DE10205863A1

DE10205863A1 - Combination preparations for treating protozoal infections, especially malaria, containing lincosamide antibiotic and endoperoxide antimalarial agent, e.g. clindamycin and artesunate

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Publication number: DE10205863A1
Application number: DE10205863A
Authority: DE
Original assignee: Jomaa Pharmaka GmbH
Current assignee: Bioagency AG
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2002-02-13
Publication date: 2003-08-21

Abstract

Pharmaceutical combination preparations (A) for treating parasitic protozoal infections contain a lincosamide antibiotic (I) and an endoperoxide antimalarial agent (II), for simultaneous, separate or successive administration. Pharmaceutical combination preparations (A) for treating parasitic protozoal infections contain a lincosamide antibiotic (I) and an endoperoxide antimalarial agent of formula (II), for simultaneous, separate or successive administration. R1 - R3, R5 = Q; or R1 + R8 = -O-CR9R10- (with the O bonded at the R1 position); R7 + R4 or R7 + R6 = -CR11R12- CR13R14-CR15R16- or CR11R12-CR13R14-CR15R16-CR17R18- (both with CR11R12 bonded at the R7 positions); R4, R6 (when not linked to R7) = Q; R9, R11 - R18 = Q; R10 = ; or R10 + R1 = -O-CR19R20-CR21R22- (with the O bonded at the R10 position); or R13 + R14 = O; R19 = OZ' or is absent; R20 = Q; or R19 + R20 = O; R21, R22 = Q or one of the two may be absent; Q = H, OH, halo, 1-26C alkyl, 1-26C hydroxyalkyl, aryl, acyl, aralkyl, 2-26C alkenyl, 2-26C alkynyl, cycloalkyl or heterocyclyl (all optionally substituted); Z' = H or OH; or 1-26C alkyl, 1-26C hydroxyalkyl, aryl, acyl, aralkyl, 2-26C alkenyl, 2-26C alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl or amino (all optionally substituted); and n = 0 or 1.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffe Lincosamid- Antibiotika in Kombination mit einer Endoperoxid-haltigen Verbindung enthalten, zur Therapie und Prophylaxe der Malaria und weiteren Infektionskrankheiten, die durch parasitische Protozoen verursacht werden. The present invention relates to pharmaceutical preparations which, as active ingredients, contain Contain antibiotics in combination with an endoperoxide-containing compound Therapy and prophylaxis of malaria and other infectious diseases caused by parasitic Protozoa are caused.

Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung lebt in Malaria-bedrohten Gebieten. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) infizieren sich jährlich bis zu 500 Millionen Menschen mit Malaria; von ihnen sterben etwa 3 Millionen an den Krankheitsfolgen. Die meisten tödlichen Fälle werden durch P. falciparum, den Erreger der Malaria tropica, verursacht. Der Großteil der Todesopfer sind Kinder. About a third of the world's population lives in areas threatened by malaria. According to estimates The World Health Organization (WHO) infects up to 500 million a year People with malaria; about 3 million of them die from the disease. Most fatal cases are caused by P. falciparum, the causative agent of malaria tropica. The Most of the fatalities are children.

Weltweit ist eine dramatische Zunahme der Malariafälle zu beobachten. Dies ist im wesentlichen darauf zurückzuführen, daß die Malariaerreger zunehmend resistent gegen gebräuchliche Malariamedikamente werden. Bei der flächendeckenden Malariabekämpfung erwies sich zunächst Chloroquin als besonders wertvoll. Zu Beginn der sechziger Jahre wurde versucht, durch Massenapplikation von Chloroquin, beispielsweise mit dem Speisesalz, die Malaria auszurotten. Bald darauf wurden die ersten Fälle von Chloroquinresistenz gemeldet. Seitdem haben sich chloroquinresistente Malariaerreger über die meisten Endemiegebiete ausgebreitet. Außerdem treten in einem Großteil dieser Gebiete Resistenzen gegen Pyrimethamin, Cycloguanil und Sulfonamide auf. Seit jüngerer Zeit sind auch Resistenzen gegen Chinin, Mefloquin und Halofantrin vor allem in Südostasien zu einem bedrohlichen Problem geworden. Auch die Vektor-Bekämpfung ist durch das Auftreten DDT-resistenter Anopheles-Stämme limittiert. There is a dramatic increase in malaria cases worldwide. This is in essentially due to the fact that the malaria pathogen increasingly resistant to common Malaria medication. The nationwide fight against malaria proved first of all chloroquine as particularly valuable. At the beginning of the sixties an attempt was made to by mass application of chloroquine, for example with table salt, malaria eradicate. Soon after, the first cases of chloroquine resistance were reported. Since chloroquine-resistant malaria pathogens have spread across most endemic areas. In addition, resistance to pyrimethamine occurs in a large part of these areas, Cycloguanil and sulfonamides. Recently, resistance to quinine has also been Mefloquine and halofantrine have become a particularly dangerous problem in Southeast Asia. Vector control is also due to the appearance of DDT-resistant Anopheles strains limit advantage.

Der Einsatz gebräuchlicher Malariamedikamente wird weiterhin durch ihre Nebenwirkungen beschränkt. Chloroquin besitzt eine sehr geringe therapeutische Breite; bereits eine dreifache Überdosierung ist potentiell lethal. Die Therapie mit Chinin ist häufig mit Fieber, Verwirrung, Atemnot und Arrhythmien verbunden; ernstere, potentiell lethale Nebenwirkungen wie Hypoglycämie und Hypotension treten bei zu schneller intravenöser Applikation, der Standard- Therapie bei komplizierter Malaria, auf. Sulfadoxin-Pyrimethamin (Fansidar) ist wegen seiner photosensibilisierenden Wirkung und der Gefahr toxischer Epidermolyse seit 1992 in Deutschland nicht mehr zugelassen. Doxycyclin und andere Tetraxyclin-Derivate haben eine schädigende Wirkung auf das Wachstum der Knochen und Zähne und können deshalb nicht bei Kleinkindern und Schwangeren verwendet werden. Halofantrin wird wegen seines arrhythmogenen Effekts nur noch beschränkt eingesetzt. Mefloquine, das wichtigste Malariamedikament in den Industrienationen, verursacht u. a. neuropsychatrische Nebenwirkungen; ernsthafte Nebenwirkungen treten bei kurativen Dosen mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 zu 250 auf. Wegen der neuropsychatrischen Effekte ist beispielsweise eine Malariaprophylaxe mit Mefloquine bei Flugpiloten nicht möglich. Die Nebenwirkungen der Malariamedikamente sind mit ein Grund, warum die Therapie und Prophylaxe häufig vorzeitig abgebrochen werden. Dadurch wird wiederum die Entstehung von Resistenzen begünstigt. The use of common antimalarial drugs continues due to their side effects limited. Chloroquine has a very narrow therapeutic index; already a triple Overdose is potentially lethal. Quinine therapy is often associated with fever, confusion, Shortness of breath and arrhythmias linked; more serious, potentially lethal side effects such as Hypoglycemia and hypotension occur when intravenous administration is too fast, the standard Therapy for complicated malaria. Sulfadoxine pyrimethamine (Fansidar) is because of it photosensitizing effect and the risk of toxic epidermolysis since 1992 in Germany no longer allowed. Doxycycline and other tetraxycline derivatives have one damaging effect on the growth of bones and teeth and therefore can not used in young children and pregnant women. Halofantrine is used because of its arrhythmogenic effect only used to a limited extent. Mefloquine, the most important Malaria drug in industrialized nations, caused & a. neuropsychatric side effects; There are 1 likelihood of serious side effects at curative doses 250 on. Because of the neuropsychatric effects, malaria prophylaxis, for example not possible with aviation pilots with Mefloquine. The side effects of antimalarial drugs are one of the reasons why therapy and prophylaxis are often terminated prematurely become. This in turn favors the development of resistance.

Auf Grund der dargestellten Problematik verschlechtert sich die globale Malariasituation seit den siebziger Jahren kontinuierlich. Die Ausbreitung der Malaria wird weiter durch politisch bedingte Bevölkerungsbewegungen und anthropogene Umwelt- und Klimaveränderungen begünstigt. Inzwischen tritt Malaria wieder in Gebieten auf, die bereits als malariafrei galten, in jüngster Zeit sogar epidemisch im Mittelmeerraum und im Süden Nordamerikas. Auch steigt die Zahl der Touristen und Geschäftsleute, die in Malariagebiete reisen, ständig. Eine effektive Malariaprophylaxe und -therapie ist aber nicht mehr in allen Fällen gewährleistet. Eine wirkungsvolle Vaccinierung gegen Malaria ist derzeit nicht verfügbar. Due to the problems presented, the global malaria situation has been worsening since the seventies continuously. The spread of malaria continues through political conditional population movements and anthropogenic environmental and climate changes favored. Malaria is now returning to areas that were already considered malaria-free, recently even epidemic in the Mediterranean and in the south of North America. Also The number of tourists and business people traveling to malaria areas is constantly increasing. A effective malaria prophylaxis and therapy is no longer guaranteed in all cases. An effective vaccination against malaria is currently not available.

Derzeit existieren außer Tafenoquin und Fosmidomycin keine weiteren neuen Wirkstoffe gegen Malaria in einer fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Deshalb ist der effektive Einsatz bereits existierender Wirkstoffe notwendig, um der Ausbreitung der Malaria Einhalt zu gebieten. Eine Strategie besteht darin, seit längerem bekannte aber zuvor wenig verwendete Wirkstoffe systematisch einzusetzen. Zu diesen Wirkstoffen gehören Lumefantrine, Amodiaquin, Pyronaridin und Chlorproguanil. Außerdem wurden verschiedenen Wirkstoffe kombiniert, um eine höhere Effizienz zu erreichen und die Entwicklung von Resistenzen zu vermeiden. Apart from tafenoquine and fosmidomycin, there are currently no other new active substances against malaria in an advanced clinical development. So that's the effective one Use of existing active ingredients necessary to stop the spread of malaria areas. One strategy is to use well known but little used ones Use active ingredients systematically. These agents include Lumefantrine, Amodiaquine, pyronaridine and chlorproguanil. In addition, various active ingredients combined to achieve greater efficiency and the development of resistance avoid.

Obwohl kürzlich die Kombination aus Proguanil und Atovaquone als Malarone zugelassen worden ist, ist nicht generell davon auszugehen, daß durch Kombination bekannter Anti- Malaria-Wirkstoffe ein therapeutischer Nutzen erreicht wird. So ist die Anwendbarkeit aller bekannten Wirkstoffkombinationen zur Bekämpfung von Malaria aufgrund verschiedener Nachteile limittiert. Diese Einschränkungen ergeben sich in erster Linie aus den beschriebenen Nebenwirkungsprofilen der Einzelsubstanzen und der Tatsache, daß bereits Resistenzen gegen einen der Kombinationspartner weit verbreitet sind. Weiterhin ist eine adäquate Dosierung von Wirkstoffen wie Atovaquone, Lumefantrin und Pyronaridin schwierig, da bei diesen Substanzen die Resorbierbarkeit stark von der Diät des Patienten abhängt. Die Parasiten- und Fieber- Clearance von Malarone ist im Vergleich zu gängigen anderen Malariamedikamenten relativ langsam. Cotrifazid stellt eine fragwürdige Kombination verschiedener Wirkstoffe mit bedenklichem Sicherheitsprofil zur gleichzeitigen Behandlung von Tuberkulose und Malaria dar. Daher besteht weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen zur Bekämpfung von parasitären Infektionen, insbesondere der Malaria. Although recently the combination of Proguanil and Atovaquone has been approved as Malarone has not been generally assumed that a combination of known anti- Malaria drugs have therapeutic benefits. So is the applicability of everyone known drug combinations to combat malaria due to various Limited disadvantages. These restrictions result primarily from the described side effect profiles of the individual substances and the fact that already resistances against one of the combination partners are widespread. Furthermore, an adequate one Dosage of active ingredients such as atovaquone, lumefantrine and pyronaridine difficult because of these Substances that absorbability depends heavily on the patient's diet. The parasite and Fever clearance from Malarone is compared to other common antimalarial drugs relatively slow. Cotrifazid is a questionable combination of different active ingredients questionable safety profile for the simultaneous treatment of tuberculosis and malaria Therefore, there is still a high need for new active substances or Active ingredient combinations to combat parasitic infections, especially malaria.

Die vorliegende Erfindung hat sich deshalb zur Aufgabe gestellt, Wirkstoffkombinationen gegen Malaria zur Verfügung zu stellen, die mit geringen Nebenwirkungen verbunden sind, wirksam gegen multi-resistente Malariaerreger sind und eine rasche Parasiten- und Fieber- Clearance bewirken. Ziel ist es dabei, die therapeutische Anwendungsbreite dieser pharmazeutischen Mittel zu vergrößern, insbesondere auch auf die Behandlung problematischer Patientengruppen wie z. B. Kindern, schwangeren Frauen, HIV-Patienten und Patienten mit komplizierter Malaria auszudehnen. The present invention has therefore set itself the task of drug combinations against malaria, which are associated with minor side effects, are effective against multi-resistant malaria pathogens and rapid parasite and fever Effect clearance. The aim is to expand the therapeutic scope of this enlarge pharmaceuticals, especially on the treatment of problematic Patient groups such as B. children, pregnant women, HIV patients and patients with more complicated to spread malaria.

Nun wurde überraschenderweise gefunden, daß Kombinationen aus einem Lincosamid- Antibiotikum und einem Anti-Malaria-Wirkstoff, der eine Endoperoxid-Funktion als pharmakophore Gruppe enthält, eine deutlich höhere Wirksamkeit bei der Behandlung von Malaria besitzen als die einzelnen Wirkstoffe bei einer Monotherpie. Das Lincosamid-Antibiotikum ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Clindamycin, Lincomycin, Pirlimycin, 1'-Demethyl- 4'-depropyl-4'-pentylclindamycin (U-24,729 A) und weiteren Derivaten des natürlichen Antibiotikums Lincomycin besteht. Das zweite pharmazeutische Mittel ist eine endoperoxidische Verbindung gemäß Formel I:

wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht, oder mit R₈ einen Cyclus A bildet, bei dem C₁ und C₅ durch folgende Brücke verbunden werden:

R₂, R₃ und R₅ sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₇ bildet entweder mit R₄ den Cyclus B, bei dem C₅ und C₃ verbunden werden oder bildet mit R₆ den Cyclus C, bei dem C₄ und C₅ durch eine Brücke der folgenden Struktur verbunden werden:

dabei kann C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ auch wegfallen.
R₄ oder R₆ bilden entweder mit R₇ den Cyclus B oder den Cyclus C oder sind ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₈ bildet entweder mit R₁ den Cyclus A oder ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₉ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₁₀ ist gleich H oder bildet mit R₁₁ den Cyclus D, wobei C₆ und C₇ durch eine Brücke der folgenden Struktur verbunden werden:

wobei zwischen C₁₁ und C₁₂ auch eine Doppelbindung vorhanden sein kann.
R₁₉ fällt weg oder ist gleich OZ oder bildet mit R₂₀ eine Oxogruppe. Z ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und substituiertem und unsubstituiertem Amin besteht.
R₂₀ bildet mit R₁₉ eine Oxogruppe oder ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₂₁ und R₂₂, von denen einer auch wegfallen kann, sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₁₁ bildet entweder mit R₁₀ den Cyclus D oder ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₁₂, R₁₃ R₁₄ R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht. R₁₃ und R₁₄ können aber auch gemeinsam eine Oxogruppe bilden.
n kann 0 oder 1 sein. It has now surprisingly been found that combinations of a lincosamide antibiotic and an anti-malaria active ingredient, which contains an endoperoxide function as a pharmacophore group, have a significantly higher effectiveness in the treatment of malaria than the individual active ingredients in a monotherapy. The lincosamide antibiotic is selected from the group consisting of clindamycin, lincomycin, pirlimycin, 1'-demethyl-4'-depropyl-4'-pentylclindamycin (U-24.729 A) and other derivatives of the natural antibiotic lincomycin. The second pharmaceutical agent is an endoperoxidic compound according to formula I:

wherein R ₁ is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen, or with R ₈ forms a cycle A in which C ₁ and C ₅ are connected by the following bridge:

R ₂ , R ₃ and R ₅ are independently selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.
R ₇ either forms the cycle B with R ₄ , in which C ₅ and C _{3 are} connected or forms the cycle C with R ₆ , in which C ₄ and C _{5 are} connected by a bridge of the following structure:

C ₁₀ with R ₁₇ and R _{18 can} also be omitted.
R ₄ or R ₆ either form cycle B or cycle C with R ₇ or are selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.
R ₈ either forms the cycle A with R ₁ or is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.
R ₉ is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl and unsubstituted alkenyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.
R ₁₀ is H or forms the cycle D with R ₁₁ , C ₆ and C _{7 being} connected by a bridge of the following structure:

a double bond can also be present between C ₁₁ and C ₁₂ .
R ₁₉ is absent or is equal to OZ or forms an oxo group with R ₂₀ . Z is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and substituted and unsubstituted amine.
R ₂₀ forms an oxo group with R ₁₉ or is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl , substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.
R ₂₁ and R ₂₂ , one of which may also be omitted, are independently selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.
R ₁₁ either forms the cycle D with R ₁₀ or is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.
R ₁₂ , R ₁₃ R ₁₄ R ₁₅ , R ₁₆ , R ₁₇ and R ₁₈ are independently selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 Carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted halogen and heterocyclic radical and there is , R ₁₃ and R ₁₄ can also together form an oxo group.
n can be 0 or 1.

Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen n = 0 oder 1 ist und bei denen R₃, R₅, R₉, R₁₂ und R₁₅ gleich H sind. R₂, R₁₈ und R₂₁ sind bevorzugt H oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen. Alle anderen Reste haben die gleiche Bedeutung wie oben. Compounds in which n = 0 or 1 and in which R ₃ , R ₅ , R ₉ , R ₁₂ and R ₁₅ are H are preferred. R ₂ , R ₁₈ and R ₂₁ are preferably H or a substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms. All other residues have the same meaning as above.

Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen, bei denen n = 0 oder 1 ist, R₇ mit R₄ den Cyclus B bildet, wobei C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ auch wegfallen kann und R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht. Also preferred are compounds in which n = 0 or 1, R ₇ forms the cycle B with R ₄ , where C ₁₀ with R ₁₇ and R _{18 can} also be omitted and R ₁ is selected from the group consisting of H, OH , substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl with 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R₁ und R₈ den oben beschriebenen Cyclus A bilden, wobei gleichzeitig R₇ und R₆ den Cyclus C bilden. Also preferred are compounds in which R ₁ and R _{8 form} the above-described cycle A, R ₇ and R ₆ simultaneously forming the C cycle.

Ferner sind Verbindungen bevorzugt, bei denen n = 0 oder 1 ist, die Cyclen A und C gebildet werden und R₁₀ mit R₁₁ den Cyclus D bildet, wobei R₁₉ gleich OZ ist oder mit R₂₀ eine Oxogruppe bildet. Dabei ist Z wie oben definiert. Also preferred are compounds in which n = 0 or 1, the cycles A and C are formed and R ₁₀ forms the cycle D with R ₁₁ , where R ₁₉ is OZ or forms an oxo group with R ₂₀ . Z is as defined above.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen n = 1 ist, die Cyclen A, C und D gebildet werden und Z ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryalkyl oder ein substituierter oder unsubstituierte heterocyclischer Rest oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Amin ist, wobei R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₇, R₂₀ und R₂₂ gleich H sind und R₂, R₁₄, R₁₆, R₁₈ und R₂₁ gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind. Particularly preferred are compounds in which n = 1, the cycles A, C and D are formed and Z is a substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted or unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted aryalkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic radical or is a substituted or unsubstituted amine, where R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₉ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₅ , R ₁₇ , R ₂₀ and R ₂₂ are H and R ₂ , R ₁₄ , R ₁₆ , R ₁₈ and R ₂₁ are H or lower alkyl radicals having 1 to 9 carbon atoms.

Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen, bei denen n = 1 ist, die Ringe A, C und D gebildet werden und bei denen zwischen C₁₁ und C₁₂ eine Doppelbindung gebildet wird, wobei R₁₉ und R₂₂ wegfallen, und R₂₀ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl und substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest besteht, wobei R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅ und R₁₇ gleich H sind und R₂, R₁₄, R₁₆, R₁₈ und R₂₁ gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind. Also particularly preferred are compounds in which n = 1, the rings A, C and D are formed and in which a double bond is formed between C ₁₁ and C ₁₂ , R ₁₉ and R _{22 being} eliminated, and R ₂₀ from the group selected from OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 9 Carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl and substituted and unsubstituted heterocyclic radical, where R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₉ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₅ and R ₁₇ are H. and R ₂ , R ₁₄ , R ₁₆ , R ₁₈ and R ₂₁ are H or lower alkyl radicals having 1 to 9 carbon atoms.

Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen n = 0 ist, der Cyclus B gebildet wird, wobei R₁, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, und R₁₆ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, besteht, wobei R₁₃ und R₁₄ auch gemeinsam eine Oxogruppe bilden können, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈, gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind und C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ wegfällt. Also particularly preferred are compounds in which n = 0, the cycle B is formed, where R ₁ , R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ , R ₁₅ , and R ₁₆ are selected from the group consisting of OH , substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl with 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, where R ₁₃ and R _{14 can} also together form an oxo group, R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ , R ₈ , equal to H or Lower alkyl radicals having 1 to 9 carbon atoms and C ₁₀ with R ₁₇ and R _{18 are} eliminated.

Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamidoyl. Special features of the above definitions and suitable examples are given below:
"Acyl" is a substituent derived from an acid, such as an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids each being aliphatic, aromatic and / or heterocyclic Include groups in the molecule as well as carbamoyl or carbamidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben. Suitable examples of these acyl groups are given below.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.). Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
Alkanoyl (e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.);
Alkenoyl (e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.)
Alkanesulfonyl (e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.);
Alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.);
Alkyl carbamoyl (e.g. methyl carbamoyl etc.);
(N-alkyl) thiocarbamoyl (e.g. (N-methyl) thiocarbamoyl etc.);
Alkyl carbamimidoyl (e.g. methyl carbamimidoyl etc.);
oxalo;
Alkoxalyl (e.g. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl, etc.).

Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen. In the above examples of aliphatic acyl groups, the aliphatic Hydrocarbon part, in particular the alkyl group or the alkane radical, optionally one or more suitable Have substituents such as amino, halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), hydroxy, Hydroxyimino, carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, Acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are, for. B. with Amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like To name alkanoyle.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.). Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which originate from an acid having a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below:
Aroyl (e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (e.g. phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (e.g. cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (e.g. phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (e.g. phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (e.g. N-phenylglycyl, etc.);
Arenesulfonyl (e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (e.g. benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (e.g. phenylglyoxyloyl etc.).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.). In the above examples of aromatic acyl radicals, the aromatic hydrocarbon part (in particular the aryl radical) and / or the aliphatic hydrocarbon part (in particular the alkane radical) may optionally have one or more suitable substituents, such as those which are suitable substituents for the alkyl group or the alkane radical have already been specified. In particular, and as an example of preferred aromatic acyl radicals with special substituents, arylanoyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino are also given
Arylthiocarbamoyl (e.g. phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (e.g. phenylcarbamimidoyl etc.).

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoffund Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophenyl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen. A heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
Heterocyclic carbonyl, in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5 to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
Heterocycle alkanoyl, in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino -4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.

Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden. In the above examples of heterocyclic acyl radicals, the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon part optionally one or more suitable substituents have, like the same, which have been indicated as suitable for alkyl and alkane groups.

"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen, die ggfs. substituiert sein können; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, substituierte oder unsubstituierte Acylreste substituierte oder unsubstituierte Arylreste (wie z. B. p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl etc), Carboxylreste, Solfonsaürereste und dergleichen geeignet. "Alkyl" is a straight or branched chain alkyl radical with up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Pentyl, hexyl and the like, which may be substituted; as possible substituents are u. a. Alkyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), Trifluoromethyl, nitro, substituted or unsubstituted acyl radicals substituted or unsubstituted aryl residues (such as p-chlorophenyl, p-nitrophenyl etc.), carboxyl residues, solfonic acid residues and the like.

Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2- Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl, die ggf. wie bei "Alkylresten" beschrieben substituiert sein können, wobei der Rest auch mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert sein kann. "Alkenyl" includes straight or branched chain alkenyl groups with up to 9 Carbon atoms, unless otherwise defined, such as B. vinyl, propenyl (e.g. 1-propenyl, 2- Propenyl), 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, butenyl, 2-ethylpropenyl, pentenyl, Hexenyl, which may optionally be substituted as described for "alkyl radicals", the rest also can be substituted with one or more OH groups.

Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, die ggf. wie bei "Alkylresten" beschrieben substituiert sein können, wobei der Rest auch mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert sein kann. "Alkynyl" includes straight or branched chain alkynyl groups with up to 9 Unless otherwise defined, carbon atoms which may be substituted as described for "alkyl radicals" can be, wherein the rest can also be substituted with one or more OH groups.

Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C₃-C₇-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, Acylreste, Carboxylreste, Solfonsaürereste und dergleichen geeignet. Cycloalkyl preferably represents an optionally substituted C ₃ -C ₇ cycloalkyl; possible substituents include alkyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), trifluoromethyl, nitro, acyl residues, carboxyl residues, solfonic acid residues and the like.

Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydoxy, Carboxy, Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.), substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro, Amino und dergleichen. Aryl is an aromatic hydrocarbon residue such as phenyl, naphthyl, etc., which may be one or can have several suitable substituents such as substituted or unsubstituted Alkyl, hydoxy, carboxy, acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.), substituted or unsubstituted acyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro, amino and the like.

Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Hydroxy, Alkoxy, (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.), Carboxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro, Amino und dergleichen. "Aralkyl" includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, the aromatic part optionally having one or more suitable substituents may have such as hydroxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, Benzoyloxy etc.), carboxy, halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro, amino and like.

Zu "Hydroxyalkyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein oder mehrere ausgewählte Kohlenstoffatome mit einer Hydroxygruppe substituiert sind und die ggf. weiter substituiert sein können. Als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, substituierte oder unsubstituierte Acylreste substituierte oder unsubstituierte Arylreste (wie z. B. p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl etc), Carboxylreste, Solfonsaürereste und dergleichen geeignet. "Hydroxyalkyl" includes straight-chain or branched-chain alkyl radicals which have up to 9 Have carbon atoms, wherein one or more selected carbon atoms with one Hydroxy group are substituted and which may optionally be further substituted. As possible Substituents are u. a. Alkyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, Bromine etc.), trifluoromethyl, nitro, substituted or unsubstituted acyl radicals or unsubstituted aryl residues (such as p-chlorophenyl, p-nitrophenyl etc.), carboxyl residues, Solphonic acid residues and the like are suitable.

Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylgruppen gehören Hydroxymethyl, Hydroxyethyl (z. B. 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl), Hydroxytrimethyl (z. B. 1- Hydroxytrimethyl, 2-Hydroxytrimethyl und 3-Hydroxytrimethyl), Hydroxytetramethyl (z. B. 2-Hydroxytetramethyl). Suitable examples of such hydroxyalkyl groups include hydroxymethyl, Hydroxyethyl (e.g. 1-hydroxyethyl and 2-hydroxyethyl), hydroxytrimethyl (e.g. 1- Hydroxytrimethyl, 2-hydroxytrimethyl and 3-hydroxytrimethyl), hydroxytetramethyl (e.g. 2-Hydroxytetramethyl).

"Heterocyclische Reste" sind Reste, die wie bei "Aryl" oder "Aralkylresten" beschrieben substituiert sein können und mindestens ein Heteroatom wie O, N oder S im Ring haben müssen. Es kann sich dabei sowohl um aromatische als auch um aliphatische Ringe handeln. "Heterocyclic residues" are residues as described for "aryl" or "aralkyl residues" can be substituted and must have at least one heteroatom such as O, N or S in the ring. It can be both aromatic and aliphatic rings.

"Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, Ethoxyrest, etc.. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein. Unless otherwise defined, "alkoxy radical" is a straight-chain or branched-chain alkoxy radical with up to 26 carbon atoms, such as a methoxy, ethoxy radical, etc. He can z. B. with Hydroxy, amino, halogen, oxo groups and alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy radicals, be substituted.

"Aminoreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder substituiert sein. "Amino residues" can, for example, be substituted or substituted with the alkyl residues as defined above his.

"Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten substituiert sein. For example, "silyl groups" may be substituted with the alkyl groups as defined above.

Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z. B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z. B. Phenacylester etc.); und Silylester (z. B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen. Aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, trityl esters, etc.);
Aryl esters (e.g. phenyl esters, tolyl esters, naphthyl esters, etc.); Aroyl alkyl esters (e.g. phenacyl esters etc.); and silyl esters (e.g., from trialkylhalosilyl, dialkyldihalosilyl, alkyltrihalosilyl, dialkylarylhalosilyl, trialkoxyhalosilyl, dialkylaralkylhalosilyl, dialkoxydihalosilyl, trialkoxyhalosilyl, etc.) and the like.

Bei den obigen Estern kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen. In the above esters, the alkane and / or arene part can optionally have at least one have suitable substituents such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen oder durch die Bildung von Cyclen das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen. The compounds of the invention leave, for example, for double bonds containing or chiral groups or by the formation of cycles the occurrence of spatial Isomer too. The use of the compounds according to the invention includes all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures.

Ganz besonders bevorzugt ist die Kombination von Clindamycin mit Artesunat. Außerdem werden Kombinationen von Clindamycin mit Artemether, Arteether und Artelinat bevorzugt. The combination of clindamycin with artesunate is very particularly preferred. Moreover combinations of clindamycin with artemether, art ether and artelinate are preferred.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eignen sich auch zur Behandlung von weiteren Krankheiten, die durch parasitische Protozoen verursacht werden, insbesondere Infektionen mit Babesien, Toxoplasmen und Kokzidien (Cryptosporidien, Microsporidien, Isospora) bei Mensch und Tier, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten wie z. B. HIV- Patienten. The active compound combinations according to the invention are also suitable for the treatment of other diseases caused by parasitic protozoa, in particular Infections with babesia, toxoplasma and coccidia (cryptosporidia, microsporidia, isospora) in humans and animals, especially in immunosuppressed patients such as B. HIV- Patients.

Die einzelnen Wirkstoffe können als freie Basen, bzw. Säuren oder als verschiedene Salzformen eingesetzt werden. Außerdem können pharmzeutisch akzeptable Prodrugs der einzelnen Wirkstoffe, z. B. in Form von organischen und anorganischen Estern verwendet werden. The individual active ingredients can be used as free bases or acids or as different ones Salt forms are used. In addition, pharmaceutically acceptable prodrugs of the individual Active ingredients, e.g. B. in the form of organic and inorganic esters.

Die Anwendung einer Kombinationstherpie mit Hilfe der pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung bietet den Vorteil der Verstärkung der antiparasitären Wirksamkeit der Einzelsubstanzen. Damit ergibt sich die Möglichkeit der Reduktion der Dosen und der Therapiedauer und damit der Toxizitäten der Einzelsubstanzen bei gleichzeitigem Erhalt der antiparasitären Wirksamkeit. Außerdem wird eine schnellere Parasitenfreiheit der Patienten durch die Kombination erreicht. Weiterhin ergibt sich durch die Kombination die Möglichkeit der Überwindung und Vermeidung der Entstehung von Resistenzen. The use of a combination therapy with the help of pharmaceutical preparations from The present invention offers the advantage of enhancing the anti-parasitic activity of the individual substances. This results in the possibility of reducing the doses and the Therapy duration and thus the toxicities of the individual substances while maintaining the anti-parasitic effectiveness. It also helps patients to be free of parasites achieved by the combination. Furthermore, the combination results in the possibility overcoming and avoiding the emergence of resistance.

Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es möglich, die Wirkstoffe in einer sogenannten fixen Kombination, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung, in der beide Wirkstoffe enthalten sind, zu verabreichen oder eine sog. freie Kombination zu wählen, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen gleichzeitig aber auch nacheinander appliziert werden können. Sind die Wirkstoffe Feststoffe, so können sie nach üblichen Verfahren zu festen Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden, indem man z. B. beide Wirkstoffe miteinander vermischt und mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen beispielsweise zu Tabletten verpreßt. Es ist aber auch möglich, die Wirkstoffe getrennt voneinander in einer verkaufsfertigen Verpackungseinheit zur Verfügung zu stellen, wobei die Verpackungseinheit die beiden Wirkstoffe in getrennte pharmazeutischen Formulierungen enthält. When using combination therapy, it is possible to combine the active ingredients in one so-called fixed combination, d. H. in a single pharmaceutical formulation in which both active ingredients are included, to be administered or to choose a so-called free combination, where the active ingredients in the form of separate pharmaceutical formulations simultaneously but can also be applied sequentially. If the active substances are solids, so can they are processed into solid pharmaceutical preparations by customary methods by: z. B. both active ingredients mixed together and with conventional carriers or excipients for example compressed into tablets. But it is also possible to separate the active ingredients to provide each other in a sales-ready packaging unit, the Packaging unit the two active ingredients in separate pharmaceutical formulations contains.

Die pharmazeutischen Präparate können in flüssiger oder fester Form zur enteralen oder parenteralen Applikation hergestellt werden. Hiervon kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Lösungen, Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können auf Wunsch Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten. Formulierungen zur intravenösen, intramuskulären und rektalen Applikation eigenen sich besonders zur Behandlung komplizierter Malaria. The pharmaceutical preparations can be enteral or in liquid or solid form parenteral application. All the usual come from this Application forms in question, for example tablets, capsules, dragees, syrups, solutions, suspensions. Water is preferably used as the injection medium Injection solutions usual additives such as stabilizers, solubilizers and buffers contains. Preparations suitable for oral application can be flavored or Contain sweeteners. Formulations for intravenous, intramuscular and rectal Applications are particularly suitable for the treatment of complicated malaria.

Die folgenden Beispiele belegen die positive Wirkung einiger repräsentativer Kombinationspräparate. The following examples demonstrate the positive effects of some representative ones Combination preparations.

Examples example 1

Die Effizienz verschiedener erfindungsgemäßer Wirkstoffkombinationen wurde an P. vinckeiinfizierten BALB/c-Mäusen getestet. Die Mäuse wurden am Tag 0 durch i. p. Injektion von 5 × 10⁷ infizierten Erythrozyten von einer Donor-Maus infiziert. Am Tag 1 wurde der Erfolg der Infektion an Giemsa-gefärbten Blutausstrichen kontrolliert. Die Parasitämie betrug dabei ca. 1%. Die Behandlung erfolgte an den Tagen 1 und 2 mit der Kombination der jeweiligen Wirkstoffe und zum Vergleich mit den Einzelsubstanzen durch i. p. oder p. o. Applikation. Als Vergleich blieb eine weitere Gruppe unbehandelt. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde durch Kontrolle der Parasitämie an den Folgetagen bestimmt. Die Mäuse wurden getötet, wenn die Parasitämie ca. 40% überstieg. Das Behandlungsschema wurde bewußt so gewählt, daß keine vollständige Elimination der Parasiten erreicht wurde. Dadurch kann die Zeit für das Wiederauftreten einer mikroskopisch detektierbaren Parasitämie als zuverlässiges Maß für die Effizienz der verschiedenen Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen benutzt werden. The efficiency of various active ingredient combinations according to the invention was tested on P. vinckei-infected BALB / c mice. The mice were infected on day 0 by ip injection of 5 × 10 ⁷ infected erythrocytes from a donor mouse. On day 1 the success of the infection on Giemsa-stained blood smears was checked. The parasitemia was about 1%. The treatment took place on days 1 and 2 with the combination of the respective active ingredients and for comparison with the individual substances by ip or po application. Another group was left untreated as a comparison. The effectiveness of the treatment was determined by monitoring the parasitemia on the following days. The mice were sacrificed when the parasitemia exceeded approximately 40%. The treatment regimen was deliberately chosen so that the parasites were not completely eliminated. As a result, the time for the reappearance of a microscopically detectable parasitemia can be used as a reliable measure of the efficiency of the various active substances and combinations of active substances.

Bei allen drei Versuchen konnte durch das Lincosamid-Antibiotikum (Clindamycin) die Parasitämie zwar signifikant reduziert, aber niemals unter ein detektierbares Maß gedrückt werden. Bei der p. o. Applikation von 20 mg/kg Clindamycin allein wurde erreicht, daß eine mittlere Parasitämie über einen längeren Zeitraum bestehen blieb. Dies ist wahrscheinlich auf die langsame Wirksamkeit von Clindamycin in Verbindung mit der Entwicklung einer Teilimmunität durch die Mäuse zurückzuführen. Die Applikation des Endoperoxids (Artesunat, bzw. Artemether) allein führte zu einer starken Reduktion der Parasitämie unmittelbar nach der Behandlung. An den Folgetagen kam es aber wieder zu einem raschen Anstieg der Parasitämie. Nach der Behandlung mit den Wirkstoffkombinationen dagegen war über mehrere Tage keine Parasitämie detektierbar. In all three experiments, the lincosamide antibiotic (clindamycin) was able to Parasitemia was significantly reduced, but never kept below a detectable level become. At the p. o. Application of 20 mg / kg clindamycin alone was achieved that a moderate parasitemia persisted for an extended period. This is probably due to the slow effectiveness of clindamycin in conjunction with the development of a Partial immunity attributed to the mice. The application of the endoperoxide (artesunate, or Artemether) alone led to a sharp reduction in parasitemia immediately treatment. The following days, however, there was a rapid increase in Parasitaemia. After treatment with the active ingredient combinations, however, was over several No parasiticemia was detectable for days.

Die Ergebnisse sind in den Fig. 1, 2 und 3 graphisch dargestellt. The results are shown graphically in FIGS. 1, 2 and 3.

Example 2

Die Effizienz einer oral applizierten Clindamycin/Artesunat-Kombination wurde in einem Mausmodell für komplizierte Malaria getestet. Dazu wurden die Mäuse mit 1 × 10⁷ infizierten Erythrozyten infiziert, und die Behandlung an Tag 3 bei einer Parasitämie von ca. 20% begonnen. The efficiency of an orally administered clindamycin / artesunate combination was tested in a mouse model for complicated malaria. For this purpose, the mice were infected with 1 × 10 ⁷ infected erythrocytes, and treatment was started on day 3 with a parasitemia of approximately 20%.

Durch Clindamycin allein konntet keine Reduktion der Parasitämie erreicht werden. Artesunat führte zu einer Reduktion der Parasitämie gefolgt von einem raschen Wiederanstieg. Durch die Kombination wurde die Parasitämie stark reduziert und auf einem sehr niedrigen Niveau gehalten. No reduction in parasitemia could be achieved by clindamycin alone. Artesunate led to a reduction in parasitemia followed by a rapid rise. The combination has greatly reduced parasitemia and to a very low one Level maintained.

Die Ergebnisse sind in Fig. 4 graphisch dargestellt. The results are shown graphically in FIG. 4.

Claims

1. A pharmaceutical combination preparation for the treatment of infectious diseases caused by parasitic protozoa containing a lincosamide antibiotic and an anti-malaria active ingredient with endoperoxide function according to formula I,

wherein R ₁ is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen, or with R ₈ forms a cycle A in which C ₁ and C ₅ are connected by the following bridge:

R ₂ , R ₃ and R _{5 are} independently selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen,
R ₇ either forms the cycle B with R ₄ , in which C ₅ and C _{3 are} connected, or forms the cycle C with R ₆ , in which C ₄ and C _{5 are} connected by a bridge of the following structure:

where C ₁₀ with R ₁₇ and R _{18 can} also be omitted,
R ₄ or R ₆ either form the cycle B or C with R ₇ or are selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen,
R ₈ either forms the cycle A with R ₁ or is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen,
R _{9 is} selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen,
R ₁₀ is H or forms the cycle D with R ₁₁ , C ₆ and C _{7 being} connected by a bridge of the following structure:

a double bond can also be present between C ₁₁ and C ₁₂ ,
R ₁₉ is absent or is equal to OZ or forms an oxo group with R ₂₀ , Z being selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and substituted and unsubstituted .
R ₂₀ forms an oxo group with R ₁₉ or is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl , substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen,
R ₂₁ and R ₂₂ , one of which may also be eliminated, are independently selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen,
R ₁₁ either forms the cycle D with R ₁₀ or is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen,
R ₁₂ , R ₁₃ R ₁₄ R ₁₅ , R ₁₆ , R ₁₇ and R _{18 are} independently selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 Carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted halogen and heterocyclic radical and there is or R ₁₃ and R ₁₄ together form an oxo group and n = 0 or 1, for simultaneous, separate or staggered use.

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that R ₁ and R _{8 form} the cycle A, wherein R ₇ and R ₆ simultaneously form the C cycle.

3. Pharmaceutical preparation according to claim 2, characterized in that n = 1, the rings A, C and D are formed and a double bond is formed between C ₁₁ and C ₁₂ , wherein R ₁₉ and R _{22 are} eliminated, and R ₂₀ from is selected from the group consisting of OH, substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl with 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, and R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₉ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₅ and R ₁₇ are H and R ₂ , R ₁₄ , R ₁₆ , R ₁₈ and R ₂₁ are H or lower alkyl radicals having 1 to 9 carbon atoms.

4. Pharmaceutical preparation according to claim 2, characterized in that n = 0 or 1, the cycles A and C are formed and R ₁₀ forms the cycle D with R ₁₁ , where R ₁₉ is OZ.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized in that n = 1, the cycles A, C and D are formed, and Z is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted Phenyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and substituted and unsubstituted amine, where R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₉ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₅ , R ₁₇ , R ₂₀ and R _{22 are the} same H and R ₂ , R ₁₄ , R ₁₆ , R ₁₈ and R ₂₁ are H or lower alkyl radicals having 1 to 9 carbon atoms.

6. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that n = 0 or 1, R ₇ forms the cycle B with R ₄ , wherein C ₁₀ with R ₁₇ and R _{18 can} also be omitted, and R ₁ is selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 9 Carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen.

7. Pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that n = 0, the cycle B is formed, wherein R ₁ , R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ , R ₁₅ and R ₁₆ are selected from the group consisting of from those of OH, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 9 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, where R ₁₃ and R _{14 can} also together form an oxo group, R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ , R ₈ are H or lower alkyl radicals having 1 to 9 carbon atoms and C ₁₀ with R ₁₇ and R ₁₈ is eliminated.

8. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized in that that the lincosamide antibiotic is selected from the group consisting of clindamycin, Lincomycin, pirlimycin and 1'-demethyl-4'-depropyl-4'-pentylclindamycin, and the endoperoxide is selected from the group consisting of artesunate, artemether, arteether and artelinate.

9. A pharmaceutical preparation according to claim 8 containing a combination of Clindamycin and artesunate.

10. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 9 for treatment and Prevention of diseases in humans and animals caused by parasitic protozoa caused.

11. Pharmaceutical preparation according to claim 10, characterized in that it is the protozoa are plasmodia, babesia, toxoplasma and coccidia.

12. Pharmaceutical preparation according to one of claims 10 or 11 for treatment or Prophylaxis of malaria.

13. A pharmaceutical preparation according to claim 12 for the treatment of complicated malaria.

14. Pharmaceutical preparation according to one of claims 10 to 13 for use in immunosuppressed patients.

15. A pharmaceutical preparation according to claim 14 for use in patients with a HIV infection.

16. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized in that that the active ingredients are contained in a single pharmaceutical formulation.

17. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 15, characterized in that that the active ingredients are in the form of separate pharmaceutical formulations.