DE1165604B

DE1165604B - Method for the steric rearrangement of china alkaloids

Info

Publication number: DE1165604B
Application number: DEC15978A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Erich Robe Finger
Original assignee: CHININFABRIK BRAUNSCHWEIG BUCH
Current assignee: CHININFABRIK BRAUNSCHWEIG BUCH
Priority date: 1957-12-18
Filing date: 1957-12-18
Publication date: 1964-03-19

Description

Verfahren zur sterischen Umlagerung von Chinaalkaloiden Bekanntlich können Chinaalkaloide, insbesondere Chinin zur Herstellung von Chinidin, in Gemische ihrer diastereomeren Formen durch Abwandlung der Redoxverfahren nach Oppenauer bzw. Meer wein-Ponndorf über das zugehörige Keton umgelagert werden. Man verwendet hierbei als Wasserstoffakzeptoren meistens Ketone (z. B. Benzophenon, Fluorenon) in Gegenwart von Alkalialkoholaten. Obwohl theoretisch der Wasserstoffakzeptor nur in äquimolaren Mengen vorhanden zu sein braucht, muß in der Praxis ein großer Überschuß an Wasserstoffakzeptor zugegeben werden, um gute Ausbeuten an Oxoderivaten zu bekommen. Dies beeinträchtigt die technische Anwendung des Verfahrens, da es zu kostspielig wird. Auch bei der Verwendung von Alkalimethylat als Katalysator werden immerhin noch gleichmolare Mengen an Chinin und Wasserstoffakzeptor angewendet.Process for the steric rearrangement of china alkaloids is known China alkaloids, especially quinine for the production of quinidine, can be used in mixtures their diastereomeric forms by modifying the redox process according to Oppenauer or Meer wein-Ponndorf can be rearranged via the associated ketone. One uses here Usually ketones (e.g. benzophenone, fluorenone) are present as hydrogen acceptors of alkali alcoholates. Although theoretically the hydrogen acceptor only in equimolar Amounts required to be present, a large excess of hydrogen acceptor must in practice be added in order to get good yields of oxo derivatives. This affects the technical application of the process, as it becomes too costly. Even with the Use of alkali metal methylate as a catalyst will still be equal molar Amounts of quinine and hydrogen acceptor applied.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur sterischen Umlagerung von Chinaalkaloiden durch Oxydation zu ihren Ketonen in Gegenwart von Wasserstoffakzeptoren und Alkalialkoholaten und anschließende Reduktion derselben in einer Redoxreaktion, bei dem man für 1 Mol Chinaalkaloid nicht mehr als 1/2 Mol und nicht weniger als l/4,ß Mol Benzophenon oder Fluorenon, gegebenenfalls in Form des entsprechenden Alkohols, als Wasserstoffakzeptor verwendet und die Oxydation unter Einleiten von molekularem Sauerstoff in das Reaktionsgemisch durchführt. The invention now relates to a method for steric rearrangement of china alkaloids by oxidation to their ketones in the presence of hydrogen acceptors and alkali alcoholates and subsequent reduction of the same in a redox reaction, in which for 1 mole of china alkaloid, not more than 1/2 mole and not less than l / 4, ß mol of benzophenone or fluorenone, optionally in the form of the corresponding Alcohol, used as a hydrogen acceptor and the oxidation with initiation of molecular oxygen carries out into the reaction mixture.

Zweckmäßig führt man die Oxydation unter Einleiten von Luft in das Reaktionsgemisch durch. Hierbei wird fortlaufend die entstehende, leicht oxydierzugehörige Oxoverbindung übergeführt, die nun bare Alkoholstufe des Akzeptors wieder in ihre wiederum auf den zu verarbeitenden wertvollen Alkohol weiter dehydrierend wirken kann. The oxidation is expediently carried out with the introduction of air into the Reaction mixture through. The resulting, easily oxidizing associated Oxo compound converted, the now bare alcohol level of the acceptor back into their in turn have a further dehydrating effect on the valuable alcohol to be processed can.

Die Reaktion kann durch Temperaturerhöhung wirkungsvoll unterstützt werden. The reaction can be effectively supported by increasing the temperature will.

Die Beispiele benutzen Natriumisopropylat und -äthylat, doch ist im allgemeinen jedes derartige Alkalialkoholat geeignet. The examples use sodium isopropylate and ethylate, but is in general any such alkali metal alcoholate is suitable.

Der zur Verwendung gelangende Sauerstoff kann mit Inertgas verdünnt sein, beispielsweise also in Form gewöhnlicher atmosphärischer Luft Verwendung finden. The oxygen used can be diluted with inert gas be, for example, find use in the form of ordinary atmospheric air.

Die Reaktion wird vorzugsweise in alkalischem Medium durchgeführt. The reaction is preferably carried out in an alkaline medium.

Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, werden die verschiedenen Stufen des Verfahrens vorzugsweise in einem Arbeitsgang durchgeführt. As can be seen from the examples, the various Steps of the process are preferably carried out in one operation.

Das Verfahren stellt also eine Dehydrierung mit molekularem Sauerstoff mit Hilfe eines Zwischenstoffkatalysators dar. Der Wasserstoffakzeptor kann auch in Form seines Alkohols in das Verfahren eingesetzt werden. The process thus represents a dehydration with molecular oxygen with the help of an intermediate catalyst. The hydrogen acceptor can also be used in the process in the form of its alcohol.

Die Zugabemenge des Wasserstoffakzeptors kann in gewissen Grenzen geändert werden. Die Reaktion geht unter gleichzeitigen Einleitungen von molekularem Sauerstoff, z. B. Luft, um so rascher vor sich, je größere Mengen von Wasserstoffakzeptor zugegen sind. Während also bereits wenige Molprozent des Akzeptors genügen, um eine befriedigende Ausbeute zu erzielen, kann die zuzugebende Menge an Akzeptor bis zu 1/2 Mol gesteigert werden. Mit Hilfe der Erfindung gelingt es, die Oxydation der Chinaalkaloide mit Bruchteilen der sonst zur Einstellung des Carbinol - Carbonyl - Gleichgewichtes benötigten Mengen an Wasserstoffakzeptor und mit geringerem Zeitaufwand durchzuführen. The amount of hydrogen acceptor added can be within certain limits be changed. The reaction proceeds with simultaneous introductions of molecular Oxygen, e.g. B. air, the faster the larger amounts of hydrogen acceptor are present. So while a few mole percent of the acceptor is enough to produce a To achieve a satisfactory yield, the amount of acceptor to be added can be up to 1/2 mole can be increased. With the help of the invention it is possible to oxidize the China alkaloids with fractions of those otherwise used to adjust the carbinol - carbonyl - Equilibrium required amounts of hydrogen acceptor and with less expenditure of time perform.

Beispiel 1 108 g (0,33 Mol) Chininbase und 30 g (0,16 Mol) Benzophenon oder Fluorenon werden in 2 1 Toluol gelöst und bis zu einem Rest von 1 1 wasserfrei destilliert. Es werden dann 40 g Natriumisopropylat zugegeben, kurz aufgekocht und 30 Minuten lang Luft eingeleitet. Zu der Lösung; die sich von Dunkelbraun nach Rotorange gefärbt hat, gibt man 0,21 wasserfreies Isopropanol und kocht am Rückfluß etwa 16 Stunden. Die Reaktionslösung wird nun mit Säure extrahiert und die Basen aus den vereinigten Säureextrakten mit Natronlauge gefällt. Die Trennung der beiden Diastereomeren erfolgt in bekannter Weise über die zugehörigen Tartrate. Man erhält 60 g saures Chinidin-Tartrat (entsprechend 400/0 des eingesetzten Chinins). Example 1 108 grams (0.33 moles) of quinine base and 30 grams (0.16 moles) of benzophenone or fluorenone are dissolved in 2 l of toluene and anhydrous to a residue of 1 l distilled. 40 g of sodium isopropoxide are then added, the mixture is briefly boiled and Air introduced for 30 minutes. To the solution; which vary from dark brown to red-orange has stained, 0.2 l of anhydrous isopropanol is added and about 16 is refluxed Hours. The reaction solution is now extracted with acid and the bases from the combined acid extracts precipitated with sodium hydroxide solution. The separation of the two diastereomers takes place in well-known Way about the associated tartrate. You get 60 g acidic quinidine tartrate (corresponding to 400/0 of the quinine used).

Beispiel 2 Eine Lösung von 65 g (0,2 Mol) Chininbase und 1,0 g (0,005 Mol) Benzophenon oder Fluorenon in 2,51Toluol wird bis auf ein Restvolumen von 700 ml wasserfrei destilliert. Dann gibt man 8,6 g Natriumisopropylat zu und leitet 45 Minuten lang Luft ein. Example 2 A solution of 65 g (0.2 mol) of quinine base and 1.0 g (0.005 Mol) Benzophenone or fluorenone in 2.51 toluene is added to a residual volume of 700 ml distilled anhydrous. Then 8.6 g of sodium isopropoxide are added and the mixture is passed Air in for 45 minutes.

Die dunkelbraune Lösung färbt sich orangerot, zugleich bildet sich ein gelber Belag an den Wänden.The dark brown solution turns orange-red and forms at the same time a yellow coating on the walls.

Das Ausschütteln der Reaktionslösung in üblicher Weise mit Säure und Fällen der vereinigten Säureextrakte mit kalter wäßriger Ammoniaklösung ergibt 54 g rohes Keton (entsprechend 83 0/o der Theorie).Shaking out the reaction solution in the usual way with acid and Precipitation of the combined acid extracts with cold aqueous ammonia solution gives 54 g crude ketone (corresponding to 83% of theory).

Diese Ketonmenge, sorgfältig getrocknet und nach Woodward und Mitarbeiter (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 67 [1945], S. 1425) mit Natriumisopropylat in Toluol 35 Stunden reduziert und in der üblichen Weise aufgearbeitet, ergibt 32,4 g Chinidinbase (500/0 des eingesetzten Chinins).This amount of ketone, carefully dried and according to Woodward et al (see Journal of the American Chemical Society, vol. 67 [1945], p. 1425) with sodium isopropoxide reduced in toluene for 35 hours and worked up in the usual way, gives 32.4 g quinidine base (500/0 of the quinine used).

Beispiel 3 32,4g Chinin (0,1 Mol) und 7,25 g Fluorenol (0,04 Mol) werden in 300 ml wasserfreiem Toluol gelöst und anschließend auf einer Temperatur von etwa 900 C gehalten. Dann gibt man eine Lösung von 15 g Natriumisopropylat zu und leitet 35 Minuten Luft ein. Die dunkle Lösung nimmt dabei langsam eine orangerote Färbung an. Nun werden 100 mol wasserfreies Isopropanol hinzugegeben und etwa 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Re- aktionslösung wird anschließend sofort mit Säure extrahiert und die Basen aus den vereinigten Säureauszügen mit Ammoniak gefällt. Die Trennung der Diastereomeren, in üblicher Weise durchgeführt, ergibt 8 g Chinidinbase, entsprechend 24,7°/o des eingesetzten Chinins. Example 3 32.4 g quinine (0.1 mol) and 7.25 g fluorenol (0.04 mol) are dissolved in 300 ml of anhydrous toluene and then at a temperature held at about 900 C. A solution of 15 g of sodium isopropoxide is then added and introduces air for 35 minutes. The dark solution slowly turns an orange-red one Coloring. Now 100 mol of anhydrous isopropanol are added and about 16 Refluxed for hours. The re- Action solution is then immediately acidified extracted and the bases from the combined acid extracts precipitated with ammonia. The separation of the diastereomers, carried out in the usual way, gives 8 g of quinidine base, corresponding to 24.7% of the quinine used.

In der vorbeschriebenen Weise lassen sich auch Cinchonidin und Cuprein umlagern. Cinchonidine and Cuprein can also be used in the manner described above rearrange.

Claims

Claims: 1. Process for the steric rearrangement of china alkaloids by oxidation to their ketones in the presence of hydrogen acceptors and alkali alcoholates and subsequent reduction of the same in a redox reaction, characterized in that that for 1 mole of china alkaloid not more than 1/2 mole and not less than 1/2 mole Benzophenone or fluorenone, optionally in the form of the corresponding alcohol, used as a hydrogen acceptor and the oxidation with initiation of molecular Carries out oxygen in the reaction mixture.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Carries out oxidation with the introduction of air into the reaction mixture. ~~~~~~~ In Publications considered.

German Patent No. 877 611; Journal of the American Chemical Society, 70: 2594-2595 (1948); Organic Reactions, 6: 229 (1951).