DE10360086A1 - Ambroxol-containing tablets - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft den Wirkstoff Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze enthaltende Tabletten, wobei der Ambroxolgehalt pro Tablette in einem Bereich von 250 bis 1000 mg liegt.The present invention relates to the active ingredient ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts containing tablets, wherein the ambroxol content per tablet is in a range of 250 to 1000 mg.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft den Wirkstoff Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze enthaltende Tabletten, wobei der Ambroxolgehalt pro Tablette in einem Bereich von 250 bis 1000 mg liegt.The The present invention relates to the active substance ambroxol or a its pharmacologically acceptable Salts containing tablets, the ambroxol content per tablet in a range of 250 to 1000 mg.
Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) wird als Expektorant in Form von Syrup, Saft und Tabletten, sowie als Lokalanästhetikum in Form einer Lutschtablette eingesetzt. Ambroxol zeigt darüber hinaus eine gute Wirkung bei der Behandlung chronischer Schmerzen, insbesondere bei einer Tagesdosis von 500 mg pro Tag oder mehr.ambroxol (trans-4- (2-amino-3,5-dibromobenzylamino) cyclohexanol) is described as Expectorant in the form of syrup, juice and tablets, as well as a local anesthetic used in the form of a lozenge. Ambroxol shows beyond that a good effect in the treatment of chronic pain, in particular at a daily dose of 500 mg per day or more.
Im Stand der Technik sind ambroxolhaltige Tabletten mit einem Gehalt an Ambroxol bis zu 75 mg/Tablette bekannt. Als Hochdosisformulierung wird Ambroxol in Form einer 1000 mg/ml Injektionslösung zur Prophylaxe des Respiratory Distress Syndroms und zur prenatalen Lungenreifung verabreicht.in the State of the art are ambroxol-containing tablets with a content on ambroxol up to 75 mg / tablet. As a high-dose formulation Ambroxol is given in the form of a 1000 mg / ml solution for injection Prophylaxis of the respiratory distress syndrome and the prenatal Liver ripening administered.
Zur Behandlung von Erkrankungen, beispielsweise chronischen Schmerzen, die eine Tagesdosis Ambroxol von 500 mg/Tag oder mehr erfordern, würde ein Patient mindestens sechs Tabletten der bisher erhältlichen 75 mg Tabletten einnehmen. Um dem Patienten ein akzeptables Einnahmeschema zu ermöglichen, müssten mehrere Tabletten durch eine erhöhte Einzeldosis pro Tablette ersetzt werden.to Treatment of diseases, such as chronic pain, which require a daily dose of ambroxol of 500 mg / day or more, would be one Patient at least six tablets of the previously available Take 75 mg tablets. To give the patient an acceptable intake schedule to enable several Tablets increased by one Single dose per tablet to be replaced.
Die Herstellung einer Tablette mit erhöhter Dosierung ist problematisch. So muss beispielsweise auf die Tablettengröße geachtet werden, damit ein Widerwille des Patienten gegen die Einnahme einer zu großen Tablette vermieden wird.The Making a tablet with increased dosage is problematic. For example, care must be taken to the tablet size, so a Reluctance of the patient to take too large a tablet is avoided.
Darüber hinaus ist die Herstellung einer Tablette mit einem hohen Wirkstoffgehalt, die andererseits eine kurze Freisetzungszeit des Wirkstoffs sowie eine ausreichende mechanische Stabilität beibehält und gute Tablettiereigenschaften auf Tablettenpressen zeigt, schwierig.Furthermore is the production of a tablet with a high active ingredient content, on the other hand, a short release time of the drug as well maintains sufficient mechanical stability and good tableting properties on tablet presses shows difficult.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Tablette mit einem Ambroxolgehalt von mindestens 150 mg herzustellen, welche eine kurze Freisetzungszeit, ausreichende mechanische Stabilität und gute Tablettiereigenschaften aufweist.It Therefore, the object of the present invention is a tablet with to produce an ambroxol content of at least 150 mg, which a short release time, sufficient mechanical stability and good Having tableting properties.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Überraschenderweise konnte die vorstehende Aufgabe durch die im folgenden beschriebene Formulierung gelöst werden.Surprisingly could accomplish the above object by the following Formulation solved become.
Die Erfindung betrifft eine Tablette enthaltend einen Kern und einen diesen Kern ummantelnden Filmüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern einen Ambroxolgehalt von 150 bis 1200 mg Ambroxol enthält.The The invention relates to a tablet containing a core and a covering this core film coating, characterized in that the core has an ambroxol content of 150 contains up to 1200 mg ambroxol.
Bevorzugt ist eine Tablette, wobei der Kern einen Ambroxolgehalt von 500 bis 1000 mg, vorzugsweise 750 bis 800 mg, Ambroxol enthält.Prefers is a tablet, wherein the core has an ambroxol content of 500 to 1000 mg, preferably 750 to 800 mg, containing ambroxol.
Weiterhin bevorzugt ist eine Tablette, worin der Kern einen oder mehrere der Füllstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus vorgelatinierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Cellulose, Mannitol, Erythritol, Lactose, Saccharose, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Maisstärke, Sorbitol und Xylitol, vorzugsweise vorgelatinierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert, Mannitol, Erythritol und Lactose, besonders bevorzugt vorgelatinierte Stärke, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert, enthält.Farther preferred is a tablet wherein the core comprises one or more of the fillers selected from the group consisting of pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, Hydroxypropyl cellulose, cellulose, mannitol, erythritol, lactose, Sucrose, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, corn starch, sorbitol and xylitol, preferably pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, Hydroxypropyl cellulose low substituted, mannitol, erythritol and lactose, more preferably pregelatinized starch, microcrystalline Cellulose and hydroxypropyl cellulose low substituted contains.
Besonders bevorzugt ist eine Tablette, worin der Kern ein oder mehrere Zerfallsförderer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose Natrium (Cellulose carboxymethylether Natriumsalz, quervernetzt), Natriumstärkeglykolat, quervernetztes Polyvinylpyrrolidone (Crospovidone), Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Stärke und Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert, vorzugsweise Crospovidone, Croscarmellose Natrium und Natriumstärkeglykolat, besonders bevorzugt Croscarmellose Natrium und Crospovidone, enthält.Particularly preferred is a tablet wherein the core comprises one or more disintegrants selected from the group consisting of croscarmellose sodium (cellulose carboxymethyl ether sodium salt, cross-linked), sodium starch glycolate, cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), corn starch, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and hydroxypropyl cellulose low substituted, preferably crospovidone , Croscarmellose sodium and sodium starch glycolate, particularly preferably croscarmellose sodium and Crospovidone, contains.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine Tablette worin der Kern ein oder mehrere Bindemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon (Povidone), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert und Stärke, vorzugsweise Povidone, Hydroxypropylmethylcellulose und Copovidon, besonders bevorzugt Polvidone und Copovidone, enthält.Farther particularly preferred is a tablet wherein the core is one or more Binder selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (povidone), copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (copovidone), hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose low substituted and starch, preferably povidone, hydroxypropylmethylcellulose and copovidone, particularly preferably Polvidone and Copovidone contains.
Insbesondere bevorzugt ist eine Tablette, worin der Kern als Schmiermittel Magnesiumstearat oder/und Natriumstearylfumarat, vorzugsweise Magnesiumstearat, enthält.Especially preferred is a tablet, wherein the core as lubricant magnesium stearate or / and Sodium stearyl fumarate, preferably magnesium stearate contains.
Von besonderer Bedeutung ist eine Tablette, worin der Filmüberzug Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Titandioxid, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyoxyethylenglycol enthält. Optional kann der Filmüberzug einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Eisenoxid.From Of particular importance is a tablet, wherein the film coating adjuvants selected from the group consisting of talc, titanium dioxide, hydroxypropylmethylcellulose and polyoxyethylene glycol. optional can the film cover one or more synthetic or natural, pharmaceutically acceptable dyes contain, preferably iron oxide.
Ferner von besonderer Bedeutung ist eine Tablette, worin der Gewichtsanteil von Ambroxol in Bezug zur Gesamtmasse des Kerns 30-90 Gewichtsprozent (Gew.-%), vorzugsweise 40-90 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 60-70 Gew.-%, beträgt.Further Of particular importance is a tablet wherein the weight fraction of Ambroxol in relation to the total mass of the core 30-90% by weight (Wt .-%), preferably 40-90 wt .-%, particularly preferably 60-70 Wt .-%, is.
Weiterhin von besonderer Bedeutung ist eine Tablette, worin der Gewichtsanteil des Films in Bezug zur Gesamtmasse der Tablette 2 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-%, beträgt.Farther Of particular importance is a tablet wherein the weight fraction of the film in relation to the total mass of the tablet 2 to 4 wt .-%, preferably 2 to 3 wt .-%, is.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablette, wobei die folgenden Verfahrensschritte a) bis f) in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden:
- (a) Mischen von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze mit pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoffen gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, beispielsweise mikrokristalline Cellulose,
- (b) Granulieren des erhaltenen Gemischs mit einer Bindemittellösung, beispielsweise einer Lösung von Polyvinylpyrrolidone in Wasser.
- (c) Trocknen des Granulates, z.B. in einem Wirbelschichtrockner, gefolgt von einem Siebschritt,
- (d) Mischen des erhaltenen Granulates nach Zusatz weiterer Hilfstoffe, beispielsweise eines Zerfallsförderes (z.B. Crospovidone), eines Bindemittels (z.B. mikrokristalline Cellulose) und eines Schmiermittels, z.B. Magnesiumstearat),
- (e) Pressen des erhaltenen Gemisches mit einer geeigneten Tablettenpresse, und
- (f) Überziehen des Tablettenkerns mit einem Film.
- (a) mixing ambroxol or one of its pharmacologically tolerable salts with pharmacologically acceptable excipients, if appropriate in the presence of a diluent, for example microcrystalline cellulose,
- (b) granulating the resulting mixture with a binder solution, for example a solution of polyvinyl pyrrolidone in water.
- (c) drying the granulate, eg in a fluidized bed dryer, followed by a sieving step,
- (d) mixing the granules obtained after addition of further adjuvants, for example a disintegrant (eg crospovidone), a binder (eg microcrystalline cellulose) and a lubricant, eg magnesium stearate),
- (e) pressing the resulting mixture with a suitable tablet press, and
- (f) coating the tablet core with a film.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung chronischer Schmerzen, vorzugsweise chronisch neuropathischer oder chronisch nozizeptiver Schmerzen, besonders bevorzugt chronisch neuropathischer Schmerzen.One Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic pain, preferably chronic neuropathic or chronic nociceptive Pain, especially preferred chronic neuropathic pain.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tinnitus.One Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of tinnitus.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung akuter Schmerzen, vorzugsweise Operationsschmerz, Zahnschmerz, Schmerz nach Traumata, Schmerz nach Verbrennungen, Schmerz nach Schlaganfall oder Herzinfarkt, Schmerz bei Krämpfen oder Schmerz bei Koliken.One Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of acute pain, preferably surgical pain, toothache, pain after trauma, Pain after burns, pain after stroke or heart attack, Pain in cramps or pain in colic.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Epilepsie.One Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy.
Der Anteil der Füllstoffe in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 5 bis 50 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 20 bis 30 Gew.-%.Of the Proportion of fillers in relation to the entire core of the tablet according to the invention lies in one Range of 1 to 70 wt .-%, preferably in a range of 5 to 50 wt .-%, particularly preferably in a range of 20 to 30% by weight.
Der Anteil der Bindemittel in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 4 bis 6 Gew.-%.Of the Proportion of the binders with respect to the entire core of the tablet according to the invention is in a range of 1 to 20 wt .-%, preferably in one Range of 2 to 10 wt .-%, particularly preferably in a range from 4 to 6% by weight.
Der Anteil der Zerfallsförderer in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 3 bis 5 Gew.-%.Of the Proportion of disintegration promoters in relation to the entire core of the tablet according to the invention lies in one Range of 1 to 20 wt .-%, preferably in a range of 2 to 10 wt .-%, particularly preferably in a range of 3 to 5% by weight.
Der Anteil der Schmiermittel in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 0,25 bis 6 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 0,4 bis 4 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 2 Gew.-%.Of the Proportion of lubricants with respect to the entire core of the tablet of the invention is in a range of 0.25 to 6 wt .-%, preferably in one Range of 0.4 to 4 wt .-%, particularly preferably in a range from 0.5 to 2% by weight.
Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen. Angaben des Ambroxolgehalts in mg oder Gew.-% beziehen sich auf die Base des Ambroxols.Under the term ambroxol are within the scope of the present invention both the base ambroxol, as well as their solvates or hydrates too understand. Refer to the ambroxol contents in mg or wt% on the base of ambroxol.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxasäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.to Salts of ambroxol suitable acids include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric, oxalic, malonic, fumaric, maleic, tartaric, citric, ascorbic and methane, preferably hydrochloric acid.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Filmtablette kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben vorgegangen werden.to Production of the film tablet according to the invention For example, it is possible to proceed as described below.
Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze wird mit einem Bindemittel und gegebenenfalls weiteren der oben beschriebenen Hilfsstoffe vorgemischt. Die daraus erhaltene Wirkstoffvormischung wird anschließend in einem Wirbelschichtgranulator mit einer wässrigen Bindemittellösung granuliert. Alternative Granulationsrmethoden mit wässrigen Bindemittellösungen sind Feuchtgranulierung im Intensivmischer oder Eintopfgranulierer oder Feuchtextrusion gefolgt von Siebung, Trocknung und Trockensiebung der Granulate.ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts is combined with a Binders and optionally further of the auxiliaries described above premixed. The active compound premix obtained therefrom is subsequently dissolved in Granulated a fluidized bed granulator with an aqueous binder solution. alternative Granulation methods with aqueous binder solutions are wet granulation in the intensive mixer or one-pot granulator or moisture extrusion followed by sieving, drying and dry screening the granules.
Die getrockneten Granulate werden, vorzugsweise mit einem 0,8 mm Comil Sieb, gesiebt. Den Wirkstoffgranulaten werden weitere Hilfsstoffe wie Zerfallförder, zugesetzt und anschließend beispielsweise in einem Freifallmischer gemischt. Nach beendetem Mischvorgang wird das so erhaltene Wirkstoff-Hilfstoffgemisch anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse zu den erfindungsgemäßen Filmtablettenkernen mit dem angestrebten Zielgewicht und geeigneter Form, Größe und Bruchfestigkeit verpresst.The dried granules, preferably with a 0.8 mm Comil Sieve, sieved. The active ingredient granules are other auxiliaries like decay promoter, added and then for example mixed in a free-fall mixer. After finished Mixing is the resulting drug-excipient mixture then on a suitable tablet press to the film tablet cores according to the invention with the intended target weight and suitable shape, size and breaking strength pressed.
Zur Herstellung der Filmüberzugssuspension werden die jeweils erforderlichen sowie die optionalen Bestandteile des Filmüberzugs in einem geeigneten Lösemittel aufgenommen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Wasser als Lösemittel verwendet. Bei Verwendung von Wasser als Lösemittel liegen die Bestandteile des Filmüberzugs zum Teil in dispergierter Form vor.to Preparation of the film coating suspension become the respectively necessary as well as the optional components of the film overlay in a suitable solvent added. According to the invention is preferred Water as a solvent uses. When using water as a solvent, the ingredients are of the film overlay partly in dispersed form.
Nach Fertigstellung der Überzugssuspension werden die zuvor erhaltenen Tablettenkerne in einem geeigneten Coatinggerät in Analogie zu im Stand der Technik bekannten Coatingverfahren mit dem gewünschten Film überzogen.To Completion of the coating suspension The previously obtained tablet cores are in a suitable Coatinggerät in analogy to coating technique known in the art with the desired Film coated.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie auf diese einzuschränken: The explain the following examples the present invention without limiting it to these:
Formulierungsbeispieleformulation Examples
Beispiel
1)
Beispiel
2)
Beispiel
3)
Beispiel
4)
Claims (14)
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
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-
2003
- 2003-12-20 DE DE10360086A patent/DE10360086A1/en not_active Withdrawn
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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