol Kristalle vom F. 125 bis 127° C) und 10,7 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat werden zusammengegeben und im Ölbad 1V₂ Stunde auf etwa 235° C erhitzt. Dabei wird NH₃ abgespalten. Aus dem in Wasser schwerlöslichen p-toluolsulfonsauren Imidazolinsalz wird durch Umsetzen mit Alkali die freie Base gewonnen, die aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält 7,5 g (= 62% der Theorie) 2-(2',6'-Dimethyl-3 '-hydroxy-4'-tert.butylbenzyl)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C.

Durch Lösen der freien Base in äthylalkoholischer Salzsäure und Versetzen mit Äther läßt sich in üblicher Weise das Hydrochlorid herstellen, das, aus Alkohol— Äther umkristallisiert, bei 300 bis 303⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2

g 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-benzylcyanid, 9 g etwa 95%iges Äthylendiamin und 0,7 ecm Schwefelkohlenstoff werden zusammengegeben und Stunden auf etwa 100⁰C erhitzt. Dabei entweicht NH₃. Nach dem Erkalten wird das erstarrte Reaktionsprodukt in Benzol heiß gelöst und kristallisieren gelassen. Man erhält 26 g (= 75 % der Theorie) I₅ das nach nochmaligem Umkristallisieren aus Benzol bei bis 183° C schmilzt.

Claims (1)

1. Patentanspruch.

   Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivats der Formel I

   CH₃

   HO—j' N H₃C_n H₃C- NH- H₃C⁷ ' Y-CH,-< -( _vJ—CH₃ -CH₂ I

   dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.butyl-phenylessigsäure oder eines ihrer funktioneÜen Säurederivate mit Äthylendiamin oder mit einem reaktiven N-Derivat des Äthylendiamins oder mit Ammoniak bzw. mit Ammoniak abgebenden Mitteln und einer in Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbaren Verbindung unter direkter oder stufenweiser Bildung des Imidazolinderivats der Formel I umsetzt oder

   b) eine Verbindung der Formel II

   C HO—f Y < TST \^ NH- CH₂ H₃ c- CH₃ H₃ CH₂ H, CH₃
   \ II J-

   worin Y einen durch Reduktion oder Decarboxylierung in eine CH₂-Gruppe überführbaren Rest bedeutet, reduziert bzw. decarboxyliert oder

   c) aus einer Verbindung der Formel III CH₃ χ

   NH-CH₂

   worin X = OR oder Halogen und R = H, Acyl oder ein vorzugsweise niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, den Rest X als HX abspaltet, unter Bildung der 1,2-Doppelbindung im heterocyclischen Rest, oder

   d) in einer Verbindung der Formel IV oder V

   CH₃

   NH-CH₂

   3 1

   NH-CH₂ IV

   nach an sich bekannten Isomerisierungsmethoden die vom C-Atom 2 (Verbindung IV) ausgehende bzw. in 3,4-Stellung (Verbindung V) befindliche Doppelbindung in die 2,3-Stellung verlagert und daß man gegebenenfalls von dem erhaltenen Imidazolinderivat der Formel I

   CH,

   CH₂-CH*
   CH_a

   NH--CH,

   Salze herstellt bzw. erhaltene Salze in die freie Base der Formel I überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 049 387.

   © 109 740/536 11.61