DE10233366A1

DE10233366A1 - In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE10233366A1
Application number: DE10233366A
Authority: DE
Inventors: Gerald Jürgen Dipl.-Chem. Dr. Roth; Armin Dipl.-Chem. Dr. Heckel; Jörg Dipl.-Chem. Dr. Kley; Thorsten Dipl.-Chem. Dr. Lehmann-Lintz; Frank Dr. Hilberg; Ulrike Dr. Tontsch-Grunt; Jacobus van Dr. Meel; Peter Dipl.-Chem. Dr. Sieger; Günter Dipl.-Chem. Dr. Linz; Werner Rall
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-07-23
Filing date: 2002-07-23
Publication date: 2004-02-12
Also published as: AU2003254556A1; EP1527046A1; UA79625C2; CA2493721A1; WO2004009546A1; JP2005537276A; ZA200409849B

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinonderivate der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ bis R¶6¶ und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie auf die Proliferation von Endothelzellen und verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinonderivate der allgemeinen Formel
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR?, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R und HGFR, Flt-3, sowie auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die diese pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel ? bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Aminomethyl-, C_1-3-Alkylaminomethyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)aminocarbonyl-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-,Amino-, C_4-7-Cycloalkylamino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkylcarbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, N-(C₁_₃-Alkyl)-N-(phenyl-carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzyl-carbonyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylamino-, Phenyl-C_1-3-alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, N-Phenyl-N-(C₁_₃-alkyl)-amino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Heteroarylamino-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-4-alkylsulfonylamino-, Phenyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylamino-, Phenyl-C_1-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, Benzylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzylcarbonyl)-amino-, Phenylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenylcarbonyl)-amino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, (C_1-6-Alkyl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-6-alkyl-carbonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-C₁_₃-alkyl-carbonyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-carbonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-sulfonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C₃_₇-cycloalkyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, (Heteroaryl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-sulfonyl)-amino-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist,
durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_2-3-alkenyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_2-3-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe,
durch eine Heteroarlgruppe oder
durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloalkylenimino-C_1-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist oder beide mit der Iminogruppe verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt ist, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist und wobei an die 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkyleniminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1-3-alkyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl-C_1-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C₁_₃-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ eine Benzopyrazolylgruppe,
eine C₃_₇-Cycloalkylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₁_₃-alkyl-carbonyl]-N-C_1-3-alkyl-aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder eine durch die Gruppe R₉ substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R₉ ein Wasserstoff , Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
eine Cyano-, Nitro-,Amino-, C_1-5-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine C_1-3-Alkyl-sulfonyl-,Amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, (C_1-3-Alkylamino)-C_1-3-alkyl-sulfonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylsulfonylgruppe,
eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, ω-Amino-C₂_₃-alkoxy-, ω-(C_1-3-Alkylamino)-C₂_₃-alkoxy-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, ω-(Phenyl-C_1-3-alkylamino)-C₂_₃-alkoxy-, ω-[N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino]-C₂_₃-alkoxy-, ω-(C_5-7-Cycloalkylenimino)-C₂_₃-alkoxy- oder C_1-3-Alkylmercaptogruppe,
eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkyl- amino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C₃_₇-cycloalkylaminocarbonyl-, (Phenyl-C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-carbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine durch die Gruppe R₁₀ substituierte C_1-4-Alkylgruppe, wobei
R₁₀ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe eine -(CH₂)₂-Gruppe durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein kann, eine -(CH₂)₃-Gruppe durch eine -NH-CO-NH- oder -CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann oder eine -(CH₂)₄-Gruppe durch eine -NH-CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei jeweils ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Triazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe,
eine Amino-, C_1-7-Alkylamino-, Di-(C_1-7-alkyl)-amino-, Phenylamino-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C₁_₃-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl)-amino- oder Di-(phenyl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe, eine ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino- oder Di-(ω-(C_1-3-alkoxy)-C_2-3-alkyl)-aminogruppe,
eine C_1-3-Alkyl-carbonylamino-C₂_₃-alkyl-amino- oder C_1-3-Alkyl-carbonylamino-C_2-3-alkyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe,
eine C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-, N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C_1-4-alkyl)}-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe,
eine C_1-3-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_2-3-alkyl-amino- oder C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_2-3-alkyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-hydroxycarbonyl-C_1-3-alkyl-aminogruppe,
eine N-(ω-Amino-C_2-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkylamino-C_2-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-alkoxy-C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Guanidinogruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können,
eine C_4-7-Cycloalkylamino-, C_4-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylamino- oder C_4-7-Cycloalkenylaminogruppe, in der die Position 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist und wobei die vorstehend genannten Gruppen jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C_5-7-Cycloalkyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_1-4-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Nitro-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oder/und
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
die Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
jeweils die Methylengruppe in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl-)-, -N(Phenyl)-, -N(Phenyl-C_1-3-alkyl-)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl-)-, -N(C_1-4-Hydroxy-carbonyl-)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl-)-, -N(Benzoyl-)- oder -N(Phenyl-C_1-3-alkyl-carbonyl-)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei eine mit einem Imino-Stickstoffatom der Cycloalkyleniminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder in einer 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder mit einer Phenylgruppe kondensierten Cycloalkyleniminogruppe beide mit dem Imino-Stickstoffatom verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
bedeutet,
oder R₉ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(C_3- ₇-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe ersetzt sein können oder
ein oder zwei Wasserstoffatome, die an ein nicht der Iminogruppe benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind, durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-, -N(Benzoyl)- oder -O- ersetzt sein kann,
eine N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl-carbonyl-aminogruppe, die im Alkylteil zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Gruppe der Formel
bedeutet, in der
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe,
eine terminal durch eine Phenyl-, Heteroaryl-, Trifluormethyl-, Amino-carbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl-sulfonylamino-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
eine terminal durch eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte C_2-3-Alkylgruppe,
eine C_1-4-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-carbonyl- mit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Amino-C_1-3-alkylcarbonyl, (C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder
eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-amino-carbonyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonylgruppe,
eine endständig durch eine (ω-Alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe oder
eine durch einen der unter R¹⁰ beschriebenen Reste terminal substituierte C_2-4-Alkyl-, Carbonyl-, C_1-4-Alkyl-carbonyl- oder Carbonyl-C₁_₃-alkylgruppe bedeuten,
wobei R¹⁰ zusätzlich auch eine C_5-7-Cycloalkyloxygruppe, in der die Methylengruppe in Position 4 durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe substituiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-aminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder N-(Heteroaryl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe darstellen kann,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen, ob einfach gebunden oder ankondensiert, zusätzlich durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome oder durch eine oder zwei C_1-5-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C₁_₃-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperid inomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1–6-Alkanol, ein Phenyl-C_1–3-alkanol, ein C_3–9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C_1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1–3-alkyl-, Phenyl-C_1–3-alkoxy-carbonyl- oder C_1–6-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C₃_₅-Alkenol, ein Phenyl-C₃_₅-alkenol, ein C₃_₅-Alkinol oder Phenyl-C₃_₅-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C₃_₈-Cycloalkyl-C_1–3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel R_a-CO-O-(R_bCR_c)-OH , in dem
R_a eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkyl-carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu-tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxy-carbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxy-carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_aCO-O-(R_bCR_c)-O-CO-Gruppe, in der
R_a eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C₁_₃-alkylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_c ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder R_aCO-O-(R_bCR_c)-O-Gruppe, in der R_a bis R_c wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
und zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Als bevorzugte Prodrugs-Reste für eine Carboxygruppe kommt eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe oder Phenyl-C_1-3-alkoxy-carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe und
für eine Imino- oder Aminogruppe eine C_1-9-Alkoxy-carbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-3-alkoxy-carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoyl- oder 4-Ethyl-benzoylgruppe, eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotinoylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-n-C₂_₃-alkoxy-carbonyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_2- ₃-alkoxy-C_1-4-alkoxy-carbonylgruppe wie die 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl- oder 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonylgruppe in Betracht.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoftatome enthalten, sowie Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Aminomethyl-, C_1-3-Alkylaminomethyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-,Amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4Alkyloxy-carbonyl-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzyl-carbonyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkylsulfonyl)-amino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenylsulfonyl)-amino-, Benzylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzylsulfonyl)-amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1- ₃-Alkyl)-N-(benzylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroarylamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl-sulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-sulfonylamino-C_1- ₃-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzyl-sulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-6-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1- ₃-Alkyl)-N-(C_1-6-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7 cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C_1-3-alkyl)-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_2-3-alkenyl-, Di-(C_1-3-alkylamino)-carbonyl-C_2-3-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe oder
durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloaklylenimino-C_1-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C₁_₃-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-C_1-3-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine ω-Amino-C₂_₃-alkoxy-, ω-[(C_1-3-Alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, ω-[Di-(C_1- ₃-alkyl)-amino]-C_2-3-alkoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, (C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, Amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder Heteroarylgruppe,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(ω-amino-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)- amino)-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-akoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C_1-4-alkyl)}-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Heteroaryl-, Triazolyl- oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-3-Alkoxy-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylengruppe durch eine -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)- oder -N(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cycloalkylenimino-C_1-3-alkylcarbonyl- mit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Amino-C_1-3-alkyl-carbonyl-, (C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_2-4-Alkylgruppe, eine Amino-carbonyl-C_1-3 ₃-alkyl-, (C_1-3-Alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1- ₃-alkyl-gruppe,
eine Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-amino-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy-, Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C₁_₃-alkyl)-amino-, (ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, Di(ω-hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, (ω-Alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, Di-(ωalkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1-4-Alkylcarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann,
substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, [(C_1-3-Alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Aminomethyl-, C_1-3-Alkylaminomethyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-,Amino-, C₁_₃-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3 -alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C₁_₃-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroarylamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Amino carbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1- ₆-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3 ₆-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3 ₃-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-akoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C_1-3-alkyl)-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl- oder Imidazoyl-C_1-3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂-Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoftgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, C_1-3-Alkyl-imidazolyl- oder [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(ω-amino-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino)-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-alkoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C_1-4-alkyl)}-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(C_1-3-alkyl)-piperidin-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, (C_1-3-Alkyl)-piperazino-, (C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-4-Alkoxy-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-C_1-3- alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxy gruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-4-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkylgruppe,
eine terminal durch eine Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C₂_₃-Alkylgruppe,
eine 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-amino-carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-l-y1-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-1-y1- oder Phthalimidogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten,
substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Eine erste besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R¹, R², R³, R⁵, R⁶ und X wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-C_1-3-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, C_1-3-Alkyl-imidazolyl- oder [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₁_₃-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-4-Alkoxy-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-C_1-3-alkyl-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-C_1-3-alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxy gruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(C₁_₃-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkylgruppe,
eine terminal durch eine Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_2-3-Alkylgruppe,
eine 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-amino-carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di(ω-hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N- (C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten,
substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoftatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und X wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyloxy carbonylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di(C_1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-,Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroarylamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-6-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-6-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-akoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-C₁_₃-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C_1-3-alkyl)-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl- oder Imidazoyl-C_1-3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂-Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C₁_₃-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besondes bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoff oder Schwefelatom,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Amino-methyl-, C_1-3-Alkylaminomethyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyloxy-carbonylamino-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe,
durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl- carbonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroanlamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-C₁_₃-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-,Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C_1-3-alkyl)- oder Tetrazolyl-C_1-3-alkylgruppe,
durch eine Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂-Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, die jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C₁_₃-Alkyl-, C₁_₃-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, C_1-3-Alkylimidazolyl- oder [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(ω-amino-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino)-C_2-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C₁_₃-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C₁_₃-alkyl)}-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(C_1-3-alkyl)-piperidin-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, (C_1-3-Alkyl)-piperazino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-carbonyl- oder 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-3-Alkoxy-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder (C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-C₁_₃-alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-amino-carbonyl- oder ω-[N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_2-3-alkylgruppe oder
eine 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-l-y1-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-amino-carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di(ω-hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-y1-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimido- gruppe substituierte C_1-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Cyano- oder eine Methoxygruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, und
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R³ eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4-Position
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-2-Alkyl-carbonyl-aminogruppe,
durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-2-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-2-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-2-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder (Phenyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkylgruppe,
substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ eine Phenylgruppe, die
durch eine endständig durch eine Di-(C_1- ₂-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1- ₃-Alkylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ eine C_1-2-Alkyl-, C_1-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(C_1- ₂-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl- oder ω-[Di-(C_1-2-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Di-(C_1- ₂-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist,
R⁵ ein Wasserstoffatom und
R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine erste besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X, R¹, R², R³, R⁵ und R⁶ wie vostehend erwähnt definiert sind und
R⁴ eine Phenylgruppe, die
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ eine C_1-2-Alkyl-, C_1-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-2-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl- oder ω-[Di-(C_1-2-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Di-(C_1-2-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X, R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R³ eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4-Position
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1- ₂-Alkyl-carbonyl-aminogruppe oder
durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1- ₂-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C₁_₂-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-2-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder (Phenyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkylgruppe,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-,Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² ein Bromatom,
R³ eine Phenylgruppe,
R⁴ eine 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe
oder eine Phenylgruppe, die in 4-Position
durch eine terminal durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino)-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-3-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
durch eine 1-(C_1-3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-l-yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und
R⁸ eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1- ₄-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl]-C_1-3-alkyl-carbonyloder ω-{N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino}-C_1-3-alkyl-carbonylgruppe bedeutet, substituiert ist,
R⁵ ein Wasserstoffatom und
R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine dritte besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² ein Fluoratom,
R³ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Iodatom oder durch eine Cyano-C_1-3-alkyl-,Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, C_1- ₅-Alkyl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl-amino-C₁_ ₃-alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl-, N-(Phenyl-carbonyl)amino-C_1-3-alkyl-, N-(Benzyl-carbonyl)-amino-C₁_₃-alkyl-, Heteroaryl-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkylsulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(Phenylsulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(Benzylsulfonyl)-amino-C₁_₃-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C_1-3-alkyl-, 2-(Aminocarbonyl)-C₂_₃-alkenyl- oder 2-(C_1-3-Alkyloxy-carbonyl)-C₂_₃-alkenylgruppe substituiert ist,
oder eine in 3-, 4- und 5-Position durch Fluoratome trisubstituierte Phenylgruppe,
R⁴ eine Phenylgruppe, die in 4-Position
durch eine terminal durch eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
durch eine C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl]-C_1-3-alkyl-carbonyl- oder ω-{N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino}-C_1-3-alkyl-carbonylgruppe bedeutet, substituiert sein kann,
R⁵ ein Wasserstoffatom und
R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei unter einer Herteroarylgruppe eine Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylgruppe zu verstehen ist,
wobei in den oben erwähnten Definitionen enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxygruppe substituiert sein können und
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine vierte besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² eine Cyanogruppe,
R³ eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe,
R⁴ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position
durch ein Bromatom,
durch eine terminal durch eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)aminocarbonyl- oder N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
durch eine ω-Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkoxy-, N-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl)-amino-carbonyl-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe und
R⁸ eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-(C₂_₃-alkyl)-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-(Piperazin-1-yl)-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-y1]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C₁_₄-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-yl]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-Morpholino-C_1-3-alkyl-carbonyl- oder ω-{N-[Di- (C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino}-C_1-3-alkyl-carbonylgruppe bedeutet, substituiert ist,
R⁵ ein Wasserstoffatom und
R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Eine fünfte besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoff oder Schwefelatom,
R¹ ein Wasserstoffatom,
R² ein Chloratom,
R³ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls
durch ein Chlor- oder Iodatom,
durch eine Cyano-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe
oder durch eine Aminomethyl-, Acetylamino-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Acetyl-aminomethyl-, Imidazol-1-yl-methyl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Carboxy-ethyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethyl-, 2-Aminocarbonyl-ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)-ethyl- oder 2-Methoxycarbonyl-ethenylgruppe monosubstituiert ist,
oder eine 3- Hydroxy-4-nitro-phenyl-, 4-Amino-3-nitrophenyl- oder 3,4-Dimethoxyphenylgruppe,
R⁴ eine 5-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-pyridin-2-yl-, 2-[N-Acetyl-N-(ω-dimethyl-amino-C₂_₃-alkyl)-amino]-pyridin-5-yl-, Benzo-pyrazol-6-yl-, 1-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl-carbonyl)-pyrrol-4-y1-, 2-(N-Dimethylamino-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-pyrrol-4-y1-, 1-Methyl-2-(N-dimethylamino-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-pyrrol-4-yl-, 4-(N-Dimethylamino-methylcarbonylamino)-cyclohexyl- oder 4-[(N-Di-methylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino]cyclohexylgruppe oder
eine Phenylgruppe, die in 3-Position durch eine Carboxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Dimethylamino-C_1-3-alkyl- oder Pyridin-4-yl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist oder in 4-Position
durch eine Carboxy-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, Ethoxycarbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C₁_₃-alkyl)-amino-carbonyl- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe,
durch eine [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkylsulfonylgruppe,
durch eine terminal durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(2-Hydroxyethyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Triazolyl-, N-(Methoxyethoxyethyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(Amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-amino- oder N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
durch eine 1-Methyl-imidazol-2-yl-, 5-Methyl-1 N-imidazol-4-y1-, 1-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-imidazol-2-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-, Piperazinylcarbonyl- oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
in der
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Methoxymethylcarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, ω-[N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-carbonyl-, (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-amino-carbonyl-,1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-amino-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Acetylamino-, N-[Di-(C₁_₃-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazol-1-yl-, Piperazin-l-y1-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-y1- oder Phthalimidogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist,
R⁵ ein Wasserstoffatom und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den obigen Definitionen erwähnten unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxy- oder eine Cyanogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R² Fluor bedeutet.
Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R² Chlor bedeutet.
Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R² Brom bedeutet.
Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R² Cyano bedeutet.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders bevorzugt:
(a) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(b) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-l-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(c) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(f) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-brom-2-indolinon,
(h) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-y1-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-cyano-2-indolinon,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon,
(k) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon,
(l) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon,
(m) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon,
(n) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(o) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(p) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(q) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(r) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(s) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon,
(t) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(u) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(v) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(w) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(x) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(y) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(z) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-dimethylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(aa) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-dimethylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(ab) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(ac) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-acetylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(ad) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(ae) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(af) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-benzoylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon und
(ag) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
die Reste Z¹ und R³ gegebenenfalls die Positionen tauschen können,
X, R², R³ und R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind,
R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R¹ auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann,
und Z¹ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R⁴ und R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diiopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Bedeutet Z¹ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Bedeutet Z¹ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/-Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R⁴ die Gruppe R⁸ enthält, wobei
R⁸ eine endständig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkyoxylgruppe, Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-Di-(ω-hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, (ω-Alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, Di-(ω-alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-C_1-3-alkyl-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-C_1-3-alkyl-amino, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-gruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeutet,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R^1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 und
Z² eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom oder die Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Hydroxid-Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R^8' eine C_1-3-Alkyloxy-,Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, Di-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, (ω-Alkoxy-C_2-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C₁_₃-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-C_1-3-alkyl-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino- C_1-3-alkyl]-N-C_1-3-alkyl-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe bedeutet,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Toluol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder deren Gemischen, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser als Cosolvens oder/und unter Zusatz einer inerten Hilfsbase, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyldiiopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, bei Temperaturen zwischen -50°C und +100°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +50°C, durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R³ eine durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_2-3-alkenyl-, Di-(C_1-3-alkylamino)-carbonyl-C_2-3-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt,
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R², R⁴, R⁵, R⁶ und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R^1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z³ eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom oder die Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Alken der allgemeinen Formel
in der
R^3' eine Amino-, (C_1-3-Alkylamino)-, Di-(C_1-3-alkylamino)- oder C_1-4-Alkoxy-gruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
Die Umsetzung erfofgt zweckmäßigerweise unter Palladium-Katalyse, beispielsweise mit Palladium(II)-acetat, Palladium(II)-chlorid, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-acetat, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Palladium/Aktivkohle, Bis-[1,2-Bis-(diphenylphosphino)-ethan]-palladium(0), Dichloro-(1,2-bis-(diphenylphosphino)-ethan)-palladium(II), Tetrakistriphenylphosphin-palladium(0), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-dichloro-palladium(II) oder Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)-Chloroform-Addukt in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Düsopropyl-ethylamin, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat und einem Liganden wie Triphenylphosphin,Triortho-tolyl-phosphin oder Tri-(tert.butyl)-phosphin in Lösungsmitteln wie Acetonitril, N-Methyl-pyrrolidinon, Dioxan oder Dimethylformamid und deren Gemische.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R³ eine durch
Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-(C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C_1-3-alkyl)gruppen,
substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt,
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R², R⁴, R⁵, R⁶ und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R^1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann,
A eine C₂_₃-Alkenylgruppe und
R^3' eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, (C_1-3-Alkylamino)-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe darstellt.
Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cycloalkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Arylalkyloxygruppe enthält, so kann diese mittels Säure in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Verseifung in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Reaktion mit Phosphorpentasulfid in eine entsprechende Thiocarbonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidinogruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung oder Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise mit der entsprechenden freien Säure oder einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolid oder Halogenid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Umsetzung mit der freien Säure kann gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, erfolgen. Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyldiiopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin oder bei Verwendung eines Anhydrids bei Gegenwart der entsprechenden Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, erfolgen.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Die Veresterung oder Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Umsetzung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor- , trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylu ronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diiopropylamin oder N-Methylmorpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Oxidation des Schwefelatoms wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Iodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Mercaptoverbindung zweckmäßigeniveise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetanhydnd, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Hydrierung einer Cyanogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit einem anorganischen Cyanat oder einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Thiocarbonylverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit Phosphorpentasulfid oder (p-Methoxy-phenyl)-thionophosphin-Sulfid-Dimer (Lawesson Reagenz) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Toluol bei Temperaturen zwischen 80 und 120°C, vorzugsweise bei 120°C durchgeführt.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung mit einer die Amidinogruppe übertragenden Verbindung wie 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäureamidin vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylförmamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure; para-Toluolsulfonsäure, Phenylsulfonsäure oder L-(+)-Mandelsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Für Verbindungen der allgemeinen Formel I, die 2 oder mehr saure oder basische Gruppen enthalten, kommen auch Salze mit 2 oder mehr anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in Betracht (sog. Disalze etc.).
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln V bis XI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allge- meinen Formel IX in der deutschen Patentanmeldung 198 44 003 beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR?, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1 R und HGFR, Flt-3, und auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurde nach folgendem Standardverfahren wie folgt geprüft:
Humane Nabelschnur Endothelzellen (HUVEC) wurden in IMDM (Gibco BRL), supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FBS) (Sigma), 50 μM ß-Mercaptoeethanol (Fluka), Standardantibiotika, 15 μg/ml Endothelzellwachstumsfaktor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) und 100 μg/ml Heparin (Sigma) auf Gelatine-beschichteten Kulturflaschen (0.2 % Gelatine, Sigma) bei 37°C, 5 % CO₂ in wassergesättigter Atmosphäre kultiviert.
Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Zellen für 16 Stunden "gehungert", d.h. in Kulturmedium ohne Wachstumsfaktoren (ECGS + Heparin) gehalten. Die Zellen wurden mittels Trypsin/EDTA von den Kulturflaschen abgelöst und einmal in serumhaltigem Medium gewaschen. Anschließend wurden 2,5 x 103 Zellen pro well ausgesät.
Die Proliferation der Zellen wurde mit 5 ng/ml VEGF1 g5 (vascular endothelial growth factor; N. Weich, GBF Braunschweig) und 10 μg/ml Heparin stimuliert. Pro Platte wurden jeweils 6 wells als Kontrollwert nicht stimuliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100 % Dimethylsulfoxid gelöst und in verschiedenen Verdünnungen als Dreifachbestimmungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale Dimethylsulfoxid-Konzentration 0.3 % betrug.
Die Zellen wurden für 76 Stunden bei 37°C inkubiert, dann wurde für weitere 16 Stunden ³H-Thymidin (0.1 μ Ci/well, Amersham) zugegeben, um die DNA Synthese zu bestimmen. Anschließend wurden die radioaktiv markierten Zellen auf Filtermatten immobilisiert und die eingebaute Radioaktivität in einem ß-counter bestimmt. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Mittelwert der nicht-stimulierten Zellen vom Mittelwert der Faktor-stimulierten Zellen (in Anwesenheit oder Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen) subtrahiert.
Die relative Zellproliferation wurde in Prozent der Kontrolle (HUVEC ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50 % hemmt (IC₅₀), abgeleitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen einen IC₅₀ zwischen 50 μM und 1 nm auf.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Endothelzellen und von Tumorzellen, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt.
So stellt beispielsweise die Proliferation von Endothelzellen und die damit verbundene Neovaskularisierung einen entscheidenden Schritt bei der Tumorprogression dar (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. und Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Weiterhin ist die Proliferation von Endothel zellen auch bei Hämangiomen, bei der Metastasierung, der rheumatischen Arthritis, der Psoriasis und der _Okularen Neovaskularisierung von Bedeutung (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 407, 249-257, (2000)). Der therapeutische Nutzen von Inhibitoren der Endothelzellproliferation wurde im Tiermodell beispielsweise von O'Reilly et al. und Parangi et al. gezeigt (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze eignen sich somit beispielsweise zur Behandlung von Tumoren (z.B. Plattenepithelkarzinom, Astrozytom, Kaposi's Sarkom, Glioblastom, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Hals- und Nackenkarzimom, Melanom, Ovarkarzinom, Prostatakarzinom, Brustkrebs, kleinzelliges Lungenkarzinom, Gliom, Colorektalkarzinom, urogenital Krebs und gastrointestinal Karzinom sowie hämatologischer Krebserkrankungen, wie multiples Myelom), Psoriasis, Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis), Hämangioma, Angiofibroma, Augenerkrankungen (z.B. diabetische Retinopathie), neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis), diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopathische Syndrome, Transplantationsabstossungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose), mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefässen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefässprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Oftenhalten von Gefässen (z.B. Stents), oder anderen Erkrankungen, bei denen Zellproliferation oder Angiogenese eine Rolle spielen.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin, TaxoI), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Kinase- Inhibitoren (z.B. EGFR-Kinase-Inhibitoren wie z.B. Iressa; Gleevec), allosterisch wirkenden Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren, Antikörpern (z.B. Herceptin), COX-2-Inhibitoren oder auch in Kombination mit Strahlentherapie etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Verwendete Abkürzungen:
HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
TBTU = O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
2-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 188 ml Malonsäuredimethylester in 970 ml N-Methylpyrrolidon werden unter Eiskühlung 185 g Kalium-terf-butylat gegeben und der Ansatz 2 Stunden nachgerührt. Der entstandene Brei wird im Laufe von 30 Minuten tropfenweise mit 150 ml 2,5-Difluornitrobenzol versetzt und anschließend 6 Stunden bei 85 °C nachgerührt. Die Mischung wird auf 4 Liter Eiswasser und 250 ml konzentrierte Salzsäure gegossen und mit 2 Liter Ethylacatat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Wasser ausgerührt und anschließend in 600 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das kristallisierte Rohprodukt wird aus 600 ml Ethylacetat/Hexan = 2:8 umkristallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 222 g (59 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1)
C₁₁H₁₀FNO₆
Massenspektrum: m/z = 270 [M-H]^–
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt:
(I.1) 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)-malonsäurediethylester aus 2,5-Dibromnitrobenzol und Malonsäurediethylester
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 5:1)
C₁₃H₁₄BrNO₆
Massenspektrum: m/z = 359/361 [M]⁺
(I.2) 2-(4-Cyano-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester aus 4-Chlor-3-nitro-benzonitril und Malonsäuredimethylester
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
C₁₂H₁₀N₂O₆
Massenspektrum: m/z = 277 [M-H]^–
Beispiel II:
4-Cyano-2-nitrophenylessigsäuremethylester
14.2 g 2-(4-Cyano-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester (Edukt 1.2) werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 4.5 g Lithiumchlorid und 1.0 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird 3.5 Stunden bei 100 °C gerührt, anschließend mit 300 ml Eiswasser versetzt und für 12 Stunden stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, einrotiert und getrocknet.
Ausbeute: 7.7 g (68 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol) = 50:1
C₁₀H₈N₂O₄
Massenspektrum: m/z = 219 [M-H]^–
Beispiel III:
4-Fluor-2-nitrophenylessigsäure
50.0 g 2-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester (Edukt I) werden in 400 ml 6 molarer Salzsäure 20 Stunden bei 100 °C gerührt, anschließend mit 400 ml Wasser versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und 100 ml Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 34.5 g (94 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat) = 5:2
C₈H₆FNO₄
Massenspektrum: m/z = 154 [M-COO-H]^–
Beispiel IV:
6-Fluor-2-indolinon
119 g 4-Fluor-2-nitrophenylessigsäure (Edukt III) werden in 600 ml Essigsäure unter Zusatz von 20 g Palladium auf Aktivkohle (10%) unter 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird mit 500 ml Petrolether ausgerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 82.5 g (91 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
C₈H₆FNO
Massenspektrum: m/z = 150 [M-H]^–
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen hergestellt:
(IV.1) 6-Brom-2-indolinon
aus 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)-malonsäurediethylester (Edukt I.1) mit Raney-Nickel als Hydrierkatalysator
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
C₈H₆BrNO
Massenspektrum: m/z = 210/212 [M-H]^–
(IV.2) 6-Cyano-2-indolinon
aus 4-Cyano-2-nitrophenylessigsäuremethylester (Edukt II) mit Palladium/Calciumcarbonat als Hydrierkatalysator
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C₉H₆N₂O
Massenspektrum: m/z = 157 [M-H]^–
Beispiel V
1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon
82.5 g 6-Fluor-2-indolinon (Edukt IV) werden in 180 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden bei 130 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit 100 ml Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 64.8 g (61 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
C₁₀H₈FNO₂
Massenspektrum: m/z = 192 [M-H]^–
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt:
(V.1) 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon
aus 6-Chlor-2-indolinon und Essigsäureanhydrid
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 2:3)
C₁₁H₁₀CINO₆
Massenspektrum: m/z = 208/210 [M-H]^–
(V.2) 1-Acetyl-6-brom-2-indolinon
aus 6-Brom-2-indolinon (Edukt IV.1) und Essigsäureanhydrid
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 2:1)
C₁₀H₈BrNO₂
Massenspektrum: m/z = 253/255 [M]⁺
(V.3) 1-Acetyl-6-cyano-2-indolinon
aus 6-Cyano-2-indolinon (Edukt IV.2) und Essigsäureanhydrid
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
C₁₁H₈N₂O₂
Massenspektrum: m/z = 199 [M-H]^–
Beispiel VI:
1-Acetyl-5-nitro-6-chlor-2-indolinon
2.75 g 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) werden in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure vorgelegt und bei -10°C 1.05 g Ammoniumnitrat zugegeben. Das Gemisch wird für 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen und 20 weitere Minuten gerührt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit wenig Ethanol und Ether gewaschen.
Ausbeute: 2.80 g (84 % der Theorie)
C₁₀H₇CIN₂O₄
Massenspektrum: m/z = 254 [M]⁺
Beispiel VII:
1-Acetyl-3-[1-hyd roxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
10.5 g 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1 ), 13.6 g 3-Iodbenzoesäure und 17.7 g TBTU werden in 100 ml Dimethylformamid vorgelegt, 35 ml Triethylamin zugegeben und das Gemisch für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit wenig Wasser, Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 12.9 g (59 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C₁₇H₁₁ClINO₃
Massenspektrum: m/z = 438/440 [M-H]^–
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(VII.1)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (4-Carboxyphenyl)-essigsäuremethylester (Darstellung nach Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.2)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Chlor-benzoesäure
(VII.3)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Benzyloxy-benzoesäure
(VII.4)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-l-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 3,4-Dimethoxy-benzoesäure
(VII.5)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-cyano-2-indolinon (Edukt V.3) und 3,4-Dimethoxy-benzoesäure
(VII.6)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-l-(3-nitro-4-hydroxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 3-Nitro-4-hydroxy-benzoesäure
(VII.7)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Fluor-benzoesäure
(VII.8)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Acetylamino-ethyl)-benzoesäure (Darstellung nach J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2377)
(VII.9)1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4,5-trifluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3,4,5-Trifluor-benzoesäure
(VII.10) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (3-Carboxyphenyl)-essigsäuremethylester (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.11) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-benzoesäure (Darstellung nach Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.12) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (3-Carboxy-phenyl)-acetonitril (Darstellung nach J. Prakt. Chem. 1998, 340, 367-374)
(VII.13) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-benzoesäure (Darstellung nach Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
(VII.14) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-Iod-benzoesäure
(VII.15) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Iod-benzoesäure
(VII.16) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-l-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Iod-benzoesäure
(VII.17) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-l-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Methoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.18) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(2-Methoxycarbonylethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.19) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(N-tert.Butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
(VII.20) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557)
(VII.21) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-acetylamino-3-nitro-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 3-Acetylamino-4-nitro-benzoesäure
(VII.22) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-(imidazol-1-yl-methyl)benzoesäure (dargestellt nach J. Med. Chem. 1987, 30, 1342-1347)
(VII.23) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)benzoesäure (dargestellt nach J. Med. Chem. 1999, 42,2332-2343)
(VII.24) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-nitro-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Nitro-benzoesäure
(VII.25) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Cyano-benzoesäure
(VII.26) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Acetylaminomethyl-benzoesäure (dargestellt nach J. Med. Chem. 1997, 40, 4030-4052)
Beispiel VIII:
1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
Eine Lösung von 3.52 g 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII) und 2.72 ml Ethyldiiopropylamin in 80 ml Dichlormethan wird portionsweise mit 2.36 g Trimethyloxoniumtetrafluoroborat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nochmals 1.4 ml Ethyldiiopropylamin und 1.2 g Trimethyloxoniumtetrafluoroborat zugegeben und weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether umkristallisiert und bei 80 °C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.40 g (66 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Dichlormethan/Ethylacetat = 5:4:1)
C₁₈H₁₃ClINO₃
Massenspektrum: m/z = 438/440 [M-H]^–
Fp. 185 – 187 °C
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(VIII.1) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.1)
(VIII.2) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.2)
(VIII.3) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.3)
(VIII.4) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.4)
(VIII.5) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon (Edukt VII.5)
(VIII.6) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-nitro-4-hydroxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-nitro-4-hydroxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.6)
(VIII.7) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.7)
(VIII.8) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.8)
(VIII.9) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4,5-trifluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4,5-trifluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.9)
(VIII.10) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.10)
(VIII.11) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.11)
(VIII.12) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.12)
(VIII.13) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-l-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.13)
(VIII.14) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.14)
(VIII.15) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.15)
(VIII.16) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.16)
(VIII.17) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.17)
(VIII.18) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.18)
(VIII.19) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.20)
(VIII.20) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.19)
(VIII.21) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.26)
Beispiel IX:
1-Acetyl-3-[1-ethoxy-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
Eine Lösung von 41.9 g 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 136 ml Orthobenzoesäuretriethylester in 150 ml Acetanhydrid wird sechs Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf die Hälfte eingegengt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und bei 100 °C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 38.0 g (56 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Dichlormethan/Ethylacetat = 5:4:1)
C₁₉N₁₆ClNO₃
Massenspektrum: m/z = 342/344 [M+H]+
Fp. 185 -187 °C
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen hergestellt:
(IX.1) 1-Acetyl-3-[1-ethoxy-1-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-brom-2-indolinon (Edukt V.2)
(IX2) 1-Acetyl-3-[1-ethoxy-1-phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-cyano-2-indolinon (Edukt V.3)
(IX.3) 1-Acetyl-3-[1-ethoxy-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V)
(IX.4) 1-Acetyl-3-[1-ethoxy-1-phenyl-methylen]-5-vitro-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-5-vitro-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI)
Beispiel X:
1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-acetylamino-3-vitro-phenyl)methylen]-2-indolinon
Eine Suspension von 11.4 g 1-Acetyl-3-(1-hydroxy-1-(4-acetylamino-3-nitro-phenyl)-methylen)-2-indolinon (Edukt VII.21) und 9.37 g Phosphorpentachlorid in 200 ml Dioxan wird 4 Stunden bei 100 °C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2.0 g Phosphorpentachlorid wird weitere 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat verrührt, abgesaugt mit Ethylacetat gewaschen und bei 60 °C getrocknet.
Ausbeute: 6.40 g (53 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat = 9:1)
C₁₉H₁₄CIN₃O₅
Massenspektrum: m/z = 398/400 [M-H]^–
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen hergestellt:
(X.1) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-(imidazol-1-y1-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(imidazol-l-y1-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.22)
(X.2) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-1-y1)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-1-y1)-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.23)
(X.3) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-nitro-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-nitro-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.24)
(X.4) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-cyano-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.25)
Beispiel XI:
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
1.25 ml N,N-Dimethylaminoethylamin werden mit 3 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann gibt man portionsweise 2 g 4-Nitrobenzoesäurechlorid zu und rührt 5 Minuten in der Kälte und 20 Minuten bei Raumtemperatur. Schließlich wird vom Niederschlag abgesaugt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 1.8 g (70 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C₁₁H₁₅N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 238 [M+H]⁺
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XI.1) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
(XI.2) N-(3-Dimethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
(XI.3) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
(XI.4) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-4-nitro-benzamid.
(XI.5) N-(2-(tert-Butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
(XI.6) N,N-Bis-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
(XI.7) N-(2-tert-butyloxycarbonyl-amino-ethyl)-4-nitro-benzamid
(XI.8) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid
(XI.9) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
(XI.10) N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-benzamid
(XI.11) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
(XI.12) 2-N-(Dimethylamino-methyl)-carbamoyl-5-nitro-furan
(XI.13) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(XI.14) 4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(XI.15) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-nitro-benzamid
(XI.16) N-Isopropyl-4-nitro-benzamid
(XI.17) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(XI.18) 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(XI.19) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(XI.20) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
(XI.21) 4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-nitrobenzol
(XI.22) 4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-nitrobenzo1
(XI.23) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonylmethyl]-nitrobenzol
Beispiel XII:
2-Amino-5-(4-methyl-piperazin-1-y1-carbonyl)-pyridin
3.00 g 6-Amino-nicotinsäure werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und 4.05 g N,N-Carbonyldiimidazol zugegeben. Der Ansatz wird kurz auf 70°C erhitzt und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit gibt man 4.85 ml N-Methylpiperazin zu und rührt für 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak 7:1:0.1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 4.1 g (86 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 5:1:0.1)
C₁₁H₁₆N₄O
Massenspektrum: m/z = 221 [M+H]⁺
Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XII.1) 4-Nitro-1-methyl-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-pyrrol
(XII.2) 4-Nitro-1-methyl-2-[(4-methyl-piperazin-1-y1)-carbonyl]-pyrrol
Beispiel XIII:
4-(Dimethylamino-ethoxy)-nitrobenzol
5.2 g p-Nitrophenol werden in 200 ml Aceton gelöst und 7.2 g 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin-hydrochlorid und 11 g Kaliumcarbonat zugegeben. Der Ansatz wird für 12 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen filtriert man die Salze ab, engt das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 4.1 g (53% der Theorie)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C₁₀H₁₄N₂O₃
Massenspektrum: m/z = 211 [M+H]⁺
Beispiel XIV:
4-{N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-aminocarbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzols
11.6 ml Phosgenlösung in Toluol (20%) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3.0 g N-Methyl-4-nitroanilin und 2.8 ml Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C zugetropft. Der Ansatz wird für 0.5 Stunden bei 0 °C und für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach kühlt man erneut auf 0 °C, gibt 5.4 ml 1-Amino-4-methyl-piperazin in 10 ml Tetrahydrofuran zu und rührt den Ansatz 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit zieht man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf und extrahiert mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxid-Säule (Aktivität 2-3) mit Methylenchlorid/Ethanol 40:1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 3.3 g (56% der Theorie)
R_f-Wert: 0.30 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 40:1)
Fp. 170-172 °C
C₁₃H₁₉N₅O₃
Massenspektrum: m/z = 294 [M+H]⁺
Analog Beispiel XIV werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XIV.1) 4-{N-[(1-Methyl-piperidin-4-y1)-aminocarbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzol
(XIV.2) 4-{N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzol
(XIV.3) 4-{N-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-aminocarbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzol
(XIV.4) 4-[N-(Pyridin-4-yl-methylaminocarbonyl)-N-methyl-amino]-nitrobenzol
(XIV.5) 4-{N-[(1-Methyl-piperidin-4-oxy)-carbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzol
Beispiel XV:
Die Synthesen folgender Verbindungen sind bereits in der internationalen Anmeldung WO 01/27081 beschrieben:
(XV.1) 4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilin
(XV.2) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.3) 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin
(XV.4) 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin
(XV.5) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin
(XV.6) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
(XV.7) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-anilin
(XV.8) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino]-anilin
(XV.9) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin
(XV.10) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino]-anilin
(XV.11) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino]-anilin
(XV.12) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.13) 4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.14) 4-[N-(4-Chlorphenyl-methyl)-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl]-anilin
(XV.15) 4-(N-Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.16) 4-(N-Isopropyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.17) 4-(N-Propyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.18) 4-(N-Methyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.19) 4-(N-Butyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.20) 4-(N-Methoxycarbonyl-methyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.21) 4-(N-Benzyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
(XV.22) 4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.23) 4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.24) 4-(Hexamethyleniminomethyl)-anilin
(XV.25) 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.26) 4-(4-Methoxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.27) 4-(4-Methyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.28) 4-(4-Ethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.29) 4-(4-Isopropyl-piperidin-l-yl-methyl)-anilin
(XV.30) 4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.31) 4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.32) 4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.33) 4-(N,N-Dipropyl-aminomethyl)-anilin
(XV.34) 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.35) 4-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-anilin
(XV.36) 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-anilin
(XV.37) 4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilin
(XV.38) 4-(N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
(XV.39) 4-[N-(n-Hexyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.40) 4-[N-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.41) 4-[N-Methyl-N-(4-brombenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.42) 4-[N-Methyl-N-(4-methylbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.43) 4-[N-Methyl-N-(4-fluorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.44) 4-[N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.45) 4-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.46) 4-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.47) 4-(N-2,2,2-Trifluorethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
(XV.48) 4-[N-2,2,2-Trifluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.49) 4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.50) 4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.51) 4-(1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.52) 4-(Azetidion-1-yl-methyl)-anilin
(XV.53) 4-(3,4-Dihydropyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.54) 4-(3,4-Dihydropiperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.55) 4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.56) 4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.57) 4-(4-Phenyl-piperazin-l-yl-methyl)-anilin
(XV.58) 4-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.59) 4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.60) 4-[N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-anilin
(XV.61) 4-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin
(XV.62) 4-[N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.63) 4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.64) 4-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-anilin
(XV.65) 4-(N-Benzyl-N-tert.butyl-aminomethyl)-anilin
(XV.66) 4-(Diethylamino-methyl)-anilin
(XV.67) 4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilin
(XV.68) 4-(N,N-Diisopropyl-aminomethyl)-anilin
(XV.69) 4-(N,N-Diisobutyl-aminomethyl)-anilin
(XV.70) 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.71) 4-(2,3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl)-anilin
(XV.72) 4-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.73) 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.74) 4-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-anilin
(XV.75) 4-[N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.76) 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-3-nitro-anilin
(XV.77) 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-3-amino-anilin
(XV.78) 4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
(XV.79) 4-(N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
(XV.80) 4-(N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
(XV.81) 4-[N-(3,4-Dihydroxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.82) 4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.83) 4-[N-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.84) 4-[N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.85) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.86) 4-[N-(4-Brom-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.87) 4-[N-(4-Fluor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.88) 4-[N-(4-Methyl-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.89) 4-[N-(4-Nitro-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.90) 4-(N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
(XV.91) 4-(N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-anilin
(XV.92) 4-[N-(2-(Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.93) 4-[N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.94) 4-[N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.95) 4-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-anilin
(XV.96) 4-[N-(4-Nitro-benzyl)-N-propyl-aminomethyl]-anilin
(XV.97) 4-[N-Benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.98) 4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-anilin
(XV.99) 4-[N-Benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.100) 4-[(Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.101) 4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.102) 4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.103) 4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.104) 4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.105) 4-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.106) 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.107) 4-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.108) 4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.109) 4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.110) 4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.111) 4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.112) 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.113) 4-(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.114) 4-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-anilin
(XV.115) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-anilin
(XV.116) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-anilin
(XV.117) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-anilin
(XV.118) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino]-anilin
(XV.119) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.120) 4-[(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl)-amino]-anilin
(XV.121) N-(4-Aminophenyl)-N-methyl-methansulfonamid
(XV.122) 4-(Imidazol-4-yl)-anilin
(XV.123) 4-(Tetrazol-5-yl)-anilin
(XV.124) 3-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin
(XV.125) N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.126) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.127) N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-p-phenylendiamin
(XV.128) N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.129) N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.130) 4-(Imidazolidin-2,4-dion-5-yliden-methyl)-anilin
(XV.131) 4-(Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-methyl)-anilin
(XV.132) 4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.133) N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.134) 4-[2-(Imidazol-4-yl)-ethyl]-anilin
(XV.135) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-anilin
(XV.136) 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin
(XV.137) 4-[N-(3-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin
(XV.138) N-Cyclohexyl-p-phenylendiamin
(XV.139) 4-(Pyridin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.140) 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-anilin
(XV.141) 4-Benzyl-anilin
(XV.142) N-(3-Trifluoracetylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.143) 4-Amino-phenylessigsäure-tert.butylester
(XV.144) 4-(Imidazol-2-yl)-anilin
(XV.145) 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.146) 4-(1-Ethyl-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.147) 4-(1-Benzyl-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.148) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-amino-anilin
(XV.149) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-chlor-anilin
(XV.150) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-3-amino-anilin
(XV.151) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-3-brom-anilin
(XV.152) 4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl-amino]-anilin
(XV.153) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.154) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.155) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.156) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.157) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.158) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.159) 4-((3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methyl)-anilin
(XV.160) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-carbonyl)-amino]-anilin
(XV.161) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino]-anilin
(XV.162) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-3-carbonyl)-amino]-anilin
(XV.163) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(phenyl-acetyl)-amino]-anilin
(XV.164) N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.165) N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.166) N-[(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.167) N-(Pyrrolidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.168) 4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-anilin
(XV.169) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-isopropyl-p-phenylendiamin
(XV.170) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-benzyl-p-phenylendiamin
(XV.171) N-(N-Aminocarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.172) N-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.173) N-[Di-(2-methoxyethyl)-amino-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.174) N-[(2-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.175) N-[(2-(Piperidin-1-yl)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.176) N-[(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.177) N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-isopropyl-p-phenylendiamin
(XV.178) N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-isopropyl-p-phenylendiamin
(XV.179) N-[(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-isopropyl-p-phenylendiamin
(XV.180) N-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-benzyl-p-phenylendiamin
(XV.181) N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-benzyl-p-phenylendiamin
(XV.182) N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-benzyl-p-phenylendiamin
(XV.183) 4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-anilin
(XV.184) 4-(1,2,3-Triazol-2-y1-methyl)-anilin
(XV.185) 4-(1,2,3-Triazol-1-y1-methyl)-anilin
(XV.186) 4-[(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.187) 4-[(N-Aminocarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.188) 4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.189) 4-[(Di-(2-methoxy-ethyl)-amino)-methyl]-anilin
(XV.190) 4-[(N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.191) 4-[N-(N-tert.Butoxycarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.192) 4-[(N-(Methylcarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.193) 4-[(N-(Dimethylcarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.194) 4-[(N-Propyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.195) 4-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.196) 4-[(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.197) 4-[(N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.198) 4-[(N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.199) 4-[(N-(Dioxolan-2-yl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.200) 4-(3-Oxo-piperazin-1-y1-methyl)-anilin
(XV.201) N-[Di-(2-hydroxyethyl)-amino-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.202) N-[(N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.203) N-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.204) N-[(4-Methyl-piperazin-l-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.205) N-[(Imidazol-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.206) N-[(Phthalimido-2-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.207) 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
Analog Beispiel XV werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XV.208) N-(Dimethylcarbamoylmethyl)-p-phenylendiamin
(XV.209) Di-(2-hydroxyethyl)-aminomethyl-anilin
(XV.210) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(methoxyacetyl)-amino]-anilin
(XV.211) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-amino]-anilin
(XV.212) 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin
(XV.213) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-4-carbonyl)-amino]-anilin
(XV.214) 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
(XV.215) N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-methyl-3-methoxy-p-phenylendiamin
(XV.216) N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-methyl-3-cyano-p-phenylendiamin
(XV.217) 3-(Pyridin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.218) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
(XV.219) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
(XV.220) 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid
(XV.221) 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
(XV.222) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid
(XV.223) 4-Amino-N-(2-(tert-butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid
(XV.224) 4-Amino-N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
(XV.225) 4-Amino-N-(2-tert-butyloxycarbonyl-amino-ethyl)-benzamid.
(XV.226) 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
(XV.227) 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
(XV.228) 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid
(XV.229) 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
(XV.230) 5-Amino-2-N-(dimethylamino-methyl)-carbamoyl-furan
(XV.231) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.232) 4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.233) 4-Amino-N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid
(XV.234) 4-Amino-N-isopropyl-benzamid
(XV.235) 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl)-anilin
(XV.236) 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.237) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.238) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.239) 4-Amino-1-methyl-2-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-pyrrol
(XV.240) 4-Amino-1-methyl-2-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-pyrrol
(XV.241) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-2,5-diamino-pyridin
(XV.242) 4-(1-(2-Dimethylamino-ethyl)-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.243) N-[(2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.244) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.245) trans-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N'-(tert.-butoxycarbonyl)-cyclohexyl-1,4-diamin
(XV.246) 4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilin
(XV.247) 4-[(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-methyl]-anilin
(XV.248) N-[(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.249) N-Hydroxymethylcarbonyl-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.250) 4-[N-(N-tert.Butoxycarbonyl-3-aminopropyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.251) N-[(4-Methyl-homopiperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.252) N-[(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.253) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-p-phenylendiamin
(XV.254) N-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.255) 4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilin
(XV.256) 4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilin
(XV.257) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonylmethyl]-anilin
(XV.258) N-(4-Dimethylaminobutylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.259) N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-2,3-dimethyl-p-phenylendiamin
(XV.260) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-(tert.-butoxycarbonyl)-2,3-dimethyl-p-phenylendiamin
(XV.261) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-aminocarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.262) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-m-phenylendiamin
(XV.263) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-m-phenylendiamin
(XV.264) N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-m-phenylendiamin
(XV.265) N-[(1-Methyl-piperidin-4-y1)-aminocarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.266) N-[(3-Dimethylamino-propyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.267) N-[(4-Methyl-piperazin-1-y1)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.268) N-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-aminocarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.269) N-(Pyridin-4-y1-methylaminocarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.270) N-(1-Methyl-piperidin-4-oxy-carbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
Beispiel XVI:
trans-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-cyclohexyl-1,4-diamin-trifluoracetat
400 mg trans-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-cyclohexyl-1,4-diamin (Edukt XV.245) werden in 12 ml Methylenchlorid gelöst und 5.0 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut einrotiert.
Ausbeute: 420 mg (100% der Theorie),
C₁₀H₂₁N₃O
Massenspektrum: m/z = 200 [M+H]⁺
Analog Beispiel XVI werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XV1.1) N-Dimethylaminomethylcarbonyl-2,3-dimethyl-p-phenylendiamin
(XV1.2) N-[(4-Methyl-piperazin-1-y1)-methylcarbonyl]-2,3-dimethyl-p-phenylendiamin
Beispiel XVII:
cis-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-cyclohexyl-1,4-diamin-trifluoracetat
5.0 g N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.125) werden in 250 ml Eisessig gelöst und 500 mg Nishimura-Katalysator (Rh(III)-/Pt(IV)-oxid) zugegeben. Das Gemisch wird 9 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi hydriert, eingeengt, mit Wasser versetzt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Nach Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 1.5 g (29% der Theorie),
C₁₁H₂₃N₃O
Massenspektrum: m/z = 213 [M]⁺
Beispiel XVIII:
N-Acetyl-4-(2-diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilin
9.0 g 4-Acetamido-phenylsulfinsäure werden in 10 ml Wasser gelöst und 45 ml 1N Natronlauge und 9.47 g 2-Chlortriethylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird Natronlauge bis zur alkalischen Raektion zugegeben, mit Essigester extrahiert; über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 9.85 g (73% der Theorie),
C_14H22N₂O₃S
Massenspektrum: m/z = 298 [M]⁺
Beispiel XIX:
4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilin
9.85 g N-Acetyl-4-(2-diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilin (Edukt XVII) werden in 25 ml Ethanol gelöst und 100 ml 3N Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird neutralisiert, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 5.75 g (68% der Theorie),
C₁₂H₂₀N₂O₂S .
Massenspektrum: m/z = 257 [M+H]⁺
Beispiel XX:
3-Z-[1-(4-(Dimethylcarbamoylmethylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
6.0 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-l-phenylmethylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt IX) und 3.9 g N-(Dimethylcarbamoylmethyl)-p-phenylendiamin (Edukt XV.208) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 4.5 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:1) als Laufmittel aufgereinigt und schließlich aus Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 4.4 g (49% der Theorie),
Fp. 208-211 °C
C₂₇H₂₅CIN₄O₃
Massenspektrum: m/z = 487/489 [M-H]^–
Beispiel XXI:
3-Z-[1-(4-(N-(Dimethyl-carbamoyl-methyl)-N-(2-brom-ethyl-carbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
500 mg 3-Z-[1-(4-(Dimethylcarbamoylmethylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt XX) und 430 mg Natriumhydrogencarbonat werden in 10 ml Methylenchlorid vorgelegt und 190 mg 3-Brompropionsäurechlorid langsam zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 270 mg (42 % der Theorie)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C₃₀H_28BrCIN₄O₄
Massenspektrum: m/z = 621/623/625 [M-H]^–
Analog Beispiel XXI wird folgende Verbindung hergestellt:
(XXI.1) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethyl-carbamoyl-methyl)-N-(brom-acetyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
aus 3-Z-[1-(4-(Dimethylcarbamoylmethylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt XX) und Bromacetylchlorid
Beispiel 1.0
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
0.3 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt IX) und 0.5 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 0.8 ml Piperidin zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (15:1) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0.2 g (40% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 237-239 °C
C₂₆H₂₇CIN₄O₃S
Massenspektrum: m/z = 511/513 [M+H]⁺
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-1 hergestellt:
Beispiel 2.0
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-5-nitro-2-indolinon
0.4 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-l-phenylmethylen)-6-chlor-5-nitro-2-indolinon (Edukt IX.4) und 0.3 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 1.0 ml Piperidin zugegeben und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0.4 g (79% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 224 °C
C₂₆H₂₆CIN₅O₅S
Massenspektrum: m/z = 556/558 [M+H]⁺
Analog Beispiel 2.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-2 hergestellt:
Beispiel 3.0
3-Z-[1-(4-(N-(Dimethyl-carbamoyl-methyl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl-carbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
0.3 g 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethyl-carbamoyl-methyl)-N-(2-brom-ethyl-carbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt XXI) und 0.1 ml Pyrrolidin werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden 1.1 ml 1N Natronlauge zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu, saugt den entstandenen Niederschlag ab und reingt ihn über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Methylenchlorid und Methanol/Ammoniak als Laufmittel.
Ausbeute: 0.1 g (57% der Theorie),
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Fp. 224-226 °C
C₃₂N₃₄CIN₅O₃
Massenspektrum: m/z = 570/572 [M-H]^–
Analog Beispiel 3.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-3 hergestellt:
sBeispiel 4.0
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
0.9 g 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt VIII) und 0.5 g N-Methyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.121) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 1.5 ml Piperidin zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit wenig Wasser, Methanol und Ether und trocknet ihn schließlich im Vakuum bei 100°C.
Ausbeute: 0.9 g (74% der Theorie),
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 292-294 °C
C₂₃H₁₉ClIN₃O₃S
Massenspektrum: m/z = 578/580 [M-H]^–
Analog Beispiel 4.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-4 hergestellt:
Beispiel 5.0
3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
0.7 g 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-(4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl)-methylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt X.1), 0.4 g N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.125) und 1.2 ml Triethylamin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 15 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Ammoniak zugegeben und drei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1:0.1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0.1 g (5% der Theorie),
R_f-Wert: n. b.
Fp. 268-269 °C
C₃₀H₂₉CIN₆O₂
Massenspektrum: m/z = 541/543 [M+H]⁺
Analog Beispiel 5.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-5 hergestellt:
Beispiel 6.0
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon
1.0 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-l-phenylmethylen)-6-brom-2-indolinon (Edukt IX.1) und 0.7 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird wenig Methanol zugesetzt und der ausgefallenen Niederschlag abgesaugt. Danach wird der Rückstand in wenig Ethanol suspendiert, 3.3 ml 1 N Natronlauge zugesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser, Methanol und Ether gewaschen.
Ausbeute: 0.7 g (50% der Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 204-205 °C
C₂₆H₂₇BrN₄O₃S
Massenspektrum: m/z = 555/557 [M]⁺
Analog Beispiel 6.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-6 hergestellt:
Beispiel 7.0
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon
67 mg 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-cyano-2-indolinon (Edukt IX.2) und 60 mg N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 2 ml konzentrierte Ammoniaklösung zugesetzt und weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, der Niederschlag abgesaugt, erneut in Methylenchlorid/Methanol gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 28 mg (26% der Theorie),
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 270 °C
C₂₇H₂₇N₅O₃S
Massenspektrum: m/z = 501 [M]⁺
Analog Beispiel 7.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-7 hergestellt:
Beispiel 8.0
3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
325 mg 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-fluor-2-indolinon (Edukt IX.3) und 310 mg N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden Methanol und Wasser zugesetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird zur Entfernung der Acetylgruppe in wenig Ethanol suspendiert, 1.3 ml 1 N Natronlauge zugesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser, Methanol und Ether gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 0.3 g (61 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Fp. 259-261 °C
C₂₆H₂₇FN₄O₃S
Massenspektrum: m/z = 493 [M-H]^–
Analog Beispiel 8.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-8
Beispiel 9.0
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
3.5 g 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen)-6-fluor-2-indolinon (Edukt VIII.14) und 1.6 g 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (Edukt XV.4) werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 30 ml Methanol aufgenommen und 2 Spatelspitzen Natriummethylat zugegeben. Nach Auftreten eines gelben Niederschlags saugt man vom Lösungsmittel ab, wäscht den Rückstand mit wenig Methanol und Ether und trocknet ihn schließlich im Vakuum bei 100°C.
Ausbeute: 1.9 g (46% der Theorie),
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 243-246 °C
C₂₄H₂₁FIN₃O
Massenspektrum: m/z = 514 [M+H]⁺
Analog Beispiel 9.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-9 hergestellt:
Beispiel 10.0
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
130 mg 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen)-6-cyano-2-indolinon (Edukt VIII.5) und 58 mg 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (Edukt XV.4) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 21 mg (12% der Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 265 °C
C₂₇H₂₆N₄O₃
Beispiel 11.0
3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
580 mg 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 4.0) und 140 ml Acrylsäuremethylester werden in 20 ml Acetonitril und 11 ml Dimethylformamid gelöst und 11 mg Palladium(II)acetat, 2 ml Triethylamin und 30 mg Tri-ortho-tolyl-phosphin zugegeben. Die Lösung wird für 10 Stunden bei 90°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Nach dem Abkühlen wird über Celite filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 450 mg (84% der Theorie),
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Toluol/Essigester = 1:1)
Fp. 228-232 °C
C₂₇H₂₄CIN₃O₅S
Massenspektrum: m/z = 537/539 [M]⁺
Analog Beispiel 11.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-11 hergestellt:
Beispiel 12.0
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
1.0 g 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 11.1) werden in 100 ml Methanol gelöst und 200 mg 10-prozentiges Palladium/Kohlenstoff als Katalysator zugegeben. Anschließend wird für 6 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 900 mg (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 160 °C
C₂₈H₂₈CIN₃O₃
Massenspektrum: m/z = 490/492 [M+H]⁺
Analog Beispiel 12.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-12 hergestellt:
Beispiel 13.0
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-amino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
130 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-nitro-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 5.18) werden in 20 ml Ethanol und 20 ml Essigester gelöst und 100 mg Raney-Nickel als Katalysator zugegeben. Anschließend wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit wenig Düsopropylether gewaschen und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak 30:1:0.1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird mit wenig Düsopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 80 mg (66% der Theorie),
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0.1)
Fp. 263-264 °C
C₂₄H₂₃CIN₄O
Massenspektrum: m/z = 419/421 [M+H]⁺
Analog Beispiel 13.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-13 hergestellt:
Beispiel 14.0
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
900 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 5.23) werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, 30 ml methanolischer Ammoniak zugegeben und 200 mg Raney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Anschließend wird für 2 Stunden 15 Minuten bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Methanol und Diethylether gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen und viermal mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 680 mg (75% der Theorie),
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Fp. 211-214 °C
C₂₅H₂₅CIN₄O
Massenspektrum: m/z = 433/435 [M+H]⁺
Beispiel 15.0
3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
1,39 g 1-Acetyl-3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, 30 ml methanolischer Ammoniak zugegeben und 200 mg Raney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Anschließend wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Methanol und Diethylether gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen und viermal mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:1:0,1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
Fp. 232-235 °C
C₃₀N₃₃CIN₆O₂
Massenspektrum: m/z = 544/546 [M]⁺
Beispiel 16.0
3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-hydroxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
100 mg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 4.9) werden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und für 5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Reaktionsende wird das Lösungsmittel abgezogen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und konzentrierter Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 10 mg (12% der Theorie),
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Fp. 174-176 °C
C₂₉N₃₀CIN₅O₃
Massenspektrum: m/z = 532/534 [M+H]⁺
Analog Beispiel 16.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-16 hergestellt:
Beispiel 17.0
3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon-trifluoracetat
180 mg 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-ethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 1.30) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Der Ansatz wird für 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel weitgehend abgezogen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 110 mg (60% der Theorie),
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 260 °C
C₂₄H₂₂CIN₃O
Massenspektrum: m/z = 402/404 [M-H]^–
Analog Beispiel 17.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-17 hergestellt:
Beispiel 18.0
3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
600 mg 3-Z-[1-(4-(N-(Phthalimido-2-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 1.42) werden in 30 ml Ethanol gelöst und 500 mg Hydrazinhydrat(80%) zugegeben. Der Ansatz wird für 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Methylenchlorid zugegeben und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird eingedampft und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 100 mg (22% der Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Fp. 204-206 °C
C₂₄H₂₁CIN₄O₂
Massenspektrum: m/z = 432/434 [M]⁺
Beispiel 19.0
3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
450 mg 3-Z-[1-(4-Ethoxycarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 1.2) werden in 10 ml Ethanol gelöst und 2 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Der Ansatz wird für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 2 ml 1 N Salzsäure zugegeben und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether nachgewaschen.
Ausbeute: 320 mg (76% der Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
Fp. 333-334 °C (Zersetzung)
C₂₂H₁₅CIN₂O₃
Massenspektrum: m/z = 389/391 [M-H]^–
Analog Beispiel 19.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-19 hergestellt:
Beispiel 20.0
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
900 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 12.0) werden in 10 ml Ethanol gelöst und 5 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Der Ansatz wird für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden 5 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen.
Ausbeute: 830 mg (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1)
Fp. 210-215 °C
C₂₇H₂₆CIN₃O₃
Massenspektrum: m/z = 476/478 [M+H]⁺
Analog Beispiel 20.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-20 hergestellt:
Beispiel 21.0
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
480 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 20.0), 350 mg TBTU, 150 mg HOBt und 420 ml Triethylamin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 620 mg N-Hydroxysuccinimid-Ammoniumsalz zugegeben. Der Ansatz wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in wenig Essigester und Wasser suspendiert, abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivität 2-3) mit Methylenchlorid/Ethanol 20:1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird aus Diethylether umkristallisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 370 mg (78% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1)
Fp. 222-225 °C
C₂₇H₂₇CIN₄O₂
Massenspektrum: m/z = 475/477 [M+H]⁺
Analog Beispiel 21.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-21 hergestellt:
Beispiel 22.0
3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-1,3-dihydro-indol-2-thion
460 mg 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 1.35) werden in 5 ml Pyridin gelöst und 220 mg Phosphorpentasulfid zugegeben. Der Ansatz wird für 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und 0,5 ml konzentrierter Ammoniak zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 300 mg (63% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 250-252 °C
C₂₇H₂₇CIN₄S
Massenspektrum: m/z = 475/477 [M+H]⁺
Beispiel 23.0
3-Z-[1-(4-(N-Acetylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
61 mg 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 18.0) werden in 3 ml Essigsäure gelöst und 0.1 ml Acetanhydrid zugegeben. Der Ansatz wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in wenig Wasser suspendiert und abgesaugt. Das Produkt wird im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 60 mg (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 291-292 °C
C₂₆H₂₃CIN₄O₃
Massenspektrum: m/z = 497/499 [M+Na]⁺
Analog Beispiel 23.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-23 hergestellt:

alternativ wurden als Acylierungsmittel verwendet:
Benzoylchlorid, Propionylchlorid, Phenylacetylchlorid, Cyclopropancarbonylchlorid, Cyclobutancarbonylchlorid, Pyridin-2-y1-carbonylchlorid, Pyridin-3-yl-carbonylchlorid, Pyridin-4-y1-carbonylchlorid, Cyclohexylcarbonylchlorid, Isobutyrylchlorid, 3-Methylbutyrylchlorid, Cyclohexylmethylcarbonylchlorid, Methoxyacetylchlorid, 2-Methoxybenzoylchlorid, tert.-Butylacetylchlorid, Thiophen-2-carbonylchlorid, Pivaloylchlorid, 2-Furoyl-chlorid
Beispiel 24.0
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-phenylsulfonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
100 mg 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 14.0) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 °C 5 ml Pyridin und 45 μl Benzolsulfonylchlorid zugegeben. Der Ansatz wird für 10 Minuten bei 0 °C und anschließend für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 1 N Natronlauge suspendiert, abgesaugt und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Produkt wird bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 87 mg (66% der Theorie),
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Fp. 170 °C (Zers.)
C₃₁H₂₉CIN₄O₃S
Massenspektrum: m/z = 573/575 [M+H]⁺
Analog Beispiel 24.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-24 hergestellt:
Beispiel 25.0
3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon x Ethansulfonsäure
a) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
10.25 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt IX) und 8.6 g N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.204) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml 6 N Natronlauge zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht mit wenig Wasser und 200 ml Ethanol nach. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösemittels wird die Substanz nochmals mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuum bei 100 °C getrocknet.
Ausbeute: 15.48 g (74% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1:0.01)
IR-Spektrum: 1645 cm^–1
Fp. 265-269 °C
C₂₉H₃₀CIN₅O₂
Massenspektrum: m/z = 515/517 [M]⁺
b) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon x Ethansulfonsäure
1.5 g 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon werden in 22.5 ml Methanol vorgelegt, das Gemisch auf 50°C aufgeheizt und 0.25 ml Ethansulfonsäure in 0.14 g Wasser zugetropft. Das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, schließlich mittels eines Eisbads auf 0°C. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig tert.Butylmethylether nachgewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 1.7 g (93% der Theorie),
IR-Spektrum: 1655 cm^–1
Fp. 307 °C
C₂₉H₃₀CIN₅O₂ x C₂N₆O₃S
Massenspektrum: m/z = 516/518 [M+H]⁺
Beispiel 26
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:

Wirkstoff 75,0 mg

Mannitol 50,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
sWirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 27
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:

Wirkstoff 35,0 mg

Mannitol 100,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 28
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Milchzucker 98,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2,0 mg

215,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreBt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 29
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Milchzucker 136,0 mg

(3} Maisstärke 80,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg

(5) Magnesiumstearat 4,0 mg

600,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 30
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg

(4) Magnesiumstearat 2,0 mg

160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 31
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg

(4) Magnesiumstearat 4,0 mg

430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 32
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 100,0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg

Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg

2 000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(2) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(3) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(4) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(5) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(6) 3-Z-[1-(3-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(7) 3-Z-[1-(3-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolino
(8) 3-Z-[1-(3-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolino
(9) 3-Z-[1-(3-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(10) 3-Z-[1-(3-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(11) 3-Z-[1-(3-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(12) 3-Z-[1-(3-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(13) 3-Z-[1-(3-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(14) 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(15) 3-Z-[1-Anilino-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(16) 3-Z-[1-(4-Nitro-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(17) 3-Z-[1-(4-Fluor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(18) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(19) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(20) 3-Z-[1-(4-Iod-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(21) 3-Z-[1-(4-Cyano-anilino)-1-phenyl-methylen)-6-chlor-2-indolinon
(22) 3-Z-[1-(4-Methoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(23) 3-Z-[1-(4-Ethoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(24) 3-Z-[1-(4-Trifluormethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(25) 3-Z-[1-(4-Methylmercapto-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(26) 3-Z-[1-(4-(Isopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(27) 3-Z-[1-(4-(Anilinomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(28) 3-Z-[1-(4-(Isobutylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(29) 3-Z-[1-(4-(Cyclohexylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(30) 3-Z-[1-(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(31) 3-Z-[1-(4-((N-Isopropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(32) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(33) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(34) 3-Z-[1-(4-(Dipropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(35) 3-Z-[1-(4-(DÜsopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(36) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(37) 3-Z-[1-(4-(Dibenzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(38) 3-Z-[1-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(39) 3-Z-[1-(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(40) 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(41) 3-Z-[1-(4-(2-Amino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(42) 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(43) 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(44) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(45) -Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(46) 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(47) 3-Z-[1-(4-(3-Amino-propyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(48) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(49) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(50) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(51) 3-Z-[1-(4-(N-Dipropylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(52) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Ethyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(53) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(54) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(55) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-ethyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(56) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-propyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(57) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-butyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(58) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(59) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(60) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(61) -Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-ethyl)-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(62) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-amino-propyl)-amino anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(63) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-methylamino-propyl)-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(64) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(65) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(aminocarbonylmethyl)-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(66) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(67) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(68) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(69) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(70) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(71) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(4-Morpholin-1-yl)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(73) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethoxy)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(74) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(75) 3-Z-[1-(4((N-Phenethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(76) 3-Z-[1-(4-Carbamoylmethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(77) 3-Z-[1-(4-Methylcarbamoylmethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(78) 3-Z-[1-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(79) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-y1-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(80) 3-Z-[1-(4-((2-Methoxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(81) 3-Z-[1-(4-(Di-(2-Methoxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(82) 3-Z-[1-(4-((N-tert.Butoxycarbonyl-2-amino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(83) 3-Z-[1-(4-((N-tert.Butoxycarbonyl-3-amino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(84) 3-Z-[1-(4-((2-Amino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(85) 3-Z-[1-(4-((3-Amino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(86) 3-Z-[1-(4-((2-Acetylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(87) 3-Z-[1-(4-((3-Acetylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(88) 3-Z-[1-(4-((2-Methylsulfonylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(89) 3-Z-[1-(4-((3-Methylsulfonylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(90) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(91) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(92) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(93) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylsulfonylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(94) 3-Z-[1-(4-(Carbamoylmethyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(95) 3-Z-[1-(4-(Dimethylcarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon
(96) 3-Z-[1-(4-(Methylcarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(97) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyridin-4-yl-methylcarbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(98) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Propyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(99) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Butyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(100) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(101) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(102) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Methoxy-ethyl piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(103) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(104) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Amino-ethyl)-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(105) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-y1-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(106) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Phenyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(107) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(108) 3-Z-[1-(4-(N-(Homopiperazin-l-y1-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(109) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(110) 3-Z-[1-(4-(N-(2,4,6-Trimethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(111) 3-Z-[1-(4-(N-(trans-2,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(112) 3-Z-[1-(4-(N-(cis-2,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(113) 3-Z-[1-(4-(N-(2,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(114) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(115) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-ethyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(116) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-propyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(117) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(118) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-butyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(119) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-phenyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(120) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-benzyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(121) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-aminocarbonylmethylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(122) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-dimethylaminocarbonylmethyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(123) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(124) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-chlor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(125) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-fluoranilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(126) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-methyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(127) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-methoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(128) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-hydroxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(129) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-cyano-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(130) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-trifluormethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(131) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-aminocarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(132) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-amino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(133) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-nitroanilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(134) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-acetylamino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(135) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-methylsulfonylamino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(136) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3,5-dibrom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(137) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-y1-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3,5-dichlor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(138) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-nitro-6-chlor-2-indolinon
(139) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-(pyridin-3-yl-amino))-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(140) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-(pyridin-2-yl-amino))-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(141) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(142) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-chlor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(143) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-fluor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(144) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-methylanilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(145) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-methoxyanilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(146) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-hydroxyanilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(147) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-cyano-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(148) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-trifluormethylanilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(149) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-aminocarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(150) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-amino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(151) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-nitro-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(152) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-y1-methylcarbonyl)-amino)-3-acetylaminoanilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(153) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-methylsulfonylamino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(154) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3,5-dibromanilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(155) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-y1-methylcarbonyl)-amino)-3,5-dichloranilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(156) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(157) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(158) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxooxazolidin-3-y1)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(159) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon – (160) 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (161) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (162) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(163) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(164) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(165) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(166) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(167) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(168) 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylaminophenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(169) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(170) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(171) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(172) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyridin-4-yl-methylcarbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(173) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(174) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(175) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxopyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(176) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxopyrrolidin-2-y1)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(177) 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(178) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-y1)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(179) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(180) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon ¹
(181) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(182) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(183) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(184) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(185) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(186) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(187) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(188) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(189) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylacetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(190) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyrid-3-yl-carbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(191) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-yl-carbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(192) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(193) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(194) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(195) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Benzyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-. anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(196) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(197) 3-Z-[1-(4-(N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(198) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(199) 3-Z-[1-(4-(N-(Benzylmethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(200) 3-Z-[1-(4-(N-(Methylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(201) 3-Z-[1-(4-((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(202) 3-Z-[1-(4-((N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(203) 3-Z-[1-(4-(Triazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(204) 3-Z-[1-(4-(Di-(2-hydroxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(205) 3-Z-[1-(4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(206) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(207) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(208) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(209) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methoxyacetyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(210) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(211) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(212) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Benzylmethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(213) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(214) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyrid-4-yl-carbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(215) 3-Z-[1-(4-(N-(Phthalimido-2-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(216) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(217) 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-methylamino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(218) 3-Z-[1-(4-(N-(Di-(2-hydroxy-ethyl)-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(219) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(220) 3-Z-[1-(4-(N-(Imidazol-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(221) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-ethylcarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(222) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(Piperazin-1-yl)-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(223) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Benzylmethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(224) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(225) 3-Z-[1-(4-((4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(226) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(227) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-methoxyanilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(228) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(229) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(230) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-(pyridin-3-yl-amino))1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(231) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-pyrrol-3-yl-amino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(232) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl)-3-methyl-pyrrol-3-y1-amino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(233) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(234) 3-Z-[1-(4-(1-(2-Dimethylamino-ethyl)-imidazol-2-yl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(235) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(236) 3-Z-[1-(4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(237) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(238) 3-Z-[1-(4-(N-Cyclohexyl-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(239) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(240) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(241) 3-Z-[1-(4-((4-Dimethylamino-pipeadin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(242) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(243) 3-Z-[1-(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(244) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(245) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(246) 3-Z-[1-(4-(N-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-Nisopropyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(247) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-isopropyl-amino anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(248) 3-Z-[1-(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(249) 3-Z-[1-(4-(N-Propyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(250) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(251) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(252) 3-Z-[1-(4-(N-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(253) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(254) 3-Z-[1-(4-(N-(Hydroxy-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(255) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(256) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(tert.Butoxycarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl)-aminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(257) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(3-Amino-propyl)-N-methyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(258) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-homopiperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(259) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-cyanoanilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(260) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(261) 3-Z-[1-(4-(N-(1-Methyl-piperidin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(262) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(263) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(264) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(265) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonylmethyl)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon
(266) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(267) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-y1-aminocarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(268) 3-Z-[1-(4-(N-(1-Methyl-piperidin-4-yl-aminocarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(269) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(270) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(271) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-aminocarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(272) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyridin-4-yl-methylaminocarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(273) 3-Z-[1-(4-(N-(1-Methyl-piperidin-4-oxy-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(274) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(275) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(276) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(277) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(278) 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(279) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(280) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(281) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(282) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(283) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(284) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(285) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(286) 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylaminophenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(287) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(288) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-N-methylanilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(289) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(290) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-y1)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(291) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(292) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxopyrrolidin-2-y1)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(293) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxopyrrolidin-2-y1)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(294) 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-y1)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(295) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(296) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-y1)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(297) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(298) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(299) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(300) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(301) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(302) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(303) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(304) 3-Z-[1-(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
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(307) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
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(441) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(442) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(443) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(444) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(445) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(446) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(447) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(448) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(449) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(450) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(451) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(452) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(453) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(454) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(455) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(456) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(457) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(458) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(459) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(460) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(461) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(462) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(463) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(464) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(465) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(466) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(467) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(468) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(469) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(470) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(471) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(472) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(473) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(474) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(475) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(476) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(477) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(478) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(479) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(480) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(481) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(482) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(483) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(484) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethylphenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(485) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(486) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(487) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyn-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(488) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(489) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(490) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(491) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(492) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(493) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(494) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(495) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(496) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen)-6-fluor-2-indolinon
(497) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(498) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(499) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(500) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(501) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(502) 3-Z-[1-(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(503) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(504) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-ethylen]-6-fluor-2-indolinon
(505) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethylphenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(506) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(507) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(508) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(509) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(510) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(511) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(512) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-Propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
In den obigen Tabellen bedeuten
Me Methyl,
Et Ethyl,
Pr Propyl,
nPr n-Propyl,
iPr Isopropyl,
nBu n-Butyl,
tBu tert.-Butyl und
Bn Benzyl.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Aminomethyl-, C₁_₃-Alkylaminomethyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe, R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe, R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-,Amino-, C_4-7-Cycloalkylamino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkylcarbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzyl-carbonyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylamino-, Phenyl-C_1-3-alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, C_1-4 Alkoxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-,Aminocarbonyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Heteroarylamino-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-4-alkylsulfonylamino-, Phenyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylamino-, Phenyl-C_1-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, Benzylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzylcarbonyl)-amino-, Phenylcarbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenylcarbonyl)amino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, (C_1- ₆-Alkyl-carbonyl)-amino-, N(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1- ₆-alkyl-carbonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3- ₇-cycloalkyl-carbonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylcarbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N(heteroaryl-carbonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-sulfonyl)-amino-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-C_1-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, (Heteroaryl-sulfonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-sulfonyl)-amino-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist, durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-,Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C₂_₃-alkenyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_2-3-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_2-3-alkenylgruppe, durch eine Heteroarylgruppe oder durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloalkylenimino-C_1-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist oder beide mit der Iminogruppe verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt ist, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist und wobei an die 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkyleniminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1-3-alkyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl-C_1-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)-oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R⁴ eine Benzopyrazolylgruppe, eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylcarbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder eine durch die Gruppe R₉ substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroaryl- gruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei R₉ ein Wasserstoff , Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Nitro-,Amino-, C_1-5-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe, eine C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, Amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, (C_1-3-Alkylamino)-C_1-3-alkylsulfonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylsulfonylgruppe, eine C_1-3-Alkoxygruppe, eine ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, ω-Amino-C₂_₃-alkoxy-, ω-(C_1-3-Alkylamino)-C₂_₃-alkoxy-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_2-3-alkoxy-, ω-(Phenyl-C_1-3-alkylamino)-C_2-3-alkoxy-, ω-[N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino]-C₂_₃-alkoxy-, ω-(C_5-7-Cycloalkylenimino)-C₂_₃-alkoxy- oder C_1-3-Alkylmercaptogruppe, eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C_1-5-Alkyl)-C_3-7-cycloalkylaminocarbonyl-, (Phenyl-C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylamino-carbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(C_1-3-alkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (C₁_₃-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkylaminooder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengnppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, eine durch die Gruppe R₁₀ substituierte C_1-4-Alkylgruppe, wobei R₁₀ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann oder in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe eine -(CH₂)₂-Gruppe durch eine -CO-NN-Gruppe ersetzt sein kann, eine -(CH₂)₃-Gruppe durch eine -NH-CO-NH- oder -CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann oder eine -(CH₂)₄-Gruppe durch eine -NN-CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei jeweils ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenyl-, Triazolyl- oder Heteroarylgruppe, eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe, eine Amino-, C_1-7-Alkylamino-, Di-(C_1-7-alkyl)-amino-, Phenylamino-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl)-amino- oder Di-(phenyl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe, eine ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino- oder Di-(ω-(C_1-3-alkoxy)-C₂_₃-alkyl)-aminogruppe, eine C_1-3-Alkyl-carbonylamino-C₂_₃-alkyl-amino- oder C_1-3-Alkyl-carbonylamino-C_2-3-alkyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, eine C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-, N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C_1-4-alkyl)}-N-(C₁_₃-alkyl)-aminogruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_2-3-alkyl-amino- oder C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_2-3-alkyl-N(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, eine Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-hydroxycarbonyl-C_1-3-alkyl-aminogruppe, eine N-(ω-Amino-C_2-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkylamino-C₂_₃-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-alkoxy-C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-alkoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, eine Guanidinogruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, eine C_4-7-Cycloalkylamino-, C_4-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylamino- oder C_4-7-Cycloalkenylaminogruppe, in der die Position 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist und wobei die vorstehend genannten Gruppen jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C_5-7-Cycloalkyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_1-4-Alkylgruppe substituiert sein können, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Nitro-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oder/und ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und die Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylgruppe substituiert sein kann, jeweils die Methylengruppe in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl-)-, -N(Phenyl)-, -N(Phenyl-C_1-3-alkyl-)-, -N(C_1-3-Al kyl-carbonyl-)-, -N(C_1-4-Hydroxy-carbonyl-)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl-)-, -N(Benzoyl-)- oder -N(Phenyl-C_1-3-alkyl-carbonyl-)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei eine mit einem Imino-Stickstoffatom der Cycloalkyleniminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder in einer 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder mit einer Phenylgruppe kondensierten Cycloalkyleniminogruppe beide mit dem Imino-Stickstoffatom verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, bedeutet, oder R₉ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(C₃_ ₇-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C₁_₃-Alkyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-,Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe ersetzt sein können oder ein oder zwei Wasserstoffatome, die an ein nicht der Iminogruppe benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind, durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe ersetzt sein können und/oder die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-, -N(Benzoyl)-oder -O- ersetzt sein kann, eine N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkyl-carbonylaminogruppe, die im Alkylteil zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist oder eine Gruppe der Formel
in der R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine terminal durch eine Phenyl-, Heteroaryl-, Trifluormethyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte C_2-3-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-carbonylmit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkylcarbonyl-,Amino-C_1-3-alkylcarbonyl, (C₁_₃-Alkyl)-amino-C_1-3-alkylcarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C₁_₃-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-amino-carbonyl- oder 1-(C₁_₃-Alkyl)-piperidin-4-y1-aminocarbonylgruppe, eine endständig durch eine (ω-Alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonyl-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe oder eine durch einen der unter R¹⁰ beschriebenen Reste terminal substituierte C_2-4-Alkyl-, Carbonyl-, C_1-4-Alkyl-carbonyl- oder Carbonyl-C_1-3-alkylgruppe bedeuten, wobei R¹⁰ zusätzlich auch eine C_5-7-Cycloalkyloxygruppe, in der die Methylengruppe in Position 4 durch eine -NH- oder-N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe substituiert sein kann, eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-aminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C_1-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, oder N-(Heteroaryl-C_1-3-alkyl)-aminogruppe darstellen kann, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen, ob einfach gebunden oder ankondensiert, zusätzlich durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome oder durch eine oder zwei C_1-5-Alkyl-, C_1- ₄-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls,durch eine C_1-3-Alkyloder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankon densiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoftatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, ausgenommen die Verbindungen (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in der X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Aminomethyl-, C_1-3-Alkylaminomethyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe, R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe, R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-,Amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyloxy-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzyl-carbonyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-3-alkylsulfonyl)-amino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N(phenylsulfonyl)-amino-, Benzylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzylsulfonyl)-amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-,Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C₁_₃-alkyl-, N-(C₁_ ₃-Alkyl)-N-(benzylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroarylamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl-sulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(phenyl-sulfonyl)-amino-C_1- ₃-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(benzyl-sulfonyl)amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1- ₆-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1- ₃-Alkyl)-N-(C_1- ₆-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl) amino-C_1-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N(heteroarl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl(C_1-3-alkyl)-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe, durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_2-3-alkenyl-, Di-(C_2-3-alkylamino)-carbonyl-C_2-3-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe oder durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloaklylenimino-C_1-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist, substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-C_1-3-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe, durch eine ω-Amino-C₂_₃-alkoxy-, ω-[(C_1-3-Alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, ω-[Di-(C_1- 3-alkyl)-amino]-C_2-3-alkoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, (C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkylsulfonyl-,Amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino- oder Heteroanlgruppe, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(ωamino-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino)-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(ω-Hydroxy-C₂ _-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-Hydroxy-C₂ _-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-akoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C_1-4-alkyl)}-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Heteroaryl-, Triazolyl- oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoftatomefeweils durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe ersetzt sein können und/oder die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann, durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-3-Alkoxy-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[(C_1-3-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylengruppe durch eine -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)- oder -N(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cycloalkylenimino-C_1-3-alkylcarbonyl- mit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-,Amino-C_1-3-alkyl-carbonyl-, (C,_₃-Alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_2-4-Alkylgruppe, eine Amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1- ₃-alkyl-gruppe, eine Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-amino-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder eine endständig durch eine Hydroxy-, C_1-4,Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, Di-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, (ω-Alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, Di-(ωalkoxy-C₂_₃-alkyl amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1-4-Alkylcarbonylgruppe bedeuten, wobei die Cycloalkylengruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann, substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, [(C_1-3-Alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, zu verstehen ist und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, ausgenommen die Verbindungen (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in der X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Aminomethyl-, C_1-3-Alkylaminomethyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe, R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe, R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyloxy-carbonyl amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-,Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroarylamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1- ₆-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1- ₆-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Cycloalkyl-carbonyl)amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C₃ _-7cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-akoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-carbonyl)-amino-C₁_₃-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl(C_1-3-alkyl)-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl- oder Imidazoyl-C_1-3-alkylgruppe, durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂-Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der-O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist, substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe, durch eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-,Imidazolyl-, C_1-3-Alkyl-Imidazolyl- oder [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-imidazolylgruppe, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(ω-amino-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino)-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C₂_₃-alkoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-N(C_1-3-alkyl)-amino-, N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C_1-4-alkyl)}-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(C_1-3-alkyl)-piperidin-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, (C_1-3-Alkyl)-piperazino-, (C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist, durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-4-Alkoxy-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₁_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4- (C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-C_1-3-alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C₁_₃-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-4-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkylgruppe, eine terminal durch eine Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C₂_₃-Alkylgruppe, eine 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-pipeadin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperdin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(C,_₃-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzylpiperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)- homopiperazin-1-y1-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(C₁_₃-Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, zu verstehen ist und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, ausgenommen die Verbindungen (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R¹, R², R³, R⁵, R⁶ und X wie in Anspruch 3 definiert sind und R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-C₁_₃-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C_1-3-Alkyl-, C₁_₃-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe, durch eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-akoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, C_1-3-Alkyl-imidazolyl- oder [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-imidazolylgruppe, durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-4-Alkoxy-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-C_1-3-alkylamino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-C_1-3-alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1- ₄-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C₁_₃-alkylgruppe, eine terminal durch eine Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C₂_₃-Alkylgruppe, eine 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di(ω-hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzylpiperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-y1-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-,Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, zu verstehen ist und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in der R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und X wie in Anspruch 3 definiert sind und R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-,Amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyloxy-carbonylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe, durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-,Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroarylamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C₁_₃-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1- ₆-Alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1- ₆-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-carbonyl)amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_3-7-cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(C_1-4-akoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkyl)-N- (heteroaryl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C_1-3-alkyl)-, Tetrazolyl-C_1-3-alkyl- oder Imidazoyl-C_1-3-alkylgruppe, durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂- Gruppe durch die Gruppe -0-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist, substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet, wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoftatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoftatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, zu verstehen ist und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Aminomethyl-, C_1-3-Alkylaminomethyl-, Di-(C₁_₃-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe, R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe, R³ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, C_1-4-Alkyloxy-carbonylamino-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, durch eine Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Cyano-C_1-3-alkyl-, Benzylamino-C_1-3-alkyl-, Dibenzylamino-C_1-3-alkyl-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, C₃ _-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylamino-C_1-3-alkyl-, Diphenylamino-C_1-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroarylamino-C_1-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Benzylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C_1-3-alkyls oder Tetrazolyl-C_1-3-alkylgruppe, durch eine Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_2-3-alkenylgruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH₂-CH₂-Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist, substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R⁴ eine Benzopyrazolyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-amino- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-carbonyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch ein C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe, durch eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, C_1-3-Alkylimidazolyl- oder [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-imidazolylgruppe, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkyl)-N-(ω-amino-C₂_₃-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino)-C₂_3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(ω-Hydroxy-C₂_₃-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, N-(ω-C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkoxy-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(C_1-3-Alkoxy-carbonyl)-N(C_1-3-alkyl)-amino-, N-{ω-[N-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C_1-3-alkyl)}-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(C_1-3-alkyl)-piperidin-, [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, (C_1-3-Alkyl)-piperazino-, (C_1-3-Alkyl)-piperazino-carbonyl- oder 4-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist, durch eine Carbonylgruppe, die durch eine C_1-3-Alkoxy-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-; Pyrrolidino-C_1-3-alkylcarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C₁_₃-alkyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-aminocarbonyl- oder ω-[N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkylgruppe oder eine 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-y1-carbonyl-, 4-(C₁_₃-Alkyl)-piperazin-1-yl-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-y1-aminocarbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di(ω-hydroxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzylpiperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-l-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(C_1-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte C_1-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Cyano- oder eine Methoxygruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, und wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoftgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3 ₃-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C₁_₃-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom, R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe, R³ eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4-Position durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-3-Alkyl-carbonyl-aminogruppe oder durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1- ₂-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1- ₂-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C₁_₂-Alkylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder (Phenyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkylgruppe, substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R⁴ eine Phenylgruppe, die durch eine endständig durch eine Di-(C_1- ₂-alkyl)-aminogruppe substituierte C₁ ₃-Alkylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ eine C_1- ₂-Alkyl-, C_1- ₂-Alkyl-carbonyl-, Di-(C_1- ₂-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl- oder ω-[Di-(C_1- ₂-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkylgruppe oder eine endständig durch eine Di-(C_1-2-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe substituierte C₁_₃-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, R⁵ ein Wasserstoffatom und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X, R¹, R², R³, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 7 definiert sind und R⁴ eine Phenylgruppe, die durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ eine C_1- ₂-Alkyl-, C_1- ₂-Alkyl-carbonyl-, Di-(C_1- ₂-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl- oder ω-[Di-(C_1- ₂-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkylgruppe oder eine endständig durch eine Di-(C_1- ₂-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe substituierte C_1-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, bedeutet, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X, R¹, R², R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 7 definiert sind und R³ eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4-Position durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1- ₂-Alkyl-carbonyl-aminogruppe oder durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1- ₂-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1- ₂-Alkylcarbonyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder (Phenyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkylgruppe, substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom, R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Bromatom, R³ eine Phenylgruppe, R⁴ eine 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine terminal durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(C_1-3-alkyl)-amino)-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-4-Alkyloxycarbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, durch eine 1-(C_1-3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-l-yl-carbonylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und R⁸ eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1- ₄-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl]-C_1-3-alkyl-carbonyloder ω-{N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino}-C_1-3-alkyl-carbonylgruppe bedeutet, substituiert ist, R⁵ ein Wasserstoffatom und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom, R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Fluoratom, R³ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Iodatom oder durch eine Cyano-C₁_₃-alkyl-,Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkyl-carbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-3-alkyl-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl-, C₃_₇-Cycloalkyl-carbonyl-amino-C_1- ₃-alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-carbonyl-amino-C₁_₃-alkyl-, N-(Phenyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(Benzyl-carbonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-carbonyl-amino-C_1-3-alkyl-, N-(C_1-3-Alkylsulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(Phenylsulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, N-(Benzylsulfonyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C₁_₃-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-l-yl-carbonyl-C_1-3-alkyl-, 2-(Aminocarbonyl)-C₂_₃-alkenyl- oder 2-(C_1-3-Alkyloxy-carbonyl)-C₂_₃-alkenylgruppe substituiert ist, oder eine in 3-, 4- und 5-Position durch Fluoratome trisubstituierte Phenylgruppe, R⁴ eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine terminal durch eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C₁_₃-alkyl)-amino-, N-[Di-(C₁_₃-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino- oder N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, durch eine C₁_₃-Alkyl-sulfonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4-(C₁_₃-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, C_1-3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-y1]-C_1-3-alkyl-carbonyl- oder ω-{N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino}-C_1-3-alkylcarbonylgruppe bedeutet, substituiert sein kann, R⁵ ein Wasserstoffatom und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei unter einer Herteroarylgruppe eine Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylgruppe zu verstehen ist, wobei in den oben erwähnten Definitionen enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxygruppe substituiert sein können und wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom, R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Cyanogruppe, R³ eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe, R⁴ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position durch ein Bromatom, durch eine terminal durch eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C₁_₃-alkyl)-aminocarbonyl- oder N-(C_1-4-Alkyloxycarbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, durch eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_2-3-alkoxy-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-amino-carbonyl-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C₂_₃-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-,oder C_1-3-Alkylsulfonylgruppe und R⁸ eine ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-(C₂_₃-alkyl)-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-(Piperazin-1-yl)-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-y1]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-yl]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl]-C_1-3-alkyl-carbonyl-, ω-Morpholino-C_1-3-alkyl-carbonyl- oder ω-{N-[Di(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino}-C_1-3-alkylcarbonylgruppe bedeutet, substituiert ist, R⁵ ein Wasserstoffatom und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Stereoisomere und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Chloratom, R³ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Iodatom, durch eine Cyano-, Hydroxy-, Benzyloxy-,Amino- oder Nitrogruppe oder durch eine Aminomethyl-, Acetylamino-, Phenylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Phenylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Acetylaminomethyl-, Imidazol-1-y1-methyl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-y1-, 2-Carboxy-ethyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethyl-, 2-Aminocarbonyl-ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)-ethyl- oder 2-Methoxycarbonyl-ethenylgruppe monosubstituiert ist, oder eine 3- Hydroxy-4-nitro-phenyl-, 4-Amino-3-nitrophenyl- oder 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, R⁴ eine 5-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-pyridin-2-yl-, 2-[N-Acetyl-N-(ω-dimethylamino-C₂_₃-alkyl)-amino]-pyridin-5-yl-, Benzo-pyrazol-6-yl-, 1-Methyl-2-(4-methylpiperazin-l-y1-carbonyl)-pyrrol-4-yl-, 2-(N-Dimethylamino-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-pyrrol-4-yl-, 1-Methyl-2-(N-dimethylamino-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-pyrrol-4-yl-, 4-(N-Dimethylamino-methylcarbonylamino)-cyclohexyl- oder 4-[(N-Di-methylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino]cyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in 3-Position durch eine Carboxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Dimethylamino-C_1-3-alkyl- oder Pyridin-4-yl-C_1-3-alkylgruppe substituiert ist oder in 4-Position durch eine Carboxy-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkoxy-, Ethoxycarbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, N-(C_3-7-Cycloalkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl- oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine [Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C_1-3-alkylsulfonylgruppe, durch eine terminal durch eine Carboxy-, C_1-4-Alkyloxy-carbonyl-,Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(2-Hydroxyethyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Triazolyl-, N-(Methoxyethoxyethyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(Amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(C_1-4-Alkyloxycarbonyl-amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-amino- oder N-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, durch eine 1-Methyl-imidazol-2-y1-, 5-Methyl-1 H-imidazol-4-yl-, 1-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-imidazol-2-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-, Piperazinylcarbonyl- oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel
in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Methoxymethylcarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und R⁸ eine C_1-3-Alkyl-, ω-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, ω-[N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino]-C₂_₃-alkyl-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-aminocarbonyl-, (Pyridinyl-C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-amino-carbonyl-,1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-amino-carbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkylgruppe oder eine endständig durch eine Hydroxy-,Amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Acetylamino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino-, Imidazol-1-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl-piperazin-1-yl-, 4-(C_1-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-y1-, 4-(C_1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-y1- oder Phthalimidogruppe substituierte C_1-4-Alkylcarbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, R⁵ ein Wasserstoffatom und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die in den obigen Definitionen erwähnten unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxy- oder eine Cyanogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I: (a) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon, (b) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (c) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon, (d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (f) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-brom-2-indolinon, (h) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon, (i) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-cyano-2-indolinon, (j) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon, (k) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon, (l) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon, (m) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-fluor-2-indolinon, (n) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (o) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (p) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (q) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (r) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (s) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenylmethylen]-6-chlor-2-indolinon, (t) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (u) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (v) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (w) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (x) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (y) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (z) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-dimethylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (aa) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethyλamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino}-anilino)-1-(4-dimethylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (ab) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (ac) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4-acetylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (ad) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (ae) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (af) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-benzoylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon und (ag) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon sowie deren Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 14.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 15 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, oder eines physiologisch verträglichen Salzes nach Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 15 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der die Reste Z¹ und R³ gegebenenfalls die Positionen tauschen können, X, R², R³ und R⁶ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R¹ auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z¹ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R⁴ und R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind, umgesetzt wird und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase, b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R⁴ die Gruppe R⁸ enthält, wobei R⁸ eine endständig durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkyoxylgruppe, Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (ω-Hydroxy-C_1-3-alkyl)-amino-Di-(ω-hydroxy-C_1-3-alkyl)-amino-, (ω-Alkoxy-C_1-3-alkyl)-amino-, Di-(ωalkoxy-C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N-C_1-3-alkyl-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-C_1-3-alkyl-amino-, 1-(C_1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeutet, wobei die Cycloalkylengruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(C₁_₃-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder über zwei benachbarte Kohlenstoftatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann: eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R^1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 und Z² eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom oder die Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Hydroxid-Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel H- R^8' (VIII), in der R^8' eine C₁_₃-Alkyloxy-, Amino-, (C_1-3-Alkyl)-amino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, (ω-Hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, Di-(ω-hydroxy-C_2-3-alkyl)-amino-, (ω-Alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, Di-(ω-alkoxy-C₂_₃-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkylcarbonyl-amino-, N-Benzyl-N-C_1-3-alkyl-amino-, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-C_1-3-alkyl-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe bedeutet, wobei die Cycloalkylengruppe durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(C_1-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(C_1-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann, umgesetzt wird und erforderlichenfalls eine verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase abgespalten wird, c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R³ eine durch eine Carboxy-C₂_₃-alkenyl-, Aminocarbonyl-C₂_₃-alkenyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C₂_₃-alkenyl-, Di-(C_1-3-alkylamino)-carbonyl-C₂_₃-alkenyl- oder C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C₂_₃-alkenylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R², R⁴, R⁵, R⁶ und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R^1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z³ eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom oder die Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Alken der allgemeinen Formel
in der R^3' eine Amino-, (C_1-3-Alkylamino)-, Di-(C_1-3-alkylamino)- oder C_1-4-Alkoxygruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, umgesetzt wird, d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R³ eine durch eine Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, (C_1-3-Alkylamino)-carbonyl-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(C₁_₃-alkyl)gruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R², R⁴, R⁵, R⁶ und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R^1' die für R¹ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R^1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, A eine C_2-3-Alkenylgruppe und R^3' eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Amino-, (C_1-3-Alkylamino)-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe darstellt, hydriert wird und anschließend gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben abgespalten wird, und anschließend gegebenenfalls eine Alkoxycarbonylgruppe mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder eine Amino- oder Alkylaminogruppe mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird, oder eine Amino- oder Alkylaminogruppe mittels Acylierung oder Sulfonienrung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird, oder eine Carboxygruppe mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt wird, oder eine Cycloalkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird, oder eine Nitrogruppe mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder eine Cyanogruppe mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt wird, oder eine Arylalkyloxygruppe mittels Säure in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt wird, oder eine Alkoxycarbonylgruppe mittels Verseifung in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder eine durch eine Amino-, Alkylamino-,Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, oder eine Carbonylgruppe mittels Reaktion mit Phosphorpentasulfid in eine entsprechende Thiocarbonylverbindung übergeführt wird, oder eine durch eine Amino-, Alkylamino-,Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidino- gruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird.