DE10260618A1

DE10260618A1 - Tumorhemmende annellierte Azepinonderivate

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Publication number: DE10260618A1
Application number: DE10260618A
Authority: DE
Inventors: Bernhard Prof. Dr. Dr. Keppler
Original assignee: Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Current assignee: Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2002-12-23
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2022-12-24
Also published as: CA2551576A1; WO2004058766A2; EP1581534A2; DE10260618B4; JP2006515591A; US20060009445A1; WO2004058766A3; AU2003292264A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft annellierte Azepinonderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, Metallkomplexe der annellierten Azepinonderivate, sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft annellierte Azepinonderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, Metallkomplexe der annellierten Azepinonderivate, sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
Die genaue und stufenweise Abfolge der einzelnen Schritte des Zellzyklus ist ein essentieller Bestandteil der normalen Zellproliferation. Für die Überleitung der einzelnen Stufen ineinander sind in erster Linie die verschiedenen Formen der Cyclin abhängigen Kinasen (CDKs) verantwortlich. In vielen menschlichen Tumoren kann eine Deregulierung der Aktivität von Cyclin abhängigen Kinasen beobachtet werden. Diese beruhen entweder auf der Überexpression von Cyclinen oder aber auf dem Fehlen entsprechender natürlicher Inhibitoren durch genetische Veränderungen. Daher stellen CDKs eine attraktive Klasse an Targets für die chemotherapeutische Bekämpfung von Tumorerkrankungen dar. Es gibt allerdings bis jetzt nur wenige Substanzen, die in der Lage sind, als selektive CDK-Inhibitoren zu wirken, wobei besonders Flavopiridol, Roscovitine und die Purvalanole als wichtige Verbindungen bzw. Verbindungsklassen zu nennen sind.
Annellierte Azepinone stellen eine weitere bedeutende Klasse von CDK-Inhibitoren dar. Der Grundkörper dieser Verbindungsklasse erlaubt eine Reihe von Modifikationen zur Strukturoptimierung mit Blick auf die biologische Wirksamkeit. Besonders die Klasse der Indolo[3,2-d]benzazepinone ist eine Verbindungsklasse, deren Potential als CDK-Inhibitoren zur Zeit intensiv untersucht wird
So werden in der WO 99/65910 substituierte Azepinone als Inhibitoren der Cyclin abhängigen Kinasen beschrieben. Auch in der WO 01/60374 ist die Verwendung von geeignet substituierten Azepinonderivaten zur Herstellung von Medikamenten, die Inhibitoren für GSK-3β, CDK1 oder CDK5 enthalten, offenbart. Sowohl in der WO 99/65910 als auch in der WO 01/60374 wurde das Substitutionsmuster an den beiden Arylringen des tetracyclischen Grundkörpers der entsprechenden Azepinonderivate variiert.
Ein Austausch der Lactamcarbonylgruppe im Azepinonring gegen eine Thioimidat- oder eine Hydroxyimidat-Gruppierung ergab keine Verbesserung in der biologischen Wirksamkeit (Schultz et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2909-2919).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Behandlung von Krebserkrankungen zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II)
wobei
X ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen (a), (b) und (c)
qworin
R¹, R² und R¹¹-R¹⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, und
R³-R¹⁰ und R¹ ⁶-R²⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Carboxyl, SO₃H, Hydroxy, Halogen und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Alkylmercapto, Dialkylamino, und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst durch einen Komplex der allgemeinen Formel (III), [ML₂]ⁱ⁺i/n Y^n– (III)wobei L eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) ist,
worin
R¹ und R² wie vorstehend definiert sind,
R³-R¹⁰ und R¹⁶-R²⁰ wie vorstehend definiert sind,
Y ein physiologisch verträgliches Anion ist, und
M Ga, Fe, Ru oder La ist, i 0, 1 oder 2 ist;
n 1 oder 2 ist,
und physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (III) [ML₂]ⁱ⁺i/n Y^n– (III),wobei eine Verbindung L der allgemeinen Formel (IV) ist,
worin
R¹-R¹⁰ und R¹⁶-R²⁰ wie oben definiert sind,
i 0, 1 oder 2 ist,
n 1 oder 2 ist
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird, MY_m (V),wobei
M und Y wie oben definiert sind und m 1, 2 oder 3 ist.
Vorzugsweise ist m 3, wenn Y ein einwertiges Anion ist.
Falls die Gruppen R¹-R²⁰ substituiert sind, sind die Substituenten bevorzugt Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Dialkylamino, Dialkylaminocarbonyl und/oder Nitril und es sind vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, insbesondere 1 Substituent anwesend.
Ferner sind substituierte Gruppen R³-R¹⁰ und R¹⁶-R²⁰ bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkylen, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkylen, Alkylmercapto, Alkylmercaptoalkylen, Dialkylamino, Dialkylaminoalkylen, Dialkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonylalkylen und Alkylnitril.
Weiterhin beinhalten Alkyl in den Substituenten R¹-R²⁰ vorzugsweise 1 bis 10, stärker bevorzugt 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome, Alkenyl oder Alkinyl vorzugsweise 2 bis 10, stärker bevorzugt 2 bis 6 und insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatome, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, vorzugsweise 3 bis 10, stärker bevorzugt 3 bis 8 und insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome und Aryl vorzugsweise 6 bis 14, stärker bevorzugt 6 bis 10 und insbesondere 6 Kohlenstoftatome.
Weiterhin sind bevorzugt R¹, R² und R¹¹-R¹⁵ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkenyl, C₆-C₁₄-Aryl, Halogen und Hydroxyl, und
R³-R¹⁰ und R¹⁶-R²⁰ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkenyl, C₆-C₁₄-Aryl, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Carboxyl, SO₃H, Hydroxy, Halogen, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₁-C₄-Alkylnitril, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-alkylen, C₁-G₄-Alkylmercapto, C₁-C₄-Alkylmercapto-C₁-C₄-alkylen, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkylen, Di-C₁-C₄-alkyl-amino, Di-C₁-C₄-alkylamino-C₁-C₄-alkylen, Di-C₁-C₄-alkylaminocarbonyl und Di-C₁-C₄-alkylaminocarbonyl-C₁-C₄-alkylen.
Besonders bevorzugt sind R¹-R⁶ und R¹¹-R²⁰ in den allgemeinen Formeln (I), (II) oder (IV) Wasserstoff, und
R⁷-R¹⁰ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkenyl, C₆-C₁ ₄-Aryl, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Carboxyl, SO₃H, Hydroxy, Halogen, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₁-C₄-Alkylnitril, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-alkylen, C₁-C₄-Alkylmercapto, C₁-C₄-Alkylmercapto-C₁-C₄-alkylen, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkylen, Di-C₁-C₄-alkyl-amino, Di-C₁-C₄-alkylamino-C₁-C₄-alkylen, Di-C₁-C₄-alkylaminocarbonyl und Di-C₁-C₄-alkylaminocarbonyl-C₁-C₄-alkylen,
wobei mindestens einer der Substituenten R⁷-R¹⁰ ungleich Wasserstoff ist.
Ganz besonders bevorzugt sind R¹-R⁸ und R¹⁰-R²⁰ in den allgemeinen Formeln (I), (II) oder (IV) Wasserstoff,
und R⁹ ist Nitro, Cyano, Halogen oder Trifluormethyl, insbesondere ist R⁹ eine Nitrogruppe oder ein Halogen, wobei unter den Halogenen Brom ganz besonders bevorzugt ist.
Weiterhin ist M in den allgemeinen Formeln (III) oder (V) bevorzugt Ga.
Insbesondere bevorzugt sind die in den Beispielen gezeigten Verbindungen KP1428, KP1436, KP1437 und KP1438. Die Verbindung KP1428 kann aus der Synthese CH₃OH enthalten. Weiterhin können die Verbindungen KP1437 und KP1438 Wasser enthalten.
Organische oder anorganische Additionssalze können mit folgenden Anionen gebildet werden:
Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und/oder Acetat.
Als mögliche Kationen können H⁺, Natrium- und/oder Kalium-Kationen verwendet werden.
Bevorzugt ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, Pseudohalogenen, Nitrat, Carboxylat, Sulfat, Carbonat, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat und R"COO, wobei R" Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkenyl, C₆-C₁ ₄-Aryl, oder ein Heterocyclus ist .
Besonders bevorzugt ist Y ein Halogen, insbesondere Chlor.
Vorzugsweise ist i 0 oder 1. Bevorzugter ist i 0 oder 1, wenn M Ru oder Fe ist, d.h. in der Oxidationsstufe II bzw. III vorliegt und 1, wenn M Ga ist, d.h. in der Oxidationsstufe III vorliegt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschalten sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-; Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Reaktion von Anthranilsäureethylester mit Bernsteinsäureethylester (1) (JACS, 1958, 80. 2172):
Eine Mischung bestehend aus 14.7 g Bernsteinsäureethylester, 10.3 g Anthranilsäureethylester, und 2.14 g Natriumhydrid wurde in 140 mL trockenem Toluol 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen gelassen, und anschließend wurden 75 mL 10%ige Salzsäure langsam zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und dreimal aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 4.5 g (29.5%), Smp.: 210-213°C; IR: 1673 cm^–1 (Konjugierter Ester), 1648 cm^–1 (Amid), 1623 cm^–1 (C=C); λ_max(Ethanol) 228–229 nm (ε = 29260), 239 nm (ε = 19580) sh, 293–296 nm (ε = 12200). Anal. Ber. für C₁ ₂H₁₃NO₄ (235.24): C, 63.15; H, 5.30; N, 5.67. Gef.: C, 63.31; H, 5.45; N, 5.78.
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Arch. Pharm. 1991, 324, 579):
494 mg (2 mmol) 1 wurden mit 0.07 ml (3.9 mmol) Wasser in 10 ml DMSO unter Rühren unter N₂ auf 150°C erhitzt. Nach 1 h wurde in 50 ml Wasser gegossen und 10 mal mit je 10 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und i. Vak. eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Ethanol ergab farblose Kristalle. Ausbeute 85%, Smp.: 187–188°C (EtOH). C₁₀H₉NO (175.2); IR: 3220 (NH), 1660 cm^–1 (C=O); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.05 (bs; 1H, NH), 7.81 (dd; 1H, J = 1.5/8 Hz, H_aromat), 7.53 (ddd; 1H, J = 1.5/7/8 Hz, N_aromat), 7.19–7.13 (m; 2H_aromat), 2.63–2.93 (m, AA'BB'; 4H, CH₂CH₂). EI MS: m/z(%) = 175 (93%, M⁺).
9-Brom-7,12-dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on(3) (Arch. Pharm. 1992, 325, 297):
Zu einer Suspension von 2 (1.05 g, 6 mmol) in Eisessig (10 ml) wurde Bromphenylhydrazin (7 mmol) zugegeben, anschließend wurde 1 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 0.5 ml konz. H₂SO₄ 1 h bei 70°C gerührt. Man ließ abkühlen, goß in 50 ml 10 proz. Natriumacetatlösung und saugte den Niederschlag ab. Gelbe Kristalle. Ausbeute: 58%. Smp.: > 330°C (1,4-Dioxan). C₁₆H₁₁BrN₂O (327.2). IR: 3220 (NH); 1640 cm^–1 (C=O).¹H NMR: δ (ppm): 11.75 (s; 1H, NH), 10.05 (s; 1H, NH), 7.89 (d; 1H, J = 1.5 Hz, C-8-H), 7.74 (bd; 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.41–7.34 (m; 2H, Ar-H), 7.30–7.21 (m; 3H, Ar-H), 3.50 (s; 2H, CH₂).
9-Bromo-7,12-dihydroindolo[3,2-d][1]benzazepine-6-(5M)-thion (4) J. Med. Chem. 1999, 42, 2909):
Eine Lösung von 3 (327 mg, 1 mmol) in THF (30 mL) wurde bei 50°C unter einer Stickstoffschutzgasatmosphäre gerührt. Nacheinander wurden Phosphorpentasulfid (250 mg, 1.12 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (370 mg, 4.4 mmol) zugegeben. Nachdem 3 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoffschutzgasatmosphäre erhitzt worden war, ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und überführte die Reaktionsmischung danach auf Eis (50 g). Bis zum vollständigen Schmelzen des Eises wurde gerührt, der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol/Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 67% schwach-gelbe Kristalle: Smp.: > 330°C; IR: 3430, 3140 cm^–1 (NH); ¹H NMR (400 MHz) 3.91 (s, 2H, CH₂), 7.30 (dd, 1H, 1.5/8.6 Hz), 7.39–7.45 (m, 4H), 7.79 (d, 1H, 7.1 Hz), 7.86 (d, 1H, 1.5 Hz), 11.92 (s, 1H, NH), 12.07 (s, 1H, NH).
9-Bromo-6-(methylthio)-7,12-dihydroindolo[3,2-d][1]-benzazepin (5) J. Med. Chem. 1999, 42, 2909):
Zu einer Lösung von 4 (343 mg, 1 mmol) in THF (20 mL) wurde Natriumhydrid (24 mg, 1 mmol, 60%ige Suspension in Öl) zugegeben. Nachdem 1 Stunde unter Rühren in einer Stickstoffschutzgasatmosphäre zum Rückfluss erhitzt worden war, wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von Iodmethan (170 mg, 1.2 mmol) in THF (2 mL) zugegeben. Es wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, erneut auf Raumtemperatur abgekühlt, und danach wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (150 mL) überführt. Nach 15 minütigem Rühren wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol kristallisiert. Ausbeute: 44% farblose Kristalle; Smp.: 199°C; IR: 3420 (NH), 1615 cm^–1 (C=N); ¹H NMR (400 MHz) 2.35 (s, 3H, CH₃), 3.51 (s, 2H, CH₂), 7.26–7.32 (m, 2H), 7.36–7.43 (m, 3H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, 1.5 Hz), 11.82 (s, 1H, NH).
KP1428:
Zu 5 (714 mg, 2 mmol) in Methanol (35 mL) wurde Thiosemicarbazid (220 mg) in Methanol ( 55 mL) zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und bei Raumtemperatur gelagert. Nach 4 Tagen wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 490 mg. Ber. Für C₁₈H₁₈N₅BrOS, %: C, 50.01; H, 4.20; H, 16.20. Gef., %: C, 50.12, H, 4.55; H, 15.63. MS (ESI): m/z = 400 [M⁺].
KP1436:
Zu 5 (714 mg, 2 mmol) in trockenem Ethanol (50 mL) wurde Hydrazin-Hydrat (0.2 mL) gegeben. Die Lösung wurde filtriert und danach bei Raumtemperatur gelagert. Nach 2 Tagen wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 236 mg. Ber. für C₁ ₆H₁ ₃N₄Br, %: C, 56.32; H, 3.84; N, 16.42. Gef., %: C, 56.19, H, 3.80; N, 16.22. MS (ESI): m/z = 341 [M⁺].
KP1437:
Zu KP1436 in siedendem Methanol (30 mL) wurde 2-Hydroxybenzaldehyd zugegeben, und die Lösung wurde erwärmt bis alles Ausgangsmaterial gelöst war. Am nächsten Tag wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 150 mg. Ber. für C₂₃H₁ ₉N₄O₂Br, %: C, 59.62; H, 4.13; N, 12.09. Gef.: %: C, 60.23, H, 4.17; N, 12.12. MS (ESI): m/z = 445 [M⁺].
KP1438:
KP1436 (170 mg, 4.9 mmol) wurde in Methanol (30 mL) zum Sieden erhitzt und 2-Hydroxybenzaldehyd (60 mg, 4.9 mmol) in Methanol (1 mL) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Edukt vollständig in Lösung gegangen war, begann KP1437 auszukristallisieren. An diesem Punkt wurde eine Lösung aus GaCl₃ (2.45 mmol) in Ethanol (0.3 mL) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 20 min zum Rückfluss erhitzt und danach bei Raumtemperatur stehen gelassen. Am nächsten Tag wurde der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 90 mg. Die Ausbeute kann auf 140 mg verbessert werden, wenn die Reaktion in Gegenwart von 0.05 g Triethylamin durchgeführt wird. Ber. für C₄₆H₃₂N₈GaBr₂ClO₂2.5H₂O, %: C, 53.19; H, 3.59; N, 10.79. Gef., %: C, 52.89, H, 3.60; N, 10.63. MS (ESI): m/z = 957 [M⁺–Cl].
Tumorhemmende Wirkung:
Die tumorhemmende Wirkung wurde im XTT-Assay am Beispiel verschiedener Zellinien in-vitro getestet. Die Inkubationszeit betrug 48 Stunden (lC₅₀-Werte in μM).

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II)
wobei X ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen (a), (b) und (c)
worin R¹, R² und R¹¹-R¹⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, und R³-R¹⁰ und R¹⁶-R²⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Carboxyl, SO₃H, Hydroxy, Halogen und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Alkylmercapto, Dialkylamino, und physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
Komplex der allgemeinen Formel (III) [ML₂]ⁱ⁺i/n Y^n– (III),wobei L eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) ist,
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, R³-R¹⁰ und R¹⁶-R²⁰ wie in Anspruch 1 definiert sind, M Ga, Fe, La oder Ru ist, und i 0, 1 oder 2 ist, n 1 oder 2 ist, Y ein physiologisch verträgliches Anion ist, und physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
Der Komplex nach Anspruch 2, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Pseudohalogen, Nitrat, Carboxylat, Sulfat und R"COO, wobei R" Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkenyl, C₆-C₁ ₄-Aryl, oder ein Heterocyclus ist.
Der Komplex nach Anspruch 3, wobei Y Chlor ist.
Die Verbindung oder der Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹-R⁶ und R¹¹-R²⁰ in den allgemeinen Formeln (I), (II) oder (IV) Wasserstoff sind und R⁷-R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Carboxyl, SO₃H, Hydroxy, Halogen und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Alkylmercapto, Dialkylamino sind, wobei mindestens ein Substituent R⁷-R¹⁰ ungleich Wasserstoff ist.
Die Verbindung oder der Komplex nach Anspruch 5, wobei R⁷-R¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkenyl, C₆-C₁ ₄-Aryl, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Carboxyl, SO₃H, Hydroxy, Halogen, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₁-C₄-Alkylnitril, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-alkylen, C₁-C₄-Alkylmercapto, C₁-C₄-Alkylmercapto-C₁-C₄-alkylen, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkylen, Di-C₁-C₄-alkyl-amino, Di-C₁-C₄-alkylamino-C₁-C₄-alkylen, Di-C₁-C₄-alkylaminocarbonyl und Di-C₁-C₄-alkylamino-carbonyl-C₁-C₄-alkylen.
Die Verbindung oder der Komplex nach Anspruch 6, wobei R¹-R⁸ und R¹⁰-R²⁰ in den allgemeinen Formeln (I), (II) oder (IV) Wasserstoff sind, und R⁹ Nitro, Cyano, Halogen oder Trifluormethyl ist.
Die Verbindung oder der Komplex nach Anspruch 7, wobei R⁹ Nitro oder Halogen ist.
Die Verbindung oder der Komplex nach Anspruch 8, wobei das Halogen Brom ist.
Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I)
ist
Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I)
ist
Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (11)
ist
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
Verwendung einer Verbindung oder eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen.
Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (III) [ML₂]ⁱ⁺i/n Y^n– (III),wobei eine Verbindung L der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, R³-R¹⁰ und R²⁰-R¹⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird, MY_m (V),wobei M wie in Anspruch 2 definiert ist, Y ein physiologisch verträgliches Anion ist, und m 1, 2 oder 3 ist.