DE102008029072A1 - Sgk3 als therapeutisches und diagnostisches Target für Alterserkrankungen - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen für die Diagnose und Therapie von Alterserkrankungen unter Verwendung von sgk3 (serum and glucocorticoid dependent kinase 3) als therapeutisches bzw. diagnostisches Target.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen zur Prophylaxe und/oder Behandlung sowie zur Diagnose von Alterserkrankungen, ein Diagnoseverfahren sowie ein diesbezügliches Diagnosekit.
- Eine Vielzahl von externen Signalen, denen eine Zelle in ihrer Umwelt ausgesetzt ist, führen zu intrazellulären Phosphorylierungs- bzw. Dephosphorylierungskaskaden, um eine schnelle und reversible Übertragung dieser Signale von der Plasmamembran und ihren Rezeptoren in das Cytoplasma und den Zellkern zu ermöglichen. Die Regulation einzelner Proteine, die an diesen Kaskaden beteiligt sind, ermöglicht erst die hohe Spezifität und Flexibilität der Zellen, die es ihnen erlauben, sehr schnell auf extrazelluläre Signale zu reagieren. An diesen Regulationsprozessen sind insbesondere Kinasen beteiligt. Die Serum- und Glucocorticoid-abhängige Kinase (sgk) wurde ursprünglich aus Rattenmammakarzinomazellen kloniert (Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482–11485, 1993; Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031–2040, 1993). Die humane Kinase hsgk wurde als zellvolumenreguliertes Gen aus Leberzellen kloniert (Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997). Es zeigte sich, dass die Rattenkinase den epithelialen Na-Kanal (EnaC) stimuliert (Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514–2519, 1999; Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973–16978, 1999). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass eine gesteigerte Aktivität des ENaC mit Hypertonie einhergeht (Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998).
- Die hsgk wird auch im Gehirn exprimiert (Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997), wo sie die spannungsabhängigen K+-Kanäle Kv1.3 reguliert. Es konnte nachgewiesen werden, daß diese K+-Kanäle des Kv1.3-Typs in der Regulation der neuronalen Erregbarkeit (Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69–88, 1992), der Regulation von Zellproliferation (Cahalan MD und Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997) sowie der Regulation von apoptotischem Zelltod involviert sind (Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465–20469, 1999; Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. Newes Physiol. Sci. 14: 194–200, 1999). Der Kanal Kv1.3 ist ferner wichtig bei der Regulation der Lymphozytenproliferation und -funktion (Cahalan MD und Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997).
- Es wurden zwei weitere Mitglieder der sgk-Familie kloniert, die sgk2 und sgk3 (Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189–197, 1999). Es stellte sich heraus, dass die sgk-Mitglieder eine Serin-Threonin-Proteinkinase-Familie bilden, die transkriptionell und posttranskriptionell reguliert werden können. Wie die sgk1, wird auch die sgk3 ubiquitär exprimiert und durch Insulin und Wachstumsfaktoren über die Phosphatidylinositol-3-Kinase und PDK(3-phosphoinositide dependent kinase 1) aktiviert.
- In Bezug auf sgk3 konnte gezeigt werden, dass eine genetische Ausschaltung dieses Proteins zu verzögertem Haarwuchs führt (McCormick et al., 2004), ein Defekt, welcher auf Apoptose von Keratinozyten zurückgeführt wurde (Alonso L, Okada H, Pasolli HA, Wakeham A, You T, Mak TW, Fuchs E: Sgk3 links growth factor signaling to maintenance of progenitor cells in the hair follicle. J Cell Biol 2005; 170: 559–570). Darüber hinaus konnte bei sgk3-Knockout-Mäusen ein herabgesetzter intestinaler Glucosetransport (Sandu C, Rexhepaj R, Grahammer F, McCormick JA, Henke G, Palmada M, Nammi S, Lang U, Metzger M, Just L, Skutella T, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Decreased intestinal glucose transport in the sgk3-knockout mouse Pflugers Arch 2005; 451: 437–444) sowie eine geringfügig veränderte Bewegungsfreudigkeit beobachtet werden (Lang UE, Wolfer DP, Grahammer F, Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Lipp HP, McCormick JA, Hellweg R, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Reduced locomotion in the serum and glucocorticoid inducible kinase 3 knockout mouse. Behav Brain Res 2006b; 167: 75–86).
- Die Verwendung von sgk3 als therapeutisches und diagnostisches Target für Erkrankungen, welche mit einer gestörten Aktivität von Ionenkanälen in Zusammenhang stehen, ist aus der
WO 02/17893 A2 - Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, weitere therapeutische und diagnostische Anwendungen unter Verwendung von sgk3 als Zielmolekül bzw. Target bereitzustellen.
- Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche 1, 9 und 12 bis 15. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen genannt. Der Inhalt aller dieser Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
- Erfindungsgemäß wird eine Substanz zur Prophylaxe und/oder Behandlung bzw. Therapie von Alterserkrankungen bereitgestellt, wobei die Substanz die Expression und/oder die Aktivität von sgk3 (serum and glucocorticoid dependent kinase 3) inhibiert bzw. hemmt.
- Überraschenderweise konnte anhand von Tierversuchen demonstriert werden, dass das Ausschalten bzw. der Knockout von sgk3 zu einer Verzögerung des biologischen Alterns und damit zu einer Verlängerung bei den betreffenden Versuchstieren führt. Um den Einfluss von sgk-Isoformen, insbesondere von sgk3, auf das Auftreten von Alterserkrankungen und damit auf die allgemeine Lebensdauer bzw. Lebenserwartung zu eruieren, wurden klotho-defiziente Mäuse (klotho–/–) mit sgk1-defizienten Mäusen (sgk1–/–) und sgk3-defizienten Mäusen (sgk3–/–) gekreuzt. Allgemein codiert das Klotho-Gen ein Membranprotein, welches hauptsächlich in der Niere, den Nebenschilddrüsen und dem Choroid Plexus exprimiert wird (Takeshita K, Fujimori T, Kurotaki Y, Honjo H, Tsujikawa H, Yasui K, Lee JK, Kamiya K, Kitaichi K, Yamamoto K, Ito M, Kondo T, lino S, Inden Y, Hirai M, Murohara T, Kodama I, Nabeshima Y: Sinoatrial node dysfunction and early unexpected death of mice with a defect of klotho gene expression. Circulation 2004; 109: 1776–1782.; Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y: Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17: 2393–2403). Die extrazelluläre Domäne des Klotho-Proteins kann abgespalten und in die cerebrospinale Flüssigkeit und das Blut abgegeben werden (Imura A, Iwano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N, Fujimori T, Nabeshima Y: Secreted Klotho Protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho Protein from cell membrane. FEBS Lett 2004; 565: 143–147). Es ist bekannt, dass die genetische Ausschaltung des Klotho-Gens bei Mäusen zu einer dramatisch verkürzten Lebensspanne sowie einem verfrühten Auftreten altersabhängiger Störungen, wie beispielsweise Arteriosklerose, Lungenemphysem, Hautatrophie, Muskelschwäche, Immundefizienz, Infertilität, Kyphose sowie gestörter CaPO4-Metabolismus (Calcium-Phosphat-Metabolismus) mit Osteoporose und extensiver Kalzifizierung von Bindegewebe, führt (Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E; Iwasaki H, lida A, Shiraki-lida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI: Mutation of mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45–51). Dagegen bewirkt eine Überexpression des Klotho-Gens eine erheblich verlängerte Lebensspanne (Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, Mc-Guinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M: Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309: 1829–1833). Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die verkürzte Lebensspanne im Falle von klotho-defizienten Mäusen mit einem beschleunigten Auftreten von altersbedingten Erkrankungen einhergeht (Aizawa H, Saito Y, Nakamura T, Inoue M, Imanari T, Ohyama Y, Matsumura Y, Masuda H, Oba S, Mise N, Kimura K, Hasegawa A, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865–871; Kuro-o M: Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. Biol Chem 2008; 389: 233–241; Lanske B, Razzaque MS: Premature aging in klotho mutant mice: cause or consequence? Ageing Res Rev 2007; 6: 73–79; Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T, Ohyama Y, Aizawa H, Suga T, Matsumura Y, Masuda H, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Klotho Protein protects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 324–329; Suga T, Kurabayashi M, Sando Y, Ohyama Y, Maeno T, Maeno Y, Aizawa H, Matsumura Y, Kuwaki T, Kuro O, Nabeshima Y, Nagai R: Disruption of the klotho gene causes pulmonary emphysema in mice. Defect in maintenance of pulmonary integrity during postnatal life. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 26–33). Auch beim Menschen konnte bereits ein Zusammenhang zwischen der Expression von Varianten des Klotho-Gens und Langlebigkeit einerseits und dem Fehlen des Klotho-Gens und der Manifestation von Arteriosklerose andererseits nachgewiesen werden (Arking DE, Krebsova A, Macek M, Sr., Macek M, Jr., Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, Mclntosh I, Dietz HC: Association of human aging with a functional variant of klotho. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 856–861; Arking DE, Becker DM, Yanek LR, Fallin D, Judge DP, Moy TF, Becker LC, Dietz HC: KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. Am J Hum Genet 2003; 72: 1154–1161; Freathy RM, Weedon MN, Melzer D, Shields B, Hitman GA, Walker M, McCarthy MI, Hattersly AT, Frayling TM: The functional "KL-VS"variant of KLOTHO is not associated with type 2 diabetes in 5028 UK Caucasians. BMC Med Genet 2006; 7: 51; Imamura A, Okumura K, Ogawa Y, Murakami R, Torigoe M, Numaguchi Y, Murohara T: Klotho gene polymorphism may be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not for vasospastic angina in Japanese. Clin Chim Acta 2006; 371: 66–70; Low AF, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Everett B, Chae CU, Shaw SY, Ellinor PT, Macrae CA: Aging syndrome genes and premature coronary artery disease. BMC Med Genet 2005; 6: 38). Das Klotho-Gen ist daher sowohl beim Menschen als auch bei der Maus ein Gen, welches das Auftreten von altersbedingten Erkrankungen verzögern kann. Deshalb stellen klothodefiziente-Mäuse bzw. klotho-Knockout-Mäuse ideale Modellsysteme für das Studium des biologischen Alterns dar.
- Im Rahmen der Erfindung konnte nun nachgewiesen werden, dass bei Mäusen die negativen Folgen einer genetischen Ausschaltung des Klotho-Gens, nämlich das beschleunigte Auftreten von Alterserkrankungen, durch die gleichzeitige Ausschaltung des Gens für sgk3 deutlich verzögert werden kann. Die Mäuse nämlich, die sowohl einen Knockout für das Klotho-Gen als auch einen Knockout für das sgk3-Gen aufwiesen, zeigten eine deutlich höhere Lebenserwartung als Mäuse, die lediglich einen Knockout für das Klotho-Gen aufwiesen (vgl. die
2 ). - Unter Alterserkrankungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen Erkrankungen bzw. Krankheiten verstanden werden, welche als Folge des biologischen Alterungsprozesses bei Mensch und/oder Tier auftreten können.
- Unter Aktivität im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Enzymaktivität, insbesondere die Kinase-Aktivität, von sgk3 verstanden werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz. Vorzugsweise ist die besagte Substanz ein gegen sgk3 gerichteter Antikörper. Die Herstellung von gegen sgk3 gerichteten Antikörpern, bei welchen es sich um mono- oder polyklonale Antikörper handeln kann, ist dem Fachmann hinreichend bekannt. Entsprechende Antikörper können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass Tieren, beispielsweise Pferden, Rindern, Schweinen, Schafen oder Kaninchen, Proteinfragmente von sgk3 zu Immunisierungszwecken verabreicht werden. Nach Verabreichung der sgk3-Fragmente produzieren die Tiere spezifisch gegen sgk3 gerichtete Antikörper, welche mit Hilfe von Standardverfahren isoliert und aufgereinigt werden können.
- In einer weiteren Ausführungsform ist die Substanz gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologische Vorläufer, Varianten, insbesondere Isoformen, von sgk3 gerichtet. Die vorstehend aufgelisteten Verbindungen können beispielsweise up- und/oder downstream liegende Mitglieder der sgk3-Signaltransduktionskaskade, Transkriptionsfaktoren, welche für das Expressionsniveau von sgk3 verantwortlich sind, und/oder Proteasen sein, welche für den proteolytischen Abbau von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologischen Vorläufern bzw. Varianten von sgk3 verantwortlich sind. Geeignete Aktivatoren sind beispielsweise die eingangs erwähnten Phosphatidylinositol-3-Kinase und PDK1. Als Inhibitor kommt beispielsweise die Ubiquitin-Ligase Nedd4-2 in Betracht. Bei den Transkriptionsfaktoren kann es sich beispielsweise um mindestens einen Faktor aus der Gruppe Forkhead-transcription-factor-FKHRL1, β-Catenin und NFκB (nuclear-factor-kappa-B) handeln.
- Weiterhin kann es sich bei der Substanz um ein Polynukleotid handeln, welches für ein Peptid, vorzugsweise Polypeptid, codiert, das die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert. Beispielsweise kann es sich bei der erfindungsgemäß einsetzbaren Substanz um einen sogenannten knase deficient mutant handeln. Weitere Beispiele, wie die Expression und/oder Aktivität von sgk3 über gentechnisch veränderte Varianten von sgk3 beeinflusst werden kann, sind dem Fachmann geläufig und können in einer Reihe von Lehr- bzw. Fachbüchern sowie Anleitungen für die Laborarbeit (Maniatis T, Fritsch EF, Sambruk J. Coldspring Harbour, NY: Coldspring Harbour Labrator 1996; Leonard D, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McCraw-Hill Professional Publishing, 1995) nachgelesen werden.
- Bevorzugt handelt es sich bei der erfindungsgemäß verwendbaren Substanz um eine transdominant negative Kinase-Mutante von sgk3. Allgemein lassen sich gentechnisch veränderte Varianten von sgk3 durch Transfektion oder Transduktion in Zellen einschleusen. Dabei können gentechnisch veränderte sgk3-Varianten im Rahmen einer chemischen Transfektion in Zellen eingeschleust werden. In diesem Fall werden die Gene der sgk3-Varianten zusammen mit einer elektrisch geladenen Verbindung, vorzugsweise Calciumphosphat, zu Zellen hinzugegeben. Die elektrisch geladene Verbindung stört dabei die Struktur der Zellmembran, wodurch die DNA der sgk3-Varianten ins Zellinnere gelangen kann. Erfindungsgemäß ist es ebenso möglich, dass die Genvarianten von sgk3 im Wege einer physikalischen Transfektion in Zellen eingeschleust werden. Als physikalische Transfektionsmethoden kommen grundsätzlich Mikroinjektion, Elektroporation und mit sgk3-Genvarianten beladene Partikel, insbesondere Goldpartikel, in Betracht. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, dass Genvarianten von sgk3 durch Transduktion, insbesondere durch einen viralen Vektor, in zu behandelnde Zellen bzw. Gewebe eingeschleust werden. Die viralen Vektoren basieren in der Regel auf sogenannten Retroviren. Durch die voranstehend beschriebenen Methoden ist es somit möglich, die Sequenz von sgk3 selbst zu verwenden, um in den entsprechenden Zellen bzw. Geweben einen therapeutischen Effekt zu erzielen.
- In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine niedermolekulare Verbindung („small molecular compound”), vorzugsweise mit einem Molekulargewicht (MG) < 1000. Erfindungsgemäß kann es dabei vorgesehen sein, dass es sich bei der Substanz um einen Kinase-Inhibitor handelt. Bevorzugt ist die Substanz aus der Gruppe Staurosporin, Chelerythrin, SB 203580 (MG 377,4), SB 202190 (MG 331,3) und davon abgeleiteten Derivaten ausgewählt. Bei den Kinase-Inhibitoren SB 203580 und SB 202190 handelt es sich um Imidazol-Derivate, die beispielsweise von Cal Biochem. kommerziell vertrieben werden.
- In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um ein Mandelsäurehydrazidderivat. Bevorzugt handelt es sich bei der Substanz um eine Verbindung der Formel Iworin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl,
R3, R4, R5, R6, R7,
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander
H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA, -[C(R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nO≡CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2, -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2, O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)mA,
R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH,
R3 und R4, R7 und R8
oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen,
worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]o-COOR12 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gestättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)mA, =S, =NR12 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R12 H oder A,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3,
o 1, 2 oder 3
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. - Die Substanz kann insbesondere aus der Gruppe 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2'(3,4-difluor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-phenoxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-triflourmethyl-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-acetoxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-fluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,5-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2- (2,3,4,5,6-pentafluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-5-chlor-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[(R)-2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-hydrazid, 2-Chlor-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Ethyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-5-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-formyloxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-ethyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid und 4-Hydroxy-2-ethyl-3-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid ausgewählt sein.
- Die im vorherigen Abschnitt genannten Verbindungen sind in der
WO 2007/093264 A1 WO 2007/093264 A1 - Die Erfindung betrifft weiterhin eine Substanz zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 (serum and glucocorticoid dependent kinase 3) in eukaryotischen Zellen verwendet wird. Mit Hilfe der Substanz kann beispielsweise eine Veränderung der Aktivität von sgk3 nachgewiesen werden. Bevorzugt handelt es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz, insbsondere um einen gegen sgk3 gerichteten Antikörper. Ein derartiger Antikörper kann im Rahmen von dem Fachmann bekannten Nachweisverfahren, beispielsweise ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay), eingesetzt werden. Bei diesem Immunoassay wird der gegen das zu bestimmende Antigen gerichtete spezifische Antikörper (bzw. bei Antikörperbestimmungen homologe Testantigene) an ein Trägermaterial, beispielsweise Cellulose oder Polystyrol, gebunden. Auf dem Trägermaterial bilden sich nach der Inkubation mit einer Probe, welche das Antigen enthält, Immunkomplexe. In einem nachfolgenden Schritt wird diesen Immunkomplexen ein markierter Antikörper, welcher ebenfalls gegen das Antigen gerichtet ist aber zweckmäßigerweise an einer anderen Stelle des Antigens bindet als der auf dem Trägermaterial gebundene Antikörper, hinzugegeben. Bei diesem markierten Antikörper handelt es sich gewöhnlich um ein Antikörper-Enzym-Konjugat, wobei es sich bei dem Enzym in der Regel um alkalische Phosphatase oder Meerretichperoxidase handelt. Durch die Zugabe des markierten Antikörpers entstehen letztendlich ternäre Komplexe aus dem Antigen und den beiden jeweils gegen das Antigen gerichteten Antikörpern. Diese ternären Komplexe lassen sich durch Zugabe von chromogenen Substraten, beispielsweise Para-Nitrophenol, sichtbar machen. Hieraus kann die Antigenkonzentration in der Probe über eine photometrische Bestimmung der immunkomplex-gebundenen Markerenzyme durch Vergleich mit Standards bekannter Enzymaktivität ermittelt werden. Ebenso ist es möglich, gegen sgk3 gerichtete Antikörper im Rahmen von ELISPOT-Verfahren einzusetzen. Diese Verfahren sind dem Fachmann hinreichend vertraut, so dass auf weitere Ausführungen hierzu verzichtet wird. Bei den in Frage kommenden Genmodifikationen kann es sich insbesondere um Nukleotidpolymorphismen und/oder Insertionsmutationen handeln. Bei den Proben handelt es sich gewöhnlich um Körperproben eines Patienten, welche eukaryotische Zellen enthalten. Als Proben kommen Gewebeproben aber auch Proben von Körperflüssigkeiten, beispielsweise Blut, in Frage.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um ein Oligo- oder Polynukleotid, welches mit sgk3 unter stringenten Bedingungen hybridisiert. Mit Hilfe von derartigen Oligo- bzw. Polynukleotiden können beispielsweise Southern- oder Northern-Blots durchgeführt werden, um auf diese Weise den DNA- oder mRNA-Gehalt an sgk3 nachzuweisen. Entsprechende Methoden sind dem Fachmann ebenfalls hinreichend geläufig. Auf diese Weise kann zum Beispiel die Transkriptionsrate von sgk3 in erkrankten bzw. krankhaft veränderten Geweben gemessen und mit der entsprechenden Transkriptionsrate von sgk3 in gesunden Geweben verglichen werden.
- Die Alterserkrankungen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt aus der Gruppe Arteriosklerose, Lungenemphysem, Hautatrophie („Altershaut”), Muskelschwäche, Immundefizienz, Infertilität, Kyphose, Kaizifizierung von Bindegewebe, Herzinfarkt, Schlaganfall, Arthrose, Demenz, Diabetes mellitus, grauer Star, Krebs, Osteoporose, Parkinson-Syndrom, chronische senile Rhinitis, Vorhofflimmern und Inkontinenz ausgewählt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren auch ein Diagnosekit zur Diagnose von Alterserkrankungen. Dieser umfasst zumindest eine Substanz, die zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 geeignet ist. Bezüglich weiterer Merkmale und Eigenschaften des Diagnosekits wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
- Weiterhin umfasst die Erfindung ein Verfahren, vorzugsweise ein in vitro-Verfahren, zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Expression, Aktivität und/oder eine Genmodifikation von sgk3 durch einen vorzugsweise quantitativen Nachweis in einer Körperprobe eines Patienten mit gegen sgk3 gerichteten Antikörpern, mit Oligonukleotiden, mit welchen beispielsweise in einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestimmte DNA-Abschnitte von sgk3 amplifiziert werden, und/oder mit Polynukleotiden, die mit DNA oder mRNA von sgk3 unter stringenten Bedingungen hybridisieren, detektiert wird. Wie bereits erwähnt, kommen als Körperproben vor allem Gewebe- und/oder Blutproben in Betracht. Bei diesem Verfahren ist es insbesondere vorgesehen, mittels der vorstehend genannten Substanzen auch bestimmte Mutationen, beispielsweise Insertionsmutationen, oder Polymorphismen in sgk3 zu detektieren.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz, welche die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert. Bezüglich der in Frage kommenden Substanzen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
- Schließlich betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen, wobei die Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert bzw. hemmt. Weiterhin betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines Diagnosemittels zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 verwendet wird. Bezüglich der in Frage kommenden Substanzen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
- Erfindungsgemäß können auch mehrere der vorstehend beschriebenen Substanzen zur Prophylaxe und/oder Behandlung und/oder Diagnose von Alterserkrankungen herangezogen werden.
- Die bestehenden und weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen und den Figuren. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.
- In den Abbildungen zeigen:
-
1 : die Kaplan-Meyer-Darstellung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von Mäusen, bei welchen neben dem Klotho-Gen zusätzlich auch das Gen für sgk1 ausgeschaltet wurde (klotho–/–/sgk1–/–) -
2 : die Kaplan-Meyer-Darstellung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von Mäusen, bei welchen neben dem Klotho-Gen zusätzlich das Gen für sgk3 ausgeschaltet wurde (klotho–/–/sgk3–/–). - Figurenbeschreibung
- In
1 ist eine Kaplan-Meyer-Einschätzung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von klotho- und sgk1-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk1–/–) graphisch dargestellt. Die Ordinate der Graphik gibt die Überlebensrate der untersuchten Mäuse in Prozent wieder. Auf der Abszisse ist die Überlebenszeit bzw. das Alter der Mäuse in Tagen aufgetragen. Bei den Mäusen waren entweder Klotho allein (klotho–/–) oder Klotho und sgk1 (klotho–/–/sgk1–/–) genetisch ausgeschalten. Die Graphik mit der durchgezogenen Linie zeigt die Überlebensrate von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) als Funktion ihres Alters. Dagegen zeigt die Graphik mit der gestrichelten Linie die Überlebensrate von klotho- und sgk1-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk1–/–) in Abhängigkeit ihres Alters. Die Graphik macht deutlich, dass der Knockout von sgk1 keine Verzögerung des Alterungsprozesses und damit keine Verlängerung der Lebensspanne der untersuchten Mäuse bewirkt. - In
2 ist die Kaplan-Meyer-Einschätzung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von Klotho- und sgk3-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk3–/–) graphisch dargestellt. Die Ordinate gibt die Überlebensrate der untersuchten Mäuse in Prozent wieder. Auf der Abszisse ist die Überlebenszeit bzw. das Alter der Mäuse in Tagen aufgetragen. Bei den Mäusen waren entweder Klotho allein (klotho–/–) oder Klotho und sgk1 (klotho–/–/sgk3–/–) genetisch ausgeschalten. Die Graphik mit der durchgezogenen Linie zeigt die Überlebensrate von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) als Funktion ihres Alters. Dagegen zeigt die Graphik mit der gestrichelten Linie die Überlebensrate von klotho- und sgk3-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk3–/–) in Abhängigkeit ihres Alters. Die Graphik zeigt deutlich, dass das Ausschalten bzw. der Knockout von sgk3 bei klotho-defizienten Mäusen zu einer starken Verzögerung des biologischen Alterns und damit zu einer Verlängerung der Lebensspanne führt. So konnte bei einem überwiegenden Anteil der Versuchstiere eine Verdopplung der Lebensspanne bzw. -erwartung festgestellt werden. - ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- - WO 02/17893 A2 [0006]
- - WO 2007/093264 A1 [0021, 0021]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Leonard D, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McCraw-Hill Professional Publishing, 1995 [0016]
Claims (15)
- Substanz zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert.
- Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz, vorzugsweise um einen gegen sgk3 gerichteten Antikörper, handelt.
- Substanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologische Vorläufer, Varianten, insbesondere Isoformen, von sgk3 gerichtet ist.
- Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Polynukleotid ist, welches ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, codiert, wobei dieses Peptid die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert.
- Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine niedermolekulare Verbindung, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht (MG) < 1000, handelt.
- Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Kinase-Inhibitor ist.
- Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz aus der Gruppe von Stau rosporin, Chelerythrin, SB 203580, SB 202190 und davon abgeleiteten Derivaten ausgewählt ist.
- Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine Verbindung der Formel I handelt:worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA, -[C(R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nO≡CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2, -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2, O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)mA, R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH, R3 und R4, R7 und R8 oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]o-COOR12 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gestättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)mA, =S, =NR12 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R12 H oder A, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2 oder 3, 0 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
- Substanz zur Diagnose von Alterserkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 verwendet wird.
- Substanz nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz, insbesondere um einen gegen sgk3 gerichteten Antikörper, handelt.
- Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Alterserkrankungen aus der Gruppe Arteriosklerose, Lungenemphysem, Hautatrophie, Muskelschwäche, Immunabwehrschwäche, Infertilität, Kyphose, Kalzifizierung von Bindegewebe, Herzinfarkt, Schlaganfall, Arthrose, Demenz, Diabetes mellitus, Grauer Star, Krebs, Osteoporose, Parkinson-Syndrom, chronische senile Rhinitis, Vorhofflimmern und Inkontinenz ausgewählt sind.
- Diagnosekit, umfassend zumindest eine Substanz zum Nachweis der Expression und/oder Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3, zur Diagnose von Alterserkrankungen.
- Verfahren zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Expression und/oder Aktivität und/oder eine Genmodifikation von sgk3 durch Nachweis in einer Körperprobe eines Patienten mit Antikörpern gegen sgk3, mit Oligonukleotiden, mit welchen in einer Polymerasekettenreation (PCR) bestimmte DNA-Abschnitte von sgk3 amplifiziert werden und/oder mit Polynukleotiden, die mit DNA oder mRNA von sgk3 unter stringenten Bedingungen hybridisieren, detektiert wird.
- Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen.
- Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung eines Diagnosemittels zur Diagnose von Alterserkrankungen.
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