DE10256976A1

DE10256976A1 - Hydroxamsäuren als Methionin-Aminopeptidase (MAP) Inhibitoren

Info

Publication number: DE10256976A1
Application number: DE2002156976
Authority: DE
Inventors: Michael Thormann
Original assignee: Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Current assignee: Morphochem GmbH
Priority date: 2002-12-05
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2004-06-24

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verbindungen der Formel (I), die Methionin-Aminopeptidase (MAP) inhibieren. DOLLAR F1 Diese Verbindungen sind nützliche antimikrobielle und antifungale Mittel, die gegen eine Vielzahl von menschlichen und tierischen Krankheitserregern wirksam sind. Des weiteren sind diese Verbindungen zur Behandlung von Tumorerkrankungen (insbesondere von Krebserkrankungen) von großem Interesse.

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verbindungen, die Methionin-Aminopeptidase (MAP) inhibieren. Diese Verbindungen sind nützliche antimikrobielle und antifungale Mittel, die gegen eine Vielzahl von menschlichen und tierischen Krankheitseregern wirksam sind. Diese Krankheitsereger beinhalten gram positive aerobe Bakterien wie mehrfach resistente Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken sowie gram negative Bakterien wie Moraxella catarrhalis, Haemophilius influenza, Enterobacteriacea, anaerobe Organismen wie bacteroides spp. und Clostridia spp. species, säurestabile Organismen wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium spp und pathogene Pilze wie Candida albicans. Des weiteren sind diese Verbindungen zur Behandlung von Tumorerkrankungen (insbesondere von Krebserkrankungen) von grossem Interesse.
Durch die intensiven Nuztung von Antibiotika wurde evolutionärer Druck auf Mikroorganismen ausgeübt, genetisch basierte Resistenzmechanismen zu entwickeln. Vor allem in Krankenhäusern stellt die zunehmende Anzahl von multi-drug-resistenten Bakterienstämmen wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus sp. und Pseudomonas aeruginosa ein grosses Problem dar, da die durch diese vermittelten Krankheiten (z. B. Lungenentzündung oder Sepsis) nur schwer oder sogar unmöglich zu behandeln sind.
S. aureus ist β-lactam, Chinolon und zum Teil sogar schon Vancomycin resistent. S. pneumoniae wird resistent gegenüber Penicillin und sogar schon gegenüber neuen Makrolidantibiotika. Enteroccocci sind Chinolon und Vancomycin resistent und β-Lactame waren gegen diese Stämme noch nie wirksam. Die einzige Alternative stellt im Moment die Verwendung von Oxazolidinonen dar, diese haben jedoch den Nachteil, dass sie nicht bakterizid sind und die therapeutische Breite dieser Verbindungen gering ist. Aber selbst bei diesen Medikamenten treten in der klinischen Praxis schon Resistenzen auf. Des weiteren wurde entdeckt, dass Mikroorganismen auch bei schweren, chronischen Krankheiten wie z. B. Magengeschwüren oder Herzkrankheiten eine Rolle spielen. Aus diesen Gründen besteht ein beträchtliches Bedürfnis an antibakteriellen Substanzen mit neuer Wirkungsweise.
Die Proteinsynthese von Bakterien beginnt nach der Zusammenlagerung der verschiedenen Ribosom-Untereinheiten durch Zugabe der mit der zweiten Aminosäure beladenen tRNA zu N-Formylmethionin-tRNA, die in der P-Stelle des Ribosoms sitzt. Während der Entstehung des Proteins wird das N-Formylmethionin in zwei Schritten entfernt:

1. Deformylierung durch das Enzym Proteindeformylase und
2. Abspaltung des endständigen Methionins durch das Enzym

Methionin-Aminopeptidase. Anschliessend beginnt die Faltung des Proteins, die schliesslich zur aktiven Form führt. Die Verhinderung der Abspaltung des endständigen Methionins führt deshalb dazu, dass eine Reihe wichtiger Proteine falsch gefaltet sind und daher die entsprechenden Bakterien nicht mehr lebensfähig sind.
Tumorwachstum und Metastasierung sind von der Neubildung von Blutgefässen, der Angiogenese abhängig. Da die Neubildung von Blutgefässen bei Erwachsenen keine grosse Bedeutung besitzt, ist die Inhibition der Angiogenese ein viel-versprechender Ansatz für eine neuartige Chemotherapie, die sich im Gegensatz zu den bisher üblichen Behandlungsmethoden mit cytotoxischen Wirkstoffen durch geringere Nebenwirkungen auszeichnet (Ingber et al. Nature 1990, 348, 555). Die hier beschriebenen Verbindungen sind ausserdem bei der Behandlung weiterer Krankheiten, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt von Interesse wie z. B. Diversen Tumorerkrankungen, Diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Rheumatoider Arthritis, Arteriosklerose, Hämangiomatose, Atherosclerotic Neovascularization, Obesität und Ocular Neovascularization.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen bereitzustellen, die Methionin-Aminopeptidase inhibieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Inhibierung von Methionin Aminopeptidase (MAP):
wobei
R¹ ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und
R² ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
oder R¹ und R² zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heterocycloalkylrings sind,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die Trifluormethylgruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Silizium-, Selen-, oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.
Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln R^a-O-Y- , R^a-S-Y- , R^a-N(R^b)-Y- , R^a-CO-Y- , R^a-O-CO-Y-, R^a-CO-O-Y- , R^a-CO-N(R^b)-Y-, R^a-N(R^b)-CO-Y-, R^a-O-CO-N(R^b)-Y-, R^a-N(R^b)-CO-O-Y- , R^a-N(R^b)-CO-N(R^c)-Y-, R^a-O-CO-O-Y-, R^a-N(R^b)-C(=NR^d)-N(R^c)-Y-, R^a-CS-Y-, R^a-O-CS-Y-, R^a-CS-O-Y-, R^a-CS-N(R^b)-Y-, R^a-N(R^b)-CS-Y-, R^a-O-CS-N(R^b)-Y-, R^a-N(R^b)-CS-O-Y-, R^a-N(R^b)-CS-N(R^c)-Y-, R^a-O-CS-O-Y-, R^a-S-CO-Y-, R^a-CO-S-Y-, R^a-S-CO-N(R^b)-Y-, R^a-N(R^b)-CO-S-Y-, R^a-S-CO-O-Y-, R^a-O-CO-S-Y-, R^a-S-CO-S-Y-, R^a-S-CS-Y-, R^a-CS-S-Y-, R^a-S-CS-N(R^b)-Y-, R^a-N(R^b)-CS-S-Y-, R^a-S-CS-O-Y-, R^a-O-CS-S-Y-, wobei R^a ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₁-C₆-Alkenyl- oder eine C₁-C₆-Alkinylgruppe; R^b ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₁-C₆-Alkenyl- oder eine C₁-C₆-Alkinylgruppe; R^c ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₁-C₆-Alkenyl- oder eine C₁-C₆-Alkinylgruppe; R^d ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₁-C₆-Alkenyl- oder eine C₁i-C₆-Alkinylgruppe und Y eine direkte Bindung, eine C₁-C₆-Alkylen-, eine C₁-C₆-Alkenylen- oder eine C₁-C₆-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitrilgruppen.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]-decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo[4.3.0]-nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl-, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkenylcycloalkyl, Heteroalkinylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl, Heteroalkenylheterocylcloalkyl, Heteroalkinylheterocycloalkyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck (Aryl bzw. Ar) bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH₂, oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH₂, oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2,3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl oder Cumol, Cyclohexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoff-atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die ent sprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten.
Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocycloalkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylheterocycloalkyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl- oder die 4-Carboxyphenylalkylgruppe.
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclo-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R² ein Wasserstoffatom, ein Formyl-, ein Alkylcarbonyl-, Heteroalkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Heteroarylalkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Heteroalkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryloxycarbonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylheteroalkoxycarbonyl-, Heteroarylalkoxycarbonyl- oder ein Heteroarylheteroalkoxycarbonylrest ist.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R¹ ein Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder ein Heteroaralkylrest ist.
Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ eine Gruppe der Formel -C(=O)-R³ ist, wobei R³ ein Aryl, Heteroalkyl-, Heteroaryl, Aralkyl oder ein Heteroaralkylrest ist.
Des weiteren bevorzugt weisen die antibakteriellen Verbindungen der Formel (I) keine die folgenden Strukturen auf:
wobei R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind.
Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.
Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.
Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs.
BEISPIELE
Allgemeine Synthesevorschrift für Hydroxamsäuren:
Das Säurechlorid R¹COCl wird bei 0°C zu einem Überschuss einer wässrigen (50%) Hydroxylamin Lösung oder zu einer Lösung des Hydrochlorids des N-substituierten Hydroxylamins R²NHOH in gesättigtem NaHCO₃ (aq.) gegeben und 15 min gerührt. Fällt das Produkt aus, so wird es abfiltriert, anderenfalls wird es entweder mit Et₂O extrahiert oder das Wasser einfach im Vakuum entfernt.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der beschriebenen Arbeitsvorschrift hergestellt. Alle Verbindungen inhibieren die MAP Enzyme von S. Aureus und E. Coli im Bereich von 1nM bis 10μM. Des weiteren zeigen diese Verbindungen antibakterielle Aktivität gegen diverse Bakterienstämme.
N-Hydroxy-N-methyl-4-trifluoromethyl-benzamid
4-Cyano-N-hydroxy-N-methyl-benzamid
2,4,5-Trifluoro-N-hydroxy-N-methyl-benzamid
N,N'-Dihydroxy-succinamid
N-Hydroxy-2-(N-hydroxycarbamimidoyl)-acetamid
4-Bromo-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid
N-Hydroxy-3-phenyl-propionamid
2-Methyl-pentanoic acid hydroxyamid
N-Hydroxy-acetamid
2-Hydroxy-isoindole-1,3-dione
N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid
N-Hydroxy-2-phenyl-acetamid
N-Hydroxy-4-trifluoromethyl-benzamid
N-Hydroxy-4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-benzamid
N-Hydroxy-4-nitro-benzamid
2,3,4,5-Tetrafluoro-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-3-phenyl-acrylamid
N-Hydroxy-3-methoxy-benzamid
2-Chloro-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-3,4,5-trimethoxy-benzamid
N-Hydroxy-4-methoxy-benzamid
3-Chloromethyl-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-benzamid
2,4,5-Trifluoro-N-hydroxy-benzamid
3-Bromo-N-hydroxy-benzamid
4-Fluoro-N-hydroxy-benzamid
2-Chloro-N-hydroxy-nicotinamid
3-Fluoro-N-hydroxy-benzamid
Naphthalene-1-carbonsäure-hydroxyamid
2,4,6-Trichloro-N-hydroxy-benzamid
2-Amino-N-hydroxy-propionamid
Pentanedioic acid bis-hydroxyamid [
1,2,3]Thiadiazol-4-carboxylic acid hydroxyamid
Naphthalene-2-carboxylic acid hydroxyamid
Cyclohexanecarbonsäure-hydroxyamid

Claims

Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R¹ ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hetero-alkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und R² ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist, oder R¹ und R² zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heterocycloalkylrings sind, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben; zur Inhibierung von Methionin-Aminopeptidase.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R² ein Wasserstoffatom, ein Formyl-, ein Alkyl carbonyl-, Heteroalkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Heteroarylalkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Heteroalkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryloxycarbonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylheteroalkoxycarbonyl-, Heteroarylalkoxycarbonyl- oder ein Heteroarylheteroalkoxycarbonylrest ist.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ein Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder ein Heteroaralkylrest ist.
Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten zur Inhibierung von Methionin-Aminopeptidase.
Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Bakterien- und/oder Pilzinfektionen oder Krebs.