DE1168435B - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3, 4-dihydrochinazolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3, 4-dihydrochinazolinenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Internat. KL: C§7d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KL: 12ρ-7/θ1
Nummer.
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
K45400 IVd/12p
9. Dezember 1961
23. April 1964
9. Dezember 1961
23. April 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3,4-dihydrochinazolinen der allgemeinen
Formel
N —R"
in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R" einen gegebenenfalls durch eine
oder mehrere Methylgruppen substituierten Pyridylrest bedeutet, sowie von deren Salzen mit anorganischen
und organischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
entweder
a) ein Acylanthranil der allgemeinen Formel
mit einem Amin der allgemeinen Formel R" — NH2 in An- oder Abwesenheit von
Lösungsmitteln erhitzt oder
b) ein o-Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel
CO —NH-R"
NH2
NH2
Verf ahren zur Herstellung von
4-Oxo-3,4-dihydrochmazolinen
4-Oxo-3,4-dihydrochmazolinen
Anmelder:
Kali-Chemie Aktiengesellschaft,
Hannover, Hans-Böckler-ADee 20
Als Erfinder benannt
Dr. Wilhelm Kaupmann, Hannover-Kleefeld,
Dr. Siegfried Funke, Hannover-Kirchrode
c) eine o-Acylamino-benzoesäure der allgemeinen Formel
-COOH
NH-CO —R'
NH-CO —R'
mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel
R' — CO
R' —CO
oder einer wasserfreien Carbonsäure der allgemeinen Formel R' — COOH erhitzt oder
mit einem Amin der allgemeinen Formel R" — NH2 in Gegenwart von Phosphorhalogeniden
oder Phosphoroxyhalogeniden in indifferenten Lösungsmitteln erhitzt, wobei in
allen Formeln R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls anschließend
erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt. Die Salze der erfindungsgemäß herstellbaren
4-Oxo-3,4-dihydro-chinazoline lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren
nach den üblichen Verfahren herstellen.
Es ist bekannt, daß 2-alkyl-3-aryl-substituierte 4-Oxo-3,4-dihydrochinazoline physiologisch wirksam
sind. So zeigt zum Beispiel das 2-Methyl-3-o-tolyl-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin
eine hypnotische Wirkung (I. R. Boissier, C. Dumont und
C. Malen, Therapie, 13, S. 30 bis 45 [1958]).
Andere Verbindungen aus der Reihe der 4-Oxo-3,4-dihydrochinazoline,
z. B. solche, die in 3-Stellung einen /J-Halogenäthylrest tragen, zeigen antipyretische
und antiphlogistische Wirksamkeit (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 102 755).
Es wurde gefunden, daß die nach dem beanspruchten Verfahren herstellbaren Verbindungen
wertvolle therapeutische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Sie zeigen im Tierversuch
eine deutliche Dämpfung der zentralnervösen Funktionen. Dabei entspricht z. B. die pharmakologische
Wirkung des 2-Methyl-3-pyridyl-(2/)-4-oxo-3,4-di-
409 560/425
hydrochinazolins nicht der charakteristischen Wirkung üblicher Hypnotika. Bei einem pharmakologischen
Vergleich des 2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolins
mit dem bekannten zentral dämpfend wirkenden 2-Methyl-3-o-tolyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
und dem im Handel befindlichen Psychosedativum 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat
an weißen Mäusen ergab sich, daß das 2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
diesen bekannten Verbindungen in der akuten Toxizität, in der dämpfenden Wirkung
auf die Spontanmotilität, in der Fähigkeit zur Verlängerung der Narkose mit S-zli-Cyclohexenyl-l^-dimethylbarbitursäure
und in der Schutzwirkung gegenüber der Krampfdosis von Pentamethylentetrazol mindestens gleichwertig ist. Ein wesentlicher
Unterschied gegenüber den erwähnten Vergleichssubstanzen besteht aber darin, daß diese eine eindeutige
allgemeinanästhetische bzw. hypnotische Wirkung ausüben, während 2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
in dieser Hinsicht fast unwirksam ist und in verträglichen Dosierungen niemals zur Seitenlage führt. Aus den Versuchen
ίο läßt sich schließen, daß die letztgenannte Substanz
als Tagessedativum bedeutend besser geeignet ist als die beiden bekannten Präparate.
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt:
LD50 oral
II
Mittlere
Seitenlagedosis,
oral III
Dämpfung der
Spontanmotilität,
oral
IV
Verlängerung der Narkose mit
5-/1'-Cyclohexenyl-1.5-dimethyI-barbitursäure
Antagonismus
gegenüber
Pentamethylen-
tetrazol, oral
2-Methyl-3-o-tolyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin ....
2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat
2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
....
992 mg/kg 1090 mg/kg 1180 mg/kg
331 mg/kg 312 mg/kg 50 mg/kg
>200 mg/kg
50 mg/kg
25 mg/kg
75 mg/kg
25 mg/kg
75 mg/kg
25 mg/kg
75 bis 100 mg/kg 75 bis 100 mg/kg 75 bis 100 mg/kg
Die Dämpfung der Spontanmotilität wurde im Zitterkäfigversuch bestimmt.
2- Methyl -3 -[6'-methyl -pyridyl -(2')]-4-oxo-3,4-dihydrochinazolins
lag bei 131 bis 133°C.
Beispiell Beispiel3
2-Methyl-3~pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin 35 2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
28,2 g 2-Amino-pyridin wurden mit 48,6 g Acetanthranil vermengt und im Kolben 4 Stunden im
Ölbad auf eine Temperatur von 1200C erhitzt. Die viskose Schmelze wurde mit Wasser verrieben,
wobei die ölige Base erstarrte. Das abgesaugte rohe 2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
wurde zur Reinigung aus Benzol oder aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt
von 167 bis 1690C. Das Hydrochlorid der Base ließ sich durch Auflösen derselben in Methanol,
Einleiten von Chlorwasserstoffgas und Versetzen der Lösung mit Äther gewinnen. Es besitzt den
Schmelzpunkt 254 bis 2600C (unscharf unter Zersetzung).
2-Methyl-3-[6'-methyl-pyridyl-(2')]-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
Durch katalytische Reduktion des 2-(o-Nitrobenzoylamino)-6-methyl-pyridins
bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 140 Atm. wurde das als Ausgangsstoff
dienende 2-(o-Aminobenzoylamino)-6-methyl-pyridin gewonnen, das einen Schmelzpunkt von
92 bis 94° C zeigte. 6 g dieses 2-(o-Aminobenzoylamino)-6-methyl-pyridins
wurden mit 30 ecm Essigsäureanhydrid während 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, daraufhin wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand
durch Umkristallisieren aus Benzol und wäßrigem Äthanol gereinigt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen
In eine Suspension von 17,9 g N-Acetyl-anthranilsäure
und 9,4 g 2-Amino-pyridin in 100 ecm Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von
4,6 g Phosphortrichlorid in 25 ecm Toluol gegeben und anschließend das Gemisch 2 Stunden unter
weiterem Rühren und unter Rückfluß im Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wurde mit Sodalösung
bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt und das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Nach Stehen über Nacht wurde das abgeschiedene 2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol besaß es den Schmelzpunkt von 167 bis
169° C.
Beispiel 4
2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazoIin
10,7 g 2-(o-Aminobenzoylamino)-pyridin wurden mit 10 ecm Essigsäureanhydrid 3 Stunden im Bad
auf 1200C erhitzt, das erkaltete Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Sodalösung verrieben und das
kristallin abgeschiedene 2-Methyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazoIin
aus einem Benzol-Ligroin-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt
des erhaltenen Produktes liegt bei 167 bis 169 0C.
Beispiel 5 2-Äthyl-3-pyridyI-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
10,7 g 2-(o-Aminobenzoylamino)-pyridin wurden mit 24 ecm Propionsäureanhydrid 5 Stunden im
Bad auf 175 0C erhitzt, und das überschüssige
Propionsäureanhydrid wurde im Vakuum abdestilliert. Der zunächst ölige Rückstand erstarrte beim
Stehen. Zur Reinigung wurde aus Cyclohexan und aus 50%igem wäßrigen Äthanol umkristallisiert.
Das so gewonnene2-Äthyl-3-pyridyl-(2')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin besitzt einen Schmelzpunkt von
92 bis 94°C.
Beispiel 6
2-Methyl-3-pyridyl-(4')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
2-Methyl-3-pyridyl-(4')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
10,7 g des als Ausgangsstoff dienenden 4-(o-Aminobenzoylamino)-pyridins
vom Schmelzpunkt 151 bis 1530C, das durch katalytische Reduktion des
4-(o-Nitrobenzoylamino)-pyridins bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel und bei
einem Wasserstoffdruck von 120 Atm. erhalten worden war, wurden mit 10,2 g Essigsäureanhydrid
3 Stunden im Ölbad auf 1200C erhitzt. Die erkaltete
Schmelze wurde mit verdünnter Sodalösung behandelt und das ungelöste rohe 2-Methyl-3-pyridyl-(4')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
abfiltriert. Es wurde durch Umkristallisation aus einem Ligroin-Benzol-Gemisch
gereinigt. Die reine Substanz zeigte den Schmelzpunkt 153 bis 155°C. Das Hydrochlorid
der Base wurde durch Auflösen derselben in Methanol, Einleiten von Chlorwasserstoffgas und
Versetzen der Lösung mit Äther erhalten. Das so gewonnene Hydrochlorid des 2-Methyl-3-pyridyl-(4')-4-oxo-3,4-dihydrochinazolins
besitzt den Schmelzpunkt 268 bis 27 Γ C.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird hier nicht beansprucht.
Claims (1)
- Patentanspruch :Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3,4-dihydrochinazolinen der allgemeinen FormelN —R"in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R" einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituierten Pyridylrest bedeutet, sowie von deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, d adurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) ein Acylanthranil der allgemeinen Formel
Omit einem Amin der allgemeinen Formel R" — NH2 in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erhitzt oderb) ein o-Aminobenzoesäureamid der allgemeinen FormelCO — NH — R"NH2mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen FormelR'- COR'- COoder einer wasserfreien Carbonsäure der allgemeinen Formel R' — COOH erhitzt oderc) eine o-Acylamino-benzoesäure der allgemeinen FormelCOOHNH — CO — R'mit einem Amin der allgemeinen Formel R" — NH2 in Gegenwart von Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden in indifferenten Lösungsmitteln erhitzt, wobei in allen Formeln R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls anschließend erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Priority Applications (3)
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| DEK45400A DE1168435B (de) | 1961-12-09 | 1961-12-09 | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3, 4-dihydrochinazolinen |
| GB46144/62A GB995039A (en) | 1961-12-09 | 1962-12-06 | Therapeutically valuable 3h-quinazolinones |
| FR926225A FR3169M (fr) | 1961-12-09 | 1963-02-27 | Nouveaux dérivés des 3h-quinazolinones (4) a action sédative. |
Applications Claiming Priority (1)
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| DEK45400A DE1168435B (de) | 1961-12-09 | 1961-12-09 | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3, 4-dihydrochinazolinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=7223830
Family Applications (1)
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Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2081437A1 (de) * | 1970-01-15 | 1971-12-03 | Karamchand Premchand |
Families Citing this family (2)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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