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DE102008035299A1 - Konjugat aus Hsp27 und einem Nukleosid, Verfahren zur Phosphorylierung von Hsp27 und Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels - Google Patents

Konjugat aus Hsp27 und einem Nukleosid, Verfahren zur Phosphorylierung von Hsp27 und Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels Download PDF

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DE102008035299A1
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straight
aryl
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Rudolf Prof. Dr. Fahrig
Jörg-Christian Dr. Heinrich
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RESprotect GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft Konjugate aus dem Protein Hsp27 und einem Nukleosid auf Basis von Bromovinyldeoxyuridin (BVDU). Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung des besagten Nukleosids zusammen mit mindestens einem Zytostatikum zur Verhinderung bzw. Hemmung der Entstehung von Metastasen und/oder Rückbildung bestehender Fernmetastasen in der Zytostatikabehandlung. Der Grad der Hsp27-Expression korreliert mit dem Grad der Metastasierung. Hsp27 besitzt eine Schlüsselstellung bei der Metastasierung von Tumoren und bestimmt damit den Krankheitsverlauf. Da erhöhte Hsp27-Expression bei allen bisher untersuchten Tumorentitäten zumindest in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien nachgewiesen worden sind, sind die Arzneimittel universell bei der Krebstherapie einsetzbar.

Description

  • Die Erfindung betrifft Konjugate aus dem Protein Hsp27 und einem Nukleosid auf Basis von Bromovinyldeoxyuridin (BVDU). Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung des besagten Nukleosids zusammen mit mindestens einem Zytostatikum zur Verhinderung bzw. Hemmung der Entstehung von Metastasen und/oder Rückbildung bestehender Fernmetastasen in der Zytostatikabehandlung. Der Grad der Hsp27-Expression korreliert mit dem Grad der Metastasierung. Hsp27 besitzt eine Schlüsselstellung bei der Metastasierung von Tumoren und bestimmt damit den Krankheitsverlauf. Da erhöhte Hsp27-Expression bei allen bisher untersuchten Tumorentitäten zumindest in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien nachgewiesen worden ist, sind die Arzneimittel universell bei der Krebstherapie einsetzbar.
  • Zwischen der Menge an „heat shock protein” (Hsp) 27 in einem Tumor und dem Grad der Metastasierung besteht ein deutlicher Zusammenhang. Hsp27 kontrolliert die Metastasierung von Tumoren und bestimmt damit den Krankheitsverlauf. Nachgewiesen wurde dieser enge Zusammenhang mit der Metastasierung u. a. beim Brustkrebs (P. Lemieux, S. Oesterreich, J. A. Lawrence, P. S. Steeg, S. G. Hilsenbeck, J. M. Harvey, S. A. Fuqua, "The small heat shock protein hsp27 increases invasiveness but decreases motility of breast cancer cells", Invasion Metastasis, 1997; 17: 113–23), malignem Melanom (S. Aldrian, F. Trautinger, I. Frohlich, W. Berger, M. Micksche, I. Kindas-Mugge, "Overexpression of Hsp27 affects the metastatic phenotype of human melanoma cells in vitro", Cell Stress Chaperones, 2002; 7: 177–85; F. Carta, P. P. Demuro, C. Zanini, A. Santona, D. Castiglia, S. D'Atri, P. A. Ascierto, M. Napolitano, A. Cossu, B. Tadolini, F. Turrini, A. Manca, M. C. Sini, G. Palmieri, A. C. Rozzo, Italian Melanoma Intergroup, "Analysis of candidate genes through a proteomics-based approach in primary cell lines from malignant melanomas and their metastases", Melanoma Res., 2005; 15: 235–44), Bauchspeicheldrüsenkrebs (M. Niedergethmann, F. Alves, J. K. Neff, B. Heidrich, N. Aramin, L. Li, C. Pilarsky, R. Grutzmann, H. Allgayer, S. Post, N. Gretz, „Gene expression profiling of liver metastases and tumour invasion in pancreatic cancer using an orthotopic SCID mouse model" Br. J. Cancer, 2007; 97: 1432–40), Leberkrebs (H. Y. Song, Y. K. Liu, J. T. Feng, J. F. Cui, Z. Dai, L. J. Zhang, J. X. Feng, H. L. Shen, Z. Y. Tang, „Proteomic analysis an metastasis-associated proteins of human hepatocellular carcinoma tissues", J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2006; 132: 92–8), Magenkrebs (J. Chen, T. Kahne, C. Rocken, T. Gotze, J. Yu, J. J. Sung, M. Chef, P. Hu, P. Malfertheiner, M. P. Ebert, "Proteome analysis of gastric cancer metastasis by two-dimensional gel electrophoresis and matrix assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry for identification of metastasis-related proteins", J. Proteome Res., 2004; 3: 1009–16; K. Wang, J. Li, C. Zhen, J. Zhou, D. Xiao, J. Liu, Y. Liu, H. Jiang, C. Chef, J. Wen, „Enhanced invasive and metastatic potential induced by transforming growth factor-beta1 might be correlated with glutathione-S-transferase-pi, cofilin and heat shock protein 27 in SGC-7901 gastric cancer cells", Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai), 2007; 39: 520–6), kolorektalen Tumoren (K. Zhao, W. Wang, O. J. Rando, Y. Xue, K. Swiderek, A. Kuo, G. R. Crabtree: "Rapid and phosphoinositol-dependent binding of the SWI/SNF-like BAF complex to chromatin after T lymphocyte receptor signaling", Cell 95: 625–636, 1998), Prostatakrebs (L. Xu, S. Chef, R. C. Bergan, "MAPKAPK2 and HSP27 are downstream effectors of p38 MAP kinase-mediated matrix metalloproteinase type 2 activation and cell invasion in human prostate cancer", Oncogene. 2006; 25: 2987–98) adenosquamösem Karzinom (L. Lo Muzio, R. Leonardi, M. A. Mariggiò, M. D. Mignogna, C. Rubini, A. Vinella, G. Pannone, L. Giannetti, R. Serpico, N. F. Testa, G. De Rosa, S. Staibano, "HSP 27 as possible prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma", Histol. Histopathol. 2004; 19: 119–28) und Eierstockkrebs (S. P. Langdon, G. J. Rabiasz, G. L. Hirst, R. J. King, R. A. Hawkins, J. F. Smyth, W. R. Miller, "Expression of the heat shock protein HSP27 in human ovarian cancer", Clin. Cancer Res. 1995, 12: 1603–9).
  • Ansteigende Level an Hsp27 wurden darüber hinaus in späten Stadien von Osteosarkomen, Blasenkrebs, Glialtumoren, endometrialem Krebs, Leukämien, Darmkrebs, Nierenkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nachgewiesen (P. Rocchi, E. Beraldi, S. Ettinger, L. Fazli, R. L. Vessella, C. Nelson, M. Gleave, "Increased Hsp27 after androgen ablation facilitates androgen-independent Progression in prostate cancer via signal transducers and activators of transcription 3-mediated suppression of apoptosis", Cancer Res. 2005 Dec 1; 65(23): 11083–93; C. Garrido, M. Brunet, C. Didelot, Y. Zermati, E. Schmitt, G. Kroemer, „Heat shock proteins 27 and 70: anti-apoptotic proteins with tumorigenic properties", Cell Cycle 2006, 5: 2592–601; A. P. Arrigo, S. Simon, B. Gibert, C. Kretz-Remy, M. Nivon, A. Czekalla, D. Guillet, M. Moulin, C. Diaz-Latoud, P. Vicart, "p27 (HspB1) and alphaB-crystallin (HspB5) as therapeutic targets", HsFEBS Lett. 2007; 581: 3665–74).
  • In der Literatur lässt sich im Gegensatz zu anderen „heat shock”-Proteinen nicht ein einziges Beispiel für eine positive Rolle von Hsp27 bei der Krebserkrankung finden. Dementsprechend steigt die Zahl der Arbeiten, in denen die Notwendigkeit betont wird, Hsp27-Modulatoren zu entwickeln, exponentiell an (A. P. Arrigo, S. Simon, B. Gibert, C. Kretz-Remy, M. Nivon, A. Czekalla, D. Guillet, M. Moulin, C. Diaz-Latoud, P. Vicart, "p27 (HspB1) and alphaB-crystallin (HspB5) as therapeutic targets", HsFEBS Lett. 2007; 581: 3665–74). Bisher sind Experimente mit „Anti-Sense” Oligonukleotiden oder RNAi Nukleotid-Inhibitoren, die sequenzspezifisch für Hsp27 mRNA sind, durchgeführt worden. Diese Arbeiten haben nicht zur Entwicklung wirksamer Arzneimittel geführt (M. Kamada, A. So, M. Muramaki, P. Rocchi, E. Beraldi, und M. Gleave, "Hsp27 knockdown using nucleotide-based therapies inhibit tumor growth and enhance chemotherapy in human bladder cancer cells", Molecular Cancer Therapeutics 6, 299–308, 2007; P. Rocchi, P. Jugpal, A. So, S. Sinneman, S. Ettinger, L. Fazli, C. Nelson, M. Gleave, "Small interference RNA targeting heat-shock protein 27 inhibits the growth of prostatic cell lines and induces apoptosis via caspase-3 activation in vitro", BJU Int. 2006, 98: 1082–9).
  • Die gezielte Entwicklung von Hsp27-Modulatoren in Form von „small molecules” ist nicht möglich, da die dreidimensionale Struktur von humanem Hsp27 nicht bekannt ist. Dies liegt daran, dass es bisher nicht möglich ist, stabile Kristalle dieser oligomeren Proteine für die Röntgen-Strukturanalyse zu erzeugen (A. P. Arrigo, S. Simon, B. Gibert, C. Kretz-Remy, M. Nivon, A. Czekalla, D. Guillet, M. Moulin, C. Diaz-Latoud, P. Vicart, "p27 (HspB1) and alphaB-crystallin (HspB5) as therapeutic targets", HsFEBS Lett. 2007; 581: 3665–74). Substanzen, die Hsp27 modulieren, lassen sich deshalb nur durch Zufall finden.
  • Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Möglichkeit zur Modulation von Hsp27 zu finden.
  • Diese Aufgabe wird durch das Konjugat mit den Merkmalen des Anspruchs 1, und die Verwendung mit den Merkmalen des Anspruchs 4 gelöst. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.
  • Erfindungsgemäß wird ein Konjugat aus mindestens einem Protein Hsp27 und mindestens einem Nukleosid bereitgestellt, wobei das Nukleosid die allgemeine Formel I
    Figure 00060001
    aufweist. Hierbei bedeuten:
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, OR8, CN, N3, NR6R7 und Prodrugresten,
    R3 = H, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkylen,
    R4 = H, Halogen, OR8, N3, NR6R7 oder R4 gemeinsam mit R1 eine zweite Bindung zwischen den zu R1 und R4 benachbarten C-Atomen darstellen,
    R5 = H, C1-C8-Alkyl oder Aryl und
    R6, R7 und R8 unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl oder Acetyl.
  • Vorzugsweise ist dabei der Prodrug-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00060002
    mit
    R10 und R11 unabhängig voneinander geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R12 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aralkylen, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R13 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl,
    Figure 00070001
    mit
    R10 und R11 unabhängig voneinander geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R12 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aralkylen, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R13 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, R14 = O-C1-C8-Alkyl, NH-C1-C8-Alkyl, N-(C1-C8-Alkyl)2,
    Figure 00070002
    mit
    R15 = geradkettiger er oder verzweigter C1-C8-Alkyl,
    Figure 00070003
    mit
    R15 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl,
    R16 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, O-Aryl
    Figure 00070004
    mit
    R17 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Halogen
    Figure 00080001
    mit
    R18 = geradkettig oder verzweigt C1-C8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, R19 = Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Aminosäure oder Peptid,
    Figure 00080002
    mit
    R20 = geradkettig oder verzweigt C1-C8-Alkyl.
  • Es konnte überraschend gezeigt werden, dass durch eine Cobehandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten mit den genannten Nukleosiden die Metastasenbildung reduziert werden konnte.
  • Von den Patienten, bei denen zu Beginn der Behandlung Fernmetastasen nachgewiesen wurden, die also eine durchschnittliche Lebenszeit von weniger als 6 Monaten hatten, lebten nach einem Jahr noch vier bis fünf Mal so viele Patienten im Vergleich zu der durchschnittlichen Erwartung. Die weitere Metastasierung wird somit durch die Cobehandlung mit den besagten Nukleosiden verhindert.
  • Anhand weiterer Untersuchungen, die in den Beispielen aufgeführt sind, konnte gezeigt werden, dass eine Bindung der Nukleoside an Hsp27 erfolgt.
  • Erfindungsgemäß wird ebenso die Verwendung von mindestens einem der zuvor beschriebenen Nukleoside mit mindestens einem Zytostatikum zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung und/oder Unterdrückung von Fernmetastasen in der Zytostatikabehandlung bereitgestellt.
  • Vorzugsweise erfolgt dabei die Verabreichung des Arzneimittels bei Krebspatienten im Stadium IV.
  • Das mindestens eine Nukleosid und das mindestens eine Zytostatikum können sowohl in einer einzigen Formulierung als auch in getrennten Formulierungen verwendet werden. Bei getrennten Formulierungen ist eine zeitlich versetzte Verabreichung möglich.
  • Anhand der nachfolgenden Beispiele und Figuren soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier gezeigten speziellen Ausführungsformen einschränken zu wollen.
  • 1 zeigt anhand eines Diagramms ein Vergleich der Überlebensrate von mit Chemotherapie allein behandelten Patienten und solchen, die mit BVDU und Chemotherapie behandelt wurden,
  • 2a zeigt anhand eines Diagramms die Überlebenswahrscheinlichkeit von mit einer Chemotherapie allein behandelten Pankreas-Krebspatienten.
  • 2b zeigt anhand eines Diagramms die Überlebenswahrscheinlichkeiten von mit Chemotherapie und BVDU behandelten Pankreas-Krebspatienten,
  • 3. zeigt die Auftrennung von Actin-like protein 6a und hsp27 über Polyacrylamid-Gelelektrophorese,
  • 4 zeigt ein Western-Blot mit hsp27-Antikörper,
  • 5 zeigt anhand eines Diagramms die Ergebnisse der Testung des Invasivitäts-Assays gemäß Beispiel 5 und
  • 6 zeigt anhand eines Diagramms die Ergebnisse der Testung gemäß Beispiel 6.
  • Beispiel 1
  • Metastasierung: Analyse von Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten
  • Ein Vergleich von mit Chemotherapie allein behandelten Patienten und solchen, die mit BVDU + Chemotherapie behandelt wurden, zeigte klar, dass Patienten im Stadium IV mit Fernmetastasen (Leber, Lunge etc.) besonders von der BVDU-Therapie profitieren. Hier leben fünfmal mehr Patienten ein Jahr nach Beginn der Behandlung als in der Kontrollgruppe. Patienten ohne Fernmetastasen (Stadium III) profitieren zwar auch von der Behandlung, jedoch nur in geringerem Maße. Einzelheiten der klinischen Studie können Rudolf Fahrig; Detlef Quietzsch; Jörg-Christian Heinrich; Volker Heinemann; Stefan Boeck; Roland M. Schmid; Christian Praha; Andreas Liebert; Denise Sonntag; Georg Krupitza; Mathias Hänel, BVDU improves the efficacy of chemotherapy in pancreas carcinoma cell lines arid pancreatic cancer patients. Anti-Cancer Drugs. 17(9): 1045–1056, October 2006 entnommen werden.
  • Beispiel 2
  • Metastasierung: Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten mit Fernmetastasen profitieren besonders von der Behandlung
  • In 2a sind die Überlebens-wahrscheinlichkeiten von mit Chemotherapie allein (Gemcitabin) behandelten Pankreas-Krebspatienten dargestellt. Patienten mit Fernmetastasen in Leber, Lunge, etc. (Stadium IV) sind durch eine graue Linie gekennzeichnet, Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren (Stadium III) durch eine schwarze Linie. Jede Stufe symbolisiert das Ableben eines Patienten. Die 50%-Linie stellt das mediane Überleben dar. Demnach haben Patienten mit nur lokal fortgeschrittenen Tumoren eine doppelt so hohe Lebenserwartung wie Patienten mit Fernmetastasen.
  • In der 2b sind die Überlebens-wahrscheinlichkeiten von mit Gemcitabin + BVDU behandelten Pankreas-Krebspatienten dargestellt. Patienten mit Fernmetastasen in Leber, Lunge, etc. (Stadium IV) sind durch eine graue Linie gekennzeichnet, Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren (Stadium III) durch eine schwarze Linie. Ein x stellt einen lebenden Patienten dar. Jede Stufe symbolisiert das Ableben eines Patienten. Die 50%-Linie stellt das mediane Überleben dar. Demnach haben Patienten mit nur lokal fortgeschrittenen Tumoren keine höhere Lebenserwartung als Patienten mit Fernmetastasen. Im Gegenteil, viele Patienten mit Fernmetastasen leben auf Grund der BVDU-Kobehandlung länger als Patienten mit nur lokal fortgeschrittenen Tumoren.
  • Beispiel 3
  • Bindung: Identifizierung von BVDU-Zielproteinen (drug targets) unter Verwendung magnetischer Partikel.
  • Die Kopplung von BVDU an magnetische Mikro-Partikel ermöglichte die Isolierung und Identifizierung von BVDU-Bindungspartnern (drug targets) aus Zell-Lysaten.
  • BVDU-gekoppelte magnetische Mikro-Partikel wurden unter geeigneten Bedingungen mit Proteinen aus einem Zell-Lysat inkubiert. Nach Beendigung der Inkubationszeit wurden die Proteine, die an BVDU binden, unter Verwendung eines Magneten isoliert.
  • Die gebundenen Proteine wurden vom Reaktionspuffer getrennt, gewaschen und eluiert. Es folgte die Auftrennung der eluierten Proteine über Polyacrylamid-Gelelektrophorese (PAGE) und anschließende Silber- oder Coomassie-Färbung (siehe 3). Spezifische Banden wurden ausgeschnitten und mittels Massenspektroskopie (nanoLC-ESI-MSMS) identifiziert.
  • Außer dem Hsp27 bindet auch das ”actin-like Protein 6A” (andere Namen: ACTIN-LIKE 6A; ACTL6A; BRG1-ASSOCIATED FACTOR, 53-KD; BAF53, BAF53A) an BVDU. Beta-Actin und ”actin-like Protein 6A” werden für eine maximale ATPase Aktivität von BRG1 und für den Komplex von BRG1 mit dem Chromatin/der nuklearen Matrix benötigt (Zhao, K.; Wang, W.; Rando, O. J.; Xue, Y.; Swiderek, K.; Kuo, A.; Crabtree, G. R.: "Rapid and phosphoinositol-dependent binding of the SWI/SNF-like BAF complex to chromatin after T lymphocyte receptor signaling", Cell 95: 625–636, 1998).
  • Beispiel 4
  • Bindung: Identifizierung von BVDU-Hsp27 Konjugat
  • BVDU-gekoppelte magnetische Mikro-Partikel wurden unter geeigneten Bedingungen mit Proteinen aus einem Zell-Lysat inkubiert. Nach Beendigung der Inkubationszeit wurden die Proteine, die an BVDU binden, unter Verwendung eines Magneten isoliert. Die gebundenen Proteine wurden vom Reaktionspuffer getrennt, gewaschen und eluiert. Es folgte die Auftrennung der eluierten Proteine über Polyacrylamid-Gelelektrophorese (PAGE) und der Transfer der Proteine auf eine PVDF-Membran (Western Blot). Die so immobilisierten Proteine wurden mit einem hsp27-Antikörper (HSP25-19, sc-51956, Santa Cruz) inkubiert und per Chemolumineszenz sichtbar gemacht (siehe 4).
    • Spur 1: Referenz beads (unbeladene magnetische Partikel), Flution bei pH 6.
    • Spur 2: BVDU-gekoppelte magnetische Partikel, Flution bei pH 6.
    • Spur 3: Referenz beads (unbeladene magnetische Partikel), Flution bei pH 5,5.
    • Spur 4: BVDU-gekoppelte magnetische Partikel, Flution bei pH 5,5.
  • Beispiel 5
  • Metastasierung: Invasivitäts-Assay
  • Der Einfluss von 5-Bromovinyl-Basenanaloga auf die Invasivität der humanen Fibrosarkom-Zelllinie HT-1080 wurde mit dem ”BD BioCoat Tumor Invasion System” getestet (5).
  • Die Zellen wurden 3 Tage mit Gemcitabine +/– 5-Bromovinyl-Basenanaloga vorinkubiert und auf 24-well Matrigel-Kulturplatten ausgesät. Nach 20 bis 22 Stunden wurden Zellen, die die Matrigel-Matrix durchdrungen hatten, mit Calcein, AM angefärbt und mit einem „Tecan Genios plate reader” quantifiziert.
    • 1) Kontrolle (Invasivität gleich 100% gesetzt)
    • 2) (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxy-uridin (BVDU)
    • 3) 3',5'-Dibrom-2',3',5'-trideoxy-5-(E)-bromovinyl-uridin
    • 4) 3'-O-Acetyl-5'-cyano-2',5'-dideoxy-5-(E)-bromovinyl-uridin
  • Als Ergebnis kann festgehalten werden, dass 5-Bromovinyl-Basenanaloga die Invasivität der humanen Fibrosarkom-Zelllinie HT-1080 vermindern.
  • Beispiel 6
  • Hitzeschock + MMC oder Hitzeschock + MMC + 5-Bromovinyl-Basenanaloga
  • Ah13-Tumorzellen der Ratte wurden mit dem Zytostatikum Mitomycin C (MMC) und in Parallelansätzen zusätzlich mit 5-Bromovinyl-Basenanaloga behandelt. Nach einem und nach vier Tagen der Behandlung wurden die Zellkulturen zudem für 30 Minuten bei 45°C einem Hitzeschock ausgesetzt.
    • 1. Kontrolle (Mitomycin C, MMC) + 2 × Hitzeschock
    • 2. MMC + (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxy-uridin (BVDU) + 2 × Hitzeschock
    • 3. MMC + 3',5'-Dibrom-2',3,5'-trideoxy-5-(E)-bromovinyl-uridin + 2 × Hitzeschock
    • 4. MMC + 3'-O-Acetyl-5'-cyano-2',5'-dideoxy-5-(E)-bromovinyl-uridin + 2 × Hitzeschock
  • Nach 17 Tagen Behandlung von Ah13 Tumorzellen in vitro ist ein Wachstum bei der MMC-Gruppe festzustellen. 5-Bromovinyl-Basenanaloga hemmen dagegen das Wachstum. Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (9)

  1. Konjugat aus mindestens einem Protein Hsp27 und mindestens einem Nukleosid mit der allgemeinen Formel I
    Figure 00160001
    mit R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, OR8, CN, N3, NR6R7 und Prodrugresten, R3 = H, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkylen, R4 = H, Halogen, OR8, N3, NR6R7 oder R4 gemeinsam mit R1 eine zweite Bindung zwischen den zu R1 und R4 benachbarten C-Atomen darstellen, R5 = H, C1-C8-Alkyl oder Aryl und R6, R7 und R8 unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl oder Acetyl.
  2. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Prodrugrest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00170001
    mit R10 und R11 unabhängig voneinander geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R12 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aralkylen, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R13 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl,
    Figure 00170002
    mit R10 und R11 unabhängig voneinander geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R12 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aralkylen, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R13 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, R14 = O-C1-C8-Alkyl, NH-C1-C8-Alkyl, N-(C1-C8-Alkyl)2,
    Figure 00170003
    mit R15 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl,
    Figure 00170004
    mit R15 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, R16 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, O-Aryl
    Figure 00180001
    mit R17 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Halogen,
    Figure 00180002
    mit R18 = geradkettig oder verzweigt C1-C8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, R19 = Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Aminosäure oder Peptid,
    Figure 00180003
    mit R20 = geradkettig oder verzweigt C1-C8-Alkyl.
  3. Konjugat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Bromvinyl-Basenanalogon Bromovinyldeoxyuridin ist.
  4. Verwendung von mindestens einem Nukleosid der allgemeinen Formel I
    Figure 00190001
    mit R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, OR8, CN, N3, NR6R7 und Prodrugresten, R3 = H, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkylen, R4 = H, Halogen, OR8, N3, NR6R7 oder R4 gemeinsam mit R1 eine zweite Bindung zwischen den zu R1 und R4 benachbarten C-Atomen darstellen, R5 = H, C1-C8-Alkyl oder Aryl und R6, R7 und R8 unabhängig voneinander H, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl oder Acetyl mit mindestens einem Zytostatikum zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung und/oder Unterdrückung von Fernmetastasen in der Zytostatikabehandlung.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Prodrugrest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00190002
    mit R10 und R11 unabhängig voneinander geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aryl, der auch He teroatome aufweisen kann, R12 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aralkylen, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R13 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl,
    Figure 00200001
    mit R10 und R11 unabhängig voneinander geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R12 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Aralkylen, Aryl, der auch Heteroatome aufweisen kann, R13 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, R14 = O-C1-C8-Alkyl, NH-C1-C8-Alkyl, N-(C1-C8-Alkyl)2,
    Figure 00200002
    mit R15 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl,
    Figure 00200003
    mit R15 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, R16 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, O-Aryl
    Figure 00210001
    mit R17 = geradkettiger oder verzweigter C1-C8-Alkyl, Halogen,
    Figure 00210002
    mit R18 = geradkettig oder verzweigt C1-C8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, R19 = Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Aminosäure oder Peptid,
    Figure 00210003
    mit R20 = geradkettig oder verzweigt C1-C8-Alkyl.
  6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung des Arzneimittels bei Patienten im Stadium IV, d. h. Patienten mit Fernmetastasen, erfolgt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Nukleosid und das mindestens eine Zytostatikum in einer einzigen Formulierung verwendet werden.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine 5-Bromvinyl-Basenanalogon und das mindestens eine Zytostatikum in getrennten Formulierungen verwendet werden.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine zeitlich versetzte Verabreichung der Formulierungen erfolgt.
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