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DE10223784A1 - New formulation for parenteral administration of crobenetine - Google Patents

New formulation for parenteral administration of crobenetine

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DE10223784A1
DE10223784A1 DE10223784A DE10223784A DE10223784A1 DE 10223784 A1 DE10223784 A1 DE 10223784A1 DE 10223784 A DE10223784 A DE 10223784A DE 10223784 A DE10223784 A DE 10223784A DE 10223784 A1 DE10223784 A1 DE 10223784A1
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DE
Germany
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pharmaceutical composition
biii
acetic acid
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buffer
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DE10223784A
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German (de)
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Bernd Kruss
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue Formulierung, enthaltend Crobenetine oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zur parenteralen Anwendung.The invention relates to a novel formulation containing crobenetins or one of its pharmaceutically acceptable salts for parenteral use.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Formulierung von (-)-(1R,2"S)-2-(2"-Benzyloxy)- propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (BIII 890) oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere seines Hydrochlorids, zur parenteralen, insbesondere zur intravenösen Anwendung, deren Herstellung und Verwendung. The invention relates to a novel formulation of (-) - (1R, 2 "S) -2- (2" -benzyloxy) - propyl 4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (BIII 890) or one of its pharmacologically acceptable salts, in particular of its hydrochloride, for parenteral, especially for intravenous use, their preparation and Use.

Mit den Bezeichnungen "BIII 890" und "Wirkstoff" ist stets die aus der WO 99/14199 bekannte Verbindung (-)-(1R,2"S)-2-(2"-Benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan der Formel:


in Form der freien Base oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, insbesondere in Form ihres Hydrochlorids, gemeint. Andere Bezeichnungen für BIII 890 sind Crobenetine und [2R-[2,3(S*),6]]- 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,11-trimethyl-3-[2-(phenylmethoxy)propyl]-2,6-methano-3- benzazocin-10-ol. BIII 890 ist ein Natrium-Kanal-Blocker mit neuroprotektiven Eigenschaften; die Hauptindikationsgebiete sind thromboembolischer Schlaganfall, Hirnverletzungen und Schmerz. By the terms "BIII 890" and "active ingredient" is always known from WO 99/14199 compound (-) - (1R, 2 "S) -2- (2" -Benzyloxy) propyl-4'-hydroxy-5 , 9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan of the formula:


in the form of the free base or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, in particular in the form of their hydrochloride. Other designations for BIII 890 are crobenetins and [2R- [2,3 (S *), 6]] - 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-3- [2 - (phenylmethoxy) propyl] -2,6-methano-3-benzazocin-10-ol. BIII 890 is a sodium channel blocker with neuroprotective properties; the main indications are thromboembolic stroke, brain injury and pain.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Formulierung für den Wirkstoff BIII 890, insbesondere für dessen Hydrochlorid, bereitzustellen. The object of the invention is to provide a new formulation for the active ingredient BIII 890, especially for its hydrochloride.

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation, umfassend den Wirkstoff BIII 890 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, und Mannitol als einen Hilfsstoff. Die Menge an Mannitol wird bevorzugterweise so gewählt, das eine isotonische Lösung erhalten wird. The invention relates to pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising the active ingredient BIII 890 or one of its physiological compatible salts, especially its hydrochloride, and mannitol as one Excipient. The amount of mannitol is preferably chosen to be an isotonic Solution is obtained.

Gegebenenfalls enthalten die erfindungsgemäßen, pharmazeutische Zusammensetzungen außerdem weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe, wie beispielsweise einen Essigsäure/Acetat-Puffer, bestehend aus Essigsäure und Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer, bestehend z. B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Üblicherweise wird die Menge der Pufferkomponenten so gewählt, daß ein bestimmter pH-Wert und eine bestimmte Pufferkapazität erreicht wird. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke. Optionally, the pharmaceutical, pharmaceutical Compositions also other customary auxiliaries and carriers, such as an acetic acid / acetate buffer consisting of acetic acid and sodium acetate or Sodium acetate trihydrate or a citric acid / phosphate buffer, consisting for. B. from citric acid and disodium hydrogen phosphate or Disodium hydrogen phosphate dihydrate. Usually, the amount of the buffer components will be so chosen to reach a certain pH and buffer capacity becomes. The solvent is usually water for injections.

Bevorzugterweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem Isotonanz Mannitol einen Essigsäure/Acetat-Puffer. Besonders bevorzugt ist dabei ein 0,005 bis 0,05-molarer, vorzugsweise ein 0,005 bis 0,02-molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 3,8 bis 5, ganz besonders bevorzugt ist ein 0,01-molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 4. Die Konzentrationsangabe bezieht sich hierbei auf die Gesamtkonzentration von Essigsäure und Acetat zusammen; das Verhältnis von Essigsäure zu Acetat ergibt sich aus dem gewünschten pH-Wert. Der angegebene pH-Wert wird sowohl in der reinen Puffer- als auch in der fertigen Injektions- bzw. Infusionslösung gemessen. Preferably, the pharmaceutical composition contains besides the Isotonicity Mannitol an acetic acid / acetate buffer. Particular preference is given a 0.005 to 0.05 molar, preferably 0.005 to 0.02 molar Acetic acid / acetate buffer having a pH of 3.8 to 5, most preferably is a 0.01 molar acetic acid / acetate buffer with a pH of 4. The Concentration here refers to the total concentration of acetic acid and acetate together; the ratio of acetic acid to acetate results from the desired pH. The indicated pH is measured both in the pure buffer and in the measured the finished injection or infusion solution.

Die folgende Tabelle gibt als Beispiele die genaue Zusammensetzung eines 0,005-, 0,01- bzw. 0.05-molaren Essigsäure/Acetat-Puffers für bestimmte pH-Werte wieder. Die Konzentrationen sind jeweils in mg/ml angegeben und beziehen sich auf 99%- ige Essigsäure ("HOAc") bzw. Natriumacetat-Trihydrat ("NaOAc"):


The following table gives as examples the exact composition of a 0.005, 0.01 or 0.05 molar acetic acid / acetate buffer for certain pH values. The concentrations are given in mg / ml and refer to 99% acetic acid ("HOAc") or sodium acetate trihydrate ("NaOAc"):


Für die oben genannten Indikationen ist eine leichte Steuerbarkeit der Dosierung erforderlich, um die Aufrechterhaltung von Steady-State-Plasmaspiegeln sicher gewährleisten zu können. Die erfindungsgemäße, parenterale Formulierung von BIII 890 erfüllt diese Voraussetzungen. For the above indications is easy controllability of the dosage required to ensure the maintenance of steady-state plasma levels to be able to guarantee. The parenteral formulation of BIII 890 according to the invention meets these requirements.

Eine erfindungsgemäße Ausführung einer parenteralen Zubereitung von BIII 890 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, enthält den Wirkstoff in Dosierungen von 1 mg/kg Körpergewicht bis 30 mg/kg Körpergewicht täglich, vorzugsweise im Bereich 3-15 mg/kg Körpergewicht. Die Mengen-, Konzentrations- bzw. Dosierungsangaben beziehen sich stets auf die Wirkstoffbase, unabhängig davon, ob BIII 890 in Form der "Base" (= Verbindung der auf Seite 1 angegebenen Formel) oder in Form eines der pharmakologisch verträglichen Salze eingesetzt wird. An embodiment of the invention of a parenteral preparation of BIII 890 or one of its physiologically acceptable salts, such as. The hydrochloride, contains the active substance in doses of 1 mg / kg body weight to 30 mg / kg Body weight daily, preferably in the range 3-15 mg / kg body weight. The quantities-, Concentration or dosage information always refer to the active substance base, regardless of whether BIII 890 in the form of "base" (= compound of on page 1 given formula) or in the form of one of the pharmacologically acceptable salts is used.

Die Anwendung erfolgt vorzugsweise über eine kontinuierliche Infusion über 24 Stunden oder gegebenenfalls über mehrere Tage, um einen Steady-State-Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten. Die Applikationsvolumina liegen im Bereich von 100 bis 500 ml, d. h. die Anwendungskonzentrationen des Wirkstoffs liegen im Bereich 50 mg/500 ml = 0,1 mg/ml (0,01%) bis 1500 mg/500 ml = 3 mg/ml (0,3%). Bevorzugt ist eine Konzentration von 0,03% (g/v) bis 0,2% (g/v); besonders bevorzugt ist eine Konzentration von 0,03% (g/v) bis 0,07% (g/v). The application preferably takes place via a continuous infusion over 24 Hours or, if necessary, over several days to a steady-state plasma level maintain. The application volumes are in the range of 100 to 500 ml, d. H. the application concentrations of the active ingredient are in the range of 50 mg / 500 ml = 0.1 mg / ml (0.01%) to 1500 mg / 500 ml = 3 mg / ml (0.3%). Is preferred a concentration of 0.03% (w / v) to 0.2% (w / v); particularly preferred is a Concentration from 0.03% (w / v) to 0.07% (w / v).

Durch Gabe eines bestimmten Volumens einer der erfindungsgemäßen Injektions- bzw. Infusions-Lösungen kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise entspricht die Applikation von 250 ml einer Lösung gemäß Beispiel 3 einer Gabe von 175 mg BIII 890 täglich. By administering a certain volume of one of the injection or infusion solutions, the administered amount of the drug can be controlled become. For example, the application of 250 ml corresponds to a solution according to Example 3 of a dose of 175 mg BIII 890 daily.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: BEISPIELE Beispiel 1 Infusionslösung 250 mg/500 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 274 mg* Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 250,5 mg Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml *) entspricht 250 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 2 Infusionslösung 250 mg/500 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4,5) BIII 890 Hydrochlorid 274 mg* Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 180,0 mg Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml *) entspricht 250 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 3 Infusionslösung 350 mg/500 mL ("0,02-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 383,6 mg** Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 501,0 mg Natriumacetat-Trihydrat 226,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml **) entspricht 350 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 4 Infusionslösung 700 mg/250 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 767 mg*** Mannitol 11000 mg Essigsäure 99% 125,25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml ***) entspricht 700 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 5 Infusionslösung 700 mg/500 mL (0,005-molarer" Acetatpuffer pH 4,5) BIII 890 Hydrochlorid 767 mg*** Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 90,0 mg Natriumacetat-Trihydrat 132,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml ***) entspricht 700 mg BIII 890 in Form der Base Beispiel 6 Infusionslösung 200 mg/100 mL ("0,01-molarer" Acetatpuffer pH 4) BIII 890 Hydrochlorid 219,1 mg**** Mannitol 5000 mg Essigsäure 99% 50,1 mg Natriumacetat-Trihydrat 22,6 mg Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml ****) entspricht 200 mg BIII 890 in Form der Base The following examples are intended to illustrate the invention: EXAMPLES Example 1 Infusion Solution 250 mg / 500 ml ("0.01 molar" acetate buffer pH 4) BIII 890 hydrochloride 274 mg * mannitol 25000 mg Acetic acid 99% 250.5 mg Sodium acetate trihydrate 113.0 mg Water for injections ad 500 ml *) corresponds to 250 mg BIII 890 in the form of the base BIII 890 hydrochloride 274 mg * mannitol 25000 mg Acetic acid 99% 180.0 mg Sodium acetate trihydrate 265.0 mg Water for injections ad 500 ml *) corresponds to 250 mg BIII 890 in the form of the base BIII 890 hydrochloride 383.6 mg ** mannitol 25000 mg Acetic acid 99% 501.0 mg Sodium acetate trihydrate 226.0 mg Water for injections ad 500 ml **) corresponds to 350 mg BIII 890 in the form of the base BIII 890 hydrochloride 767 mg *** mannitol 11000 mg Acetic acid 99% 125.25 mg Sodium acetate trihydrate 56.5 mg Water for injections ad 250 ml ***) corresponds to 700 mg BIII 890 in the form of the base BIII 890 hydrochloride 767 mg *** mannitol 25000 mg Acetic acid 99% 90.0 mg Sodium acetate trihydrate 132.5 mg Water for injections ad 500 ml ***) corresponds to 700 mg BIII 890 in the form of the base BIII 890 hydrochloride 219.1 mg **** mannitol 5000 mg Acetic acid 99% 50.1 mg Sodium acetate trihydrate 22.6 mg Water for injections ad 100 ml ****) corresponds to 200 mg BIII 890 in the form of the base

Claims (19)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Mannitol und BIII 890 oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze. 1. Pharmaceutical composition containing mannitol and BIII 890 or one its pharmacologically acceptable salts. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Hydrochlorid von BIII 890 als Wirkstoff verwendet wird. 2. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the hydrochloride of BIII 890 is used as the active ingredient. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zusätzlich einen Puffer enthält. 3. Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the composition additionally contains a buffer. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt. 4. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized that it is an acetic acid / acetate buffer. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat. 5. Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized that the acetic acid / acetate buffer has a molar concentration between 0.05 and 0.5 and has a pH of 3.8 to 5. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur parenteralen Gabe. 6. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5 for parenteral administration. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur intravenösen Anwendung bestimmt ist. 7. Pharmaceutical composition according to one of the preceding Claims, characterized in that it is intended for intravenous use is. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,1 mg/ml und 3 mg/ml liegt. 8. Pharmaceutical composition according to one of the preceding Claims, characterized in that the active ingredient concentration is between 0.1 mg / ml and 3 mg / ml. 9. Verwendung von Mannitol zur Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend BIII 890 oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, zur Behandlung von Schlaganfall. 9. Use of mannitol for the manufacture of a medicament containing BIII 890 or one of its pharmacologically acceptable salts, in particular Hydrochloride, for the treatment of stroke. 10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zusätzlich einen Puffer enthält. 10. Use according to claim 9, characterized in that the medicament additionally contains a buffer. 11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt. 11. Use according to claim 10, characterized in that it is a Acetic acid / acetate buffer. 12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat. 12. Use according to claim 11, characterized in that the Acetic acid / acetate buffer has a molar concentration between 0.05 and 0.5 and a pH from 3.8 to 5 has. 13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur intravenösen Anwendung bestimmt ist. 13. Use according to one of claims 9 to 12, characterized in that the pharmaceutical composition is intended for intravenous use is. 14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,1 mg/ml und 3 mg/ml liegt. 14. Use according to one of claims 9 to 13, characterized that the active ingredient concentration is between 0.1 mg / ml and 3 mg / ml. 15. Verfahren zur Behandlung von akutem Schlaganfall, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 verwendet wird. 15. A method for the treatment of acute stroke, characterized in that a pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 10 is used. 16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Applikation zur Behandlung von Schlaganfall, enthaltend BIII 890 oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Mannitol als Isotonanz verwendet wird. 16. A process for the preparation of a pharmaceutical composition for parenteral application for the treatment of stroke containing BIII 890 or one of its pharmacologically acceptable salts, characterized in that Mannitol is used as isotonicity. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zusätzlich einen Puffer enthält. 17. The method according to claim 16, characterized in that the Composition additionally contains a buffer. 18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt. 18. Pharmaceutical composition according to claim 17, characterized characterized in that it is an acetic acid / acetate buffer. 19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat. 19. A pharmaceutical composition according to claim 18, characterized characterized in that the acetic acid / acetate buffer has a molar concentration between 0.05 and 0.5 and a pH of 3.8 to 5.
DE10223784A 2002-05-29 2002-05-29 New formulation for parenteral administration of crobenetine Withdrawn DE10223784A1 (en)

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