Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Derivaten des
Pyridazinons-(3)
Es wurde gefunden, daß man neue, basisch substituierte
Derivate des Pyridazinons-(3) erhält, wenn man Ver-
bindungen der allgemeinen Formel
in der X eine Alkyl- oder Arylgruppe und A und B
Wasserstoff, Alkyl- oder Arylgruppen oder eine zu einem
gemeinsamen Ring verbundene Alkylenkette mit drei bis
sechs CH,-Gruppen bedeuten, bei Temperaturen zwischen
100 und etwa 150° C mit Formaldehyd und Salzen sekun-
därer Amine, zweckmäßig in der Schmelze, in Gegenwart
von Säuren umsetzt.
Geeignete Ausgangsstoffe der obigen allgemeinen
Formel sind z. B. das 2-Phenyl-6-methyl-pyridazinon-(3),
das 2-Phenyl-6-äthyl-pyridazinon-(3) und das 2-Phenyl-
5,6-tri-, -tetra-, -penta- oder -hexamethylenpyrida-
zinon-(3), die man aus den entsprechenden y-Ketocarbon-
säuren durch Umsetzen mit Phenylhydrazinen und nach-
folgende Wasserabspaltung herstellen kann, sowie die
entsprechenden, mit substituierten Phenylhydrazinen
oder mit Monoalkylhydrazinen erhältlichen Verbin-
dungen.
Als sekundäre Amine eignen sich z. B. das Dimethyl-,
Diäthyl-, Methyläthyl-, Dipropyl- oder Methylcyclo-
hexylamin, das Pyrrolidin, Piperidin, Cyclohexamethy-
lenimin oder Morpholin, die man in Form ihrer Salze,
insbesondere ihrer Hydrochloride, verwendet.
An Stelle von Formaldehyd kann man mit Vorteil
auch Paraformaldehyd verwenden.
Die Umsetzung erfolgt bei 100 bis etwa 150° C und in
Gegenwart von Säure, insbesondere Salzsäure, wobei man
einen kleinen Überschuß, z. B. 5 bis 20°(0, der dem an-
gewendeten sekundären Amin äquivalenten Menge Säure
verwendet.
Man erhält auf diese «'eise die Salze der gewünschten
basisch substituierten Derivate des Pyridazinons-(3), aus
denen man nach Entfernen etwa unumgesetzt gebliebener
Ausgangsstoffe, z. B. durch Extrahieren mit organischen
Lösungsmitteln, durch Alkali die basisch substituierten
Derivate des Pyridazinons-(3) in Freiheit setzt.
Die so erhältlichen neuen Verbindungen sind im all-
gemeinen in Wasser schwer- bis unlöslich. Sie lassen sich
in üblicher Weise mit anorganischen oder organischen
Säuren oder durch Umsetzen mit Alkylierungsmitteln in
ihre normalen bzw. quaternären Salze umwandeln, die
im allgemeinen gut wasserlöslich und zum Teil hygro-
skopisch sind.
Die neuen basisch substituierten Derivate des Pyridazinons-(3) bzw. ihre Salze sind
wertvolle Zwischenprodukte für pharmazeutische Präparate; zum Teil besitzen sie
als solche bereits wertvolle pharmakologische Eigenschaften. '.Manche wirken schmerzlindernd
und fiebersenkend, manche können außerdem als Mittel gegen Schlafmittelvergiftungen
dienen.Process for the preparation of basic substituted derivatives of pyridazinone- (3) It was found that new, basic substitutions were made
Derivatives of pyridazinone- (3) are obtained if one
bonds of the general formula
in which X is an alkyl or aryl group and A and B
Hydrogen, alkyl or aryl groups, or one to one
common ring linked alkylene chain with three to
mean six CH, groups at temperatures between
100 and about 150 ° C with formaldehyde and salts for a second
där amines, expediently in the melt, in the presence
of acids.
Suitable starting materials of the above general
Formula are e.g. B. 2-phenyl-6-methyl-pyridazinone- (3),
the 2-phenyl-6-ethyl-pyridazinone- (3) and the 2-phenyl-
5,6-tri-, -tetra-, -penta- or -hexamethylenepyrida-
zinone- (3), which can be obtained from the corresponding y-ketocarbon-
acids by reacting with phenylhydrazines and
can produce the following dehydration, as well as the
corresponding with substituted phenylhydrazines
or with monoalkylhydrazines available compounds
fertilize.
Suitable secondary amines are, for. B. the dimethyl,
Diethyl, methylethyl, dipropyl or methylcyclo-
hexylamine, pyrrolidine, piperidine, cyclohexamethyl
lenimin or morpholine, which are in the form of their salts,
especially their hydrochlorides.
Instead of formaldehyde, one can use it with advantage
also use paraformaldehyde.
The reaction takes place at 100 to about 150 ° C and in
Presence of acid, especially hydrochloric acid, where one
a small excess, e.g. B. 5 to 20 ° (0 corresponding to the other
applied secondary amine equivalent amount of acid
used.
In this way the salts of the desired ones are obtained
Basically substituted derivatives of Pyridazinons- (3) from
which, after removing, remained unreacted
Starting materials, e.g. B. by extracting with organic
Solvents, the alkaline ones substituted by alkali
Sets derivatives of Pyridazinons- (3) in freedom.
The new compounds thus obtainable are generally
common poorly to insoluble in water. You let yourself
in the usual way with inorganic or organic
Acids or by reaction with alkylating agents in
convert their normal or quaternary salts, the
generally readily soluble in water and partly hygro-
are scopic.
The new basic substituted derivatives of pyridazinone (3) or their salts are valuable intermediates for pharmaceutical preparations; some of them already have valuable pharmacological properties as such. 'Some have a pain-relieving and fever-lowering effect, some can also serve as a remedy for sleeping pills.
Die schmerzlindernde und fiebersenkende Wirkung des nach dem folgenden
Beispiel 7 hergestellten 2-Phenyl-5,6 - hexamethylen - 4 - (dimethylaminomethyl)
- pyridazinons-(3) ist von der gleichen Größenordnung wie die des bekanntesten Analgetikums
und Antipyretikums, des 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolons- (5). So
bewirken 100 bis 200 mg/kg :Maus nach etwa 15 Minuten eine praktisch völlige Schmerzstillung;
bei Gaben von 25, 30 und 100 mg,/kg tritt sowohl bei Mäusen wie auch bei Kaninchen
praktisch die gleiche Fiebersenkung ein wie mit jenem bekannten Pyrazolonderivat.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird dem Arzneimittelschatz also eine neue
Klasse von Verbindungen zur Verfügung gestellt, deren Wirksamkeit nicht vorauszusehen
war und die einen oft erwünschten Wechsel im Medikament gestatten.The analgesic and antipyretic effects of the following
Example 7 prepared 2-phenyl-5,6 - hexamethylene - 4 - (dimethylaminomethyl)
- pyridazinons- (3) is of the same order of magnitude as that of the most famous analgesic
and antipyretic, des 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolone- (5). So
100 to 200 mg / kg: mouse effect practically complete pain relief after about 15 minutes;
at doses of 25, 30 and 100 mg / kg occurs in both mice and rabbits
practically the same drop in fever as with that known pyrazolone derivative.
The method according to the invention thus gives the drug treasure a new one
Class of compounds made available whose effectiveness cannot be foreseen
and which allow an often desired change in medication.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von der als Mannichreaktion
bekannten Umsetzung von Ketonen mit Formaldehyd und sekundären Aminen dadurch, daß
es bei Temperaturen über 100°C ausgeführt wird. Derartig hohe Temperaturen sind
für normale Mannichreaktionen ungünstig, weil bei höheren Temperaturen als 100°C
weitere Umsetzungen der sogenannten Mannichbasen eintreten. Es zeigte sich, daß
Pyridazinone-(3) unter den üblichen Bedingungen der Mannichreaktion, d. h. bei Temperaturen
unter 100°C, ebenso wenig mit Formaldehyd und sekundären Aminen reagieren wie viele
andere heterocyclische Carbonylverbindungen, deren Carbonylgruppe Teil einer Carbonsäure-
amid- oder -hv drazidgruppe ist. Es war deshalb über-
raschend, daß man in guten Ausbeuten basisch substi-
tuierte Derivate des Pyridazinons-(3) erhält, wenn man
die Umsetzung bei 100 bis etwa 150°C, zweckmäßig in
der Schmelze, ausführt.
Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichts-
teile.
Beispiel 1
In eine Schmelze, die man durch Erhitzen von 20,2
Teilen 2-Phenyl-6-äthylpyridazinon-(3) mit 8,1 Teilen Di-
methylaminhydrochlorid im Ölbad hergestellt hat, trägt
man unter Rühren bei 110 bis 120` C in Anteilen 3 Teile
Paraformaldehvd und 0,2 Teile konzentrierte Salzsäure
ein. Man erhitzt das Gemisch 30 Minuten auf diese Tem-
peratur, fügt dann 150 Teile heißes `'Wasser und 10 Teile konzentrierte Salzsäure
hinzu und extrahiert das erkaltete Gemisch dann mit Chloroform. Die wäßrige Schicht
wird mit Kaliumcarbonat und Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene
Öl mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet
und schließlich vom Äther befreit. Der Rückstand ergibt bei der Destillation unter
vermindertem Druck9 Teile2-Phenyl-l-(dimethylaminomethyl)-6-äthylpyridazinon-(3)
vom Kp.o,." = 168 bis 172°C. Es bildet ein in Wasser leichtlösliches Hydrochlorid
vom Schmp. 128 bis 130#C.The process according to the invention differs from the reaction, known as the Mannich reaction, of ketones with formaldehyde and secondary amines in that it is carried out at temperatures above 100.degree. Such high temperatures are unfavorable for normal Mannich reactions because at temperatures higher than 100 ° C. further conversions of the so-called Mannich bases occur. It was found that pyridazinone- (3) under the usual conditions of the Mannich reaction, ie at temperatures below 100 ° C, react just as little with formaldehyde and secondary amines as do many other heterocyclic carbonyl compounds whose carbonyl group is part of a carboxylic acid amid or -hv drazidgruppe. It was therefore over-
surprising that in good yields basic substituted
tuierte derivatives of Pyridazinons- (3) obtained if one
the reaction at 100 to about 150 ° C, expediently in
the melt.
The parts mentioned in the examples are weight
share.
example 1
In a melt, which can be obtained by heating 20.2
Parts of 2-phenyl-6-äthylpyridazinon- (3) with 8.1 parts of di-
methylamine hydrochloride produced in an oil bath
one with stirring at 110 to 120 ° C in proportions 3 parts
Paraformaldehyde and 0.2 parts concentrated hydrochloric acid
a. The mixture is heated to this temperature for 30 minutes.
temperature, then add 150 parts of hot water and 10 parts of concentrated hydrochloric acid and then extract the cooled mixture with chloroform. The aqueous layer is made alkaline with potassium carbonate and sodium hydroxide solution and the oil which has separated out is taken up with ether. The ether solution is washed thoroughly with water, dried and finally freed from the ether. On distillation under reduced pressure, the residue gives 9 parts of 2-phenyl-1- (dimethylaminomethyl) -6-ethylpyridazinone- (3) with a boiling point of "= 168 to 172 ° C. It forms a hydrochloride which is easily soluble in water and has a m.p. 128 to 130 # C.
In ähnlicher Weise erhält man aus den in der folgenden Tabelle genannten
Ausgangsstoffen neue, basisch substituierte Derivate des Pyridazinons-(3)
Ausgangsstoff
Beispiel der vorstehenden Sekundäres Amin Reaktionsprodukt
allgemeinen Formel
2 2-Phenyl-6-äthyl- Pyrrolidin 2-Phenyl-4-(pyrrolidinomethyl)-6-äthylpyridazinon-(3)
pyridazinon-(3) (Hydrochlorid) KP-0,4 = 189 bis 195'C
Das Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch
3 desgl. Piperidin 2-Phenyl-4-(piperidinomethyl)-6-äthvlpyridazinon-(3)
(Hydrochlorid) Kp.", = 170 bis 175"C
j Das Hydrochlorid hat den Schmp. 174 bis 175°C
4 desgl. Morpholin 2-Phenvl-4-(morpholinomethyl)-pyridazinon-(3)
(Hydrochlorid) Kp.", = 189 bis 193'C
5 2-Phenvl-6-methyl- Dimethylamin 2-Phenyl-4-(dimethylaminomethyl)-6-methylpyridazi-
pyridazinon-(3) i (Hydrochlorid) non-(3)
Kp.", = 183 bis 1870C
6 desgl. ' Piperidin 2-Phenyl-4-(piperidinomethyl)-6-methylpyridazinon-(3)
(Hydrochlorid) Kp.o 3 = 185 bis 191'C
Das Hydrochlorid hat den Schmp. 178 bis 180'C
7 2-Phenyl-5,6-hexa- Dimethylamin 2-Phenyl-5,6-hexamethylen-4-(dimethylaminomethyl)-
methylen- (Hydrochlorid) pyridazinon-(3)
pyridazinon-(3) Kp.o,2 = 197 bis 200` C
Das im Beispiel ? verwendete 2-Phenyl-5,6-hexamethylenpyridazinon-(3) kann wie folgt
hergestellt werden Zu einer auf 55"C erwärmten Lösung von 122 Teilen Phenylhydrazin
in 1220 Teilen Wasser und 310 Teilen Eisessig fügt man unter Rühren eine Lösung
von 184 Teilen 1-Ketocyclooktyl-2-essigsäure in 510 Teilen 960/0-igem Äthanol, wobei
nach kurzer Zeit das Phenylhydrazin dieser y-Ketosäure ausfällt. Es wird nach dem
Abkühlen abgesaugt und mit verdünnter Essigsäure und Wasser gewaschen. Die Ausbeute
beträgt 274 Teile. Das aus verdünntem Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt
bei 109 bis 110°C.In a similar way, new, basic substituted derivatives of pyridazinone (3) are obtained from the starting materials mentioned in the table below Raw material
Example of the above secondary amine reaction product
general formula
2 2-phenyl-6-ethyl-pyrrolidine 2-phenyl-4- (pyrrolidinomethyl) -6-ethylpyridazinone- (3)
pyridazinone- (3) (hydrochloride) KP-0.4 = 189 to 195'C
The hydrochloride is very hygroscopic
3 the same piperidine 2-phenyl-4- (piperidinomethyl) -6-etherealpyridazinone- (3)
(Hydrochloride) bp " = 170 to 175" C
j The hydrochloride has a melting point of 174 to 175 ° C
4 the same. Morpholine 2-Phenvl-4- (morpholinomethyl) -pyridazinone- (3)
(Hydrochloride) bp ", = 189 to 193'C
5 2-phenyl-6-methyl-dimethylamine 2-phenyl-4- (dimethylaminomethyl) -6-methylpyridazi-
pyridazinon- (3) i (hydrochloride) non- (3)
Kp. " = 183 to 1870C
6 the same. 'Piperidine 2-phenyl-4- (piperidinomethyl) -6-methylpyridazinone- (3)
(Hydrochloride) b.p. 3 = 185 to 191'C
The hydrochloride has the melting point 178 to 180 ° C
7 2-phenyl-5,6-hexa- dimethylamine 2-phenyl-5,6-hexamethylene-4- (dimethylaminomethyl) -
methylene (hydrochloride) pyridazinone (3)
pyridazinone- (3) bp.2 = 197 to 200 ° C
That in the example? 2-phenyl-5,6-hexamethylenepyridazinone- (3) used can be prepared as follows To a solution, heated to 55 "C, of 122 parts of phenylhydrazine in 1220 parts of water and 310 parts of glacial acetic acid, a solution of 184 parts of Ketocyclooctyl-2-acetic acid in 510 parts of 960/0 strength ethanol, the phenylhydrazine of this γ-keto acid precipitating after a short time. After cooling, it is filtered off with suction and washed with dilute acetic acid and water. The yield is 274 parts Product recrystallized from alcohol melts at 109 to 110 ° C.
Zur Umwandlung in das Pyridazinon werden 274 Teile 1-Ketocyclooktyl-2-essigsäure-phenylhydrazon
im Ölbad unter vermindertem Druck auf 160°C erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet
ist; dies ist nach etwa 2 Stunden erreicht. Man versetzt die auf etwa 80°C abgekühlte
Schmelze mit 750 Teilen 96%igem Äthanol, erhitzt zum Sieden und filtriert. Beim
Abkühlen kristallisieren 210 Teile 2 - Phenyl - 5,6 - hexamethylenpyridazinon -(3)
vom Schmp. 119 bis 120'C aus.To convert into the pyridazinone, 274 parts of 1-ketocyclooctyl-2-acetic acid-phenylhydrazone are used
heated to 160 ° C. in an oil bath under reduced pressure until the elimination of water has ended
is; this is achieved after about 2 hours. The cooled to about 80 ° C. is added
Melt with 750 parts of 96% ethanol, heated to boiling and filtered. At the
Cooling crystallize 210 parts of 2 - phenyl - 5,6 - hexamethylene pyridazinone - (3)
from melting point 119 to 120 ° C.
Die Umsetzung mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd gemäß
Beispiel 7 wird vorteilhaft bei 130 bis 140°C ausgeführt.The reaction with dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde according to
Example 7 is advantageously carried out at 130 to 140.degree.