DE102006059710A1 - Substituierte 4-Hydroxypyridine - Google Patents
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- Organic Chemistry (AREA)
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Hydroxypyridine sowie deren Derivate, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Hydroxypyridinen und deren Derivate sowie die Verwendung dieser Verbindungen.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Hydroxypyridine sowie deren Derivate, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Hydroxypyridinen und deren Derivaten sowie die Verwendung dieser Verbindungen.
- Substituierte Pyridine sind seit einiger Zeit Gegenstand intensiver Synthesebemühungen aufgrund ihrer vielseitigen Einsetzbarkeit und Verwendungen als Bestandteil von Wirkstoffen, insbesondere von Pharmaka und Pflanzenschutzmitteln. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Pharmaka ist vermutet worden, daß Pyridinderivate als Anti-Coagulantien, Antihistamine, Antiseptika, Antiarythmica und Antirheuma-Mittel eingesetzt werden können. Ebenso wurden verschiedene Versuche unternommen, substituierte Pyridine chemisch zu synthetisieren (siehe zum Beispiel Konakahara et al., 1999, J. Chem. Soc., Perkin Transp. 1, 2803–2806; Lee et al., 1990, J. Org. Chem., 55, 2964–2967; Hedge S., 1991, J. Org. Chem., 56, 5726–5729). Jedoch sind die bisher bekannten Synthesewege umständlich oder liefern substituierte Pyridine in nur geringen Ausbeuten. Insbesondere erlauben sie nicht die Synthese von 2- und/oder 6-Fluoralkyl-substituierten Pyridinen. Gerade letztere Gruppe ist jedoch von besonderem Interesse, da beispielsweise 2-Trifluormethylpyridin als Insektizid und Herbizid verwendet werden kann (Riyuuzou,
JP 58010569 - Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen neuen Syntheseweg zur Herstellung von substituierten 4-Hydroxypyridinen bereitzustellen. Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Synthese bereitzustellen, die die genannten Verbindungen mit hoher Ausbeute liefert.
- Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Synthese bereitzustellen, die von leicht verfügbaren Ausgangsstoffen ausgeht und deshalb besonders kostengünstig durchzuführen ist. Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Verbindung, neue hochsubstituierte Pyridine bereitzustellen.
- Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, mit der Formel (I)wobei
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkinyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzol-sulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl,
mit den Schritten: - a) Umsetzung von 1,3-Diketonen (1)
mit Ammoniak zu einer Verbindung (2) eines α,β-ungesättigten β-Aminoketon, wobei R1 und R2 wie oben
definiert sind,
- b) Überführung von
(2) durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid
in ein N-acyliertes α,β-ungesättigtes β-Aminoketon
(3), wobei R3 wie oben definiert ist, und
X ein Anhydrid oder Halogenid ist, wobei das Halogenid ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere Cl,
- (c) Ringbildung durch intramolekulare Aldolkondensation des
unter b) entstandenen N-acylierten α,β-ungesättigten β-Aminoketons (3) mit einem Kondensationsmittel
zu 2,6-disubstituierten oder 2,3,6-trisubstituierten 4-Hydroxypyridinen
(4b), und
- (d) O-Alkylierung oder O-Sulfonylierung der 4-Hydroxygruppe
von (4b) mit einer Verbindung der Formel R4-X
zu 4-Alkoxypyridinen (I) oder Pyridinyl-4-sulfonsäureestern (I), wobei R4 wie oben definiert ist, umfassend folgendes
Schema
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7- C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C7-Cycloalkenyl, halogeniertes Alkyl oder Aryl.
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C12-Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl. - In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C9-Alkyl, insbesondere CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes C1-C9-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzol-sulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl. - Eine Ausführungsform umfasst Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Phenyl
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, Phenyl, halogeniertes Phenyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzonsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl. - Eine Ausführungsform umfasst Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl ist.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei R2 H ist.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei R3 Phenyl, C5F5 oder Pyridinyl ist.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei R4 Trifluormethansulfonyl oder Nonafluorbutansulfonyl ist.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die in Schritt a) durchgeführte Umsetzung unter Vermittlung von Kieselgel durchgeführt wird.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das in Schritt b) umgesetzte Halogenid oder Anhydrid durch Aktivierung einer Carbonsäure hergestellt wird.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die Aktivierung der Carbonsäure eine in situ Aktivierung ist, ausgewählt aus der Carbodiimid-Methode, der Mitsunobu-Reaktion und der Yamaguchi-Veresterung.
- Die Carbodiimid-Methode, die Mitsunobu-Reaktion und die Yamaguchi-Veresterung sind dem Fachmann gut bekannte organische Syntheseschritte, die beispielsweise in folgenden Referenzen genauer beschrieben sind (Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Activating Agents and Protecting Groups (Herausg. A. J. Pearson, W. J. Roush), John Wiley & Sons, Chichester 1999; Seiten 133–136, 402–404, 454–464; D. L. Huges, Organic Reactions, 1992, 42, 335).
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die für die Umsetzung in ein Halogenid oder Anhydrid in Schritt b) verwendete Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, wobei das Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel oder ein Bromierungsmittel ist, insbesondere SOCl2, SOBr2, POCl3, POBr3.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das Chlorierungsmittel SOCl2 ist.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das für die Ringbildung verwendete Kondensationsmittel ein Alkylsilyltriflat ist, insbesondere Trialkylsilyltriflat (Alkyl3SiOTf), bevorzugt Trimethylsilyltriflat (Me3SiOTf) in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines tertiären Amin, insbesondere Triethylamin (Et3N) oder Diisopropylethylamin (i-Pr2NEt).
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die für die Herstellung des in Schritt d) umgesetzten Halogenids verwendete Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Nonafluorbutansulfonsäure oder 2,2,2-Trifluorethansulfonsäure, und wobei das Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel oder ein Bromierungsmittel ist, insbesondere SOCl2, SOBr2, POCl3, POBr3.
- In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das in Schritt d) verwendete Halogenid Nonafluorbutansulfonylfluorid (NfF) ist.
- In einer Ausführungsform wird im Anschluss an Schritt d) eine Kupplungsreaktion in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators durchgeführt, wobei OR4 ein Sulfonsäureester, bevorzugt einen Sulfonsäureester wie oben definiert ist.
- Eine Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplungsreaktion als Suzuki-Kupplung, Sonogashira-Kupplung, Negishi-Kupplung, Stille-Kupplung und/oder Heck-Kupplung durchgeführt wird.
- Die Suzuki-Kupplung, Sonogashira-Kupplung, Negishi-Kupplung, Stille-Kupplung und Heck-Kupplung sind dem Fachmann gut bekannte organische Syntheseschritte, die in folgenden Referenzen genauer beschrieben sind (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Herausg. A. de Meijere, F. Diederich), Wiley-VCH, Weinheim 2004).
- Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden auch gelöst durch Verbindungen der Formel (I),wobei
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkinyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzol-sulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl. - In einer Ausführungsform ist
R1 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C7-Cycloalkenyl, halogeniertes Alkyl oder Aryl
R2 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl,
R3 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C12-Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, und
R4 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl. - Eine Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C9-Alkyl, insbesondere CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C9-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl. - Eine Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Phenyl
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, Phenyl, Phenyl, halogeniertes Phenyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl. - Eine Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl ist.
- Eine Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass R2 H ist.
- Eine Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass R3 Phenyl, C5F5 oder Pyridinyl ist.
- Eine Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass R4 Trifluormethansulfonyl oder Nonafluorbutansulfonyl ist.
- Die Aufgaben der Erfindung werden auch gelöst durch die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoff zur Herstellung von Arzneimitteln und/oder Pflanzenschutzmitteln und/oder für die molekulare Elektronik und/oder für optische Anwendungen.
- Die Erfinder haben überraschenderweise gefunden, dass, ausgehend von drei einfach zugänglichen Komponenten, nämlich einem 1,3-Diketon, Ammoniak und einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid hoch substituierte Pyridinderivate dargestellt werden können. Aufgrund geschickter Auswahl der Komponenten können dabei aliphatische und aromatische Reste in hohen Ausbeuten als Substituenten an den Pyridinring angebracht werden. Die zunächst entstehenden Pyridinolderivate lassen sich durch Umwandlung der 4-OH-Gruppe in eine bessere Abgangsgruppe, wie beispielsweise Triflat, Nonaflat, Tresylat etc., weiteren Reaktionen (Alkylierung, Alkenylierung, Alkinylierung, Arylierung etc.) zugänglich machen. Die erfindungsgemäße Synthese ist einfach durchzuführen und liefert die erwünschten Pyridinderivate in hohen Ausbeuten.
- Der Begriff „Alkyl", wie hier verwendet, bezeichnet Kohlenwasserstoffradikale, bevorzugt Kohlenwasserstoffradikale mit 1–24 C-Atomen (C1-C24), bevorzugter Kohlenwasserstoffradikale mit C1-C12-Atomen (C1-C12-Alkyl).
- Der Begriff "substituiert", in Verwendung mit "Alkyl", "Alkenyl", "Aryl", etc., bezeichnet die Substitution eines oder mehrerer Atome, in der Regel H-Atome, durch einen oder mehreren der folgenden Substituenten, bevorzugt durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Oxo, geschütztes Oxo, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Amino, geschütztes Amino, monosubstituiertes Amino, geschütztes monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, Guanidino, geschütztes Guanidino, ein heterozyklischer Ring, ein substituierter heterozyklischer Ring, Imidazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, C1-C12-Alkoxy, C1-C12-Acyl, C1-C12-Acyloxy, Nitro, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carbamoyl, Carboxamid, geschütztes Carboxamid, N-(C1-C12-Alkyl)Carboxamid, geschütztes N-(C1-C12-Alkyl)Carboxamid, N,N-Di(C1-C12-Alkyl)Carboxamid, Cyano, Methylsulfonylamino, Thiol, C1-C10-Alkylthio und C1-C10-Alkylsulfonyl. Die substituierten Alkylgruppen, Arylgruppen, Alkenylgruppen, können einmal oder mehrfach substituiert sein, und bevorzugt 1- oder 2-mal, mit denselben oder unterschiedlichen Substituenten.
- Beispiele für die oben genannten substituierten Alkylgruppen schließen 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl, Cyanomethyl, Nitromethyl, Chlormethyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxymethyl, Trityloxymethyl, Propionyloxymethyl, Aminomethyl, Carboxymethyl, Allyloxycarbonylmethyl, A1lyloxycarbonylaminomethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, t-Butoxymethyl, Acetoxymethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Trifluormethyl, 6-Hydroxyhexyl, 2,4-Dichlor(n-butyl), 2-Aminopropyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 2-Bromethyl, 1-Florethyl, 2-Florethyl, 1-Iodethyl, 2-Iodethyl, 1-Chlorpropyl, 2-Chlorproyl, 3-Chlorpropyl, 1-Brompropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 1-Fluorpropyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 1-Iodpropyl, 2-Iodproyl, 3-Iodpropyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, N-Benzoyl-2-Aminoethyl, N-Acetyl-2-Aminoethyl, N-Benzoyl-1-Aminoethyl, N-Acetyl-1-Aminoethyl und ähnliche ein.
- Der Begriff "Cycloalkyl" umfaßt die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
- Der Begriff "C1-C12-Alkyl" bezeichnet Radikale, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Amyl, t-Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, und ähnliche. Bevorzugte "C1-C12-Alkyl"-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Isobutyl, s-Butyl und Isopropyl.
- Beispiele für die oben genannten substituierten Alkenylgruppen schließen Styrolyl, 3-Chlor-propen-1-yl, 3-Chlor-buten-1-yl, 3-Methoxy-propen-2-yl, 3-Phenyl-buten-2-yl, 1-Cyano-buten-3-yl und ähnliche ein. Die Stereoisomerie ist nicht wesentlich, und alle Stereoisomere können für ein jeweiliges substituiertes Alkenyl verwendet werden.
- Der Begriff "Alkinyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen Rest der Formel R-C≡C-, insbesondere einen Rest der Formel R8-C≡C-, wie oben definiert, insbesondere "C2-C12-Alkinyl". Beispiele für "C2-C12-Alkinyle schließen ein: Ethinyl, Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 5-Heptinyl, sowie Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl, Dodecinyl, sowie Di- und Tri-ine von geraden und verzweigten Alkylketten. Bevorzugt sind solche Alkinylreste, bei denen die Dreifachbindung endständig ist, so daß, falls der Alkinylrest bei den erfindungsgemäßen Verbindungen auftritt, die Dreifachbindung im resultierenden Pyridinprodukt unmittelbar am Pyridinring zu liegen kommt, d.h. eines der beiden an der Dreifachbindung beteiligten Kohlenstoffatome direkt über eine einzelne Bindung mit dem Pyridinring verbunden ist.
- Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet aromatische Kohlenwasserstoffreste, bspw. Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthryl.
- „Substituierte Arylgruppen" sind Arylgruppen, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind.
- Der Begriff "heterozyklische Verbindung" oder "heterozyklische Ring" bezeichnet fakultativ substituierte fünfgliedrige bis achtgliedrige Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome, wie etwa Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, entweder alleine oder in Zusammenhang mit Schwefel- oder Sauerstoffringatomen haben. Diese fünfgliedrigen bis achtgliedrigen Ringe können gesättigt oder vollständig ungesättigt oder teilweise ungesättigt sein, wobei vollständig gesättigte Ringe bevorzugt werden. Bevorzugte heterozyklische Ringe schließen Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Amino-Imidazoyl, Tetrahydrofurano, Pyrrolo, Tetrahydrothiophen-yl, Hexylmethylenimino und Heptylmethylenimino ein.
- Durch das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich hochsubstituierte Pyridine, insbesondere substituierte 4-Hydroxypyridine in guten Ausbeuten synthetisieren, die als Ausgangspunkt für weitere Umsetzungen und die Synthese bislang noch nicht beschriebener Pyridine dienen können.
- Überraschenderweise konnten die Erfinder zeigen, dass, ausgehend von einfach verfügbaren Ausgangsstoffen, nämlich 1,3-Diketonen, Ammoniak und einem organischen Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid hochsubstituierte Pyridinderivate dargestellt werden können. Nach derzeitigem Kenntnisstand ist dies bislang im Stand der Technik nicht beschrieben worden. Bei dem erfindungsgemäßen Syntheseweg sind verschiedene Aspekte hochinteressant und überraschend:
Es lassen sich aus leicht verfügbaren Ausgangssubstanzen hoch substituierte Pyridine herstellen, die nachfolgend den Zugang zu weiteren interessanten, hoch substituierten Pyridinderivaten ermöglichen. Diese Pyridinderivate können dann als Ausgangsstoffe für Arzneimittel, Pflanzenschutzmittel dienen. Sie können auch in der molekularen Elektronik und/oder für optische Anwendungen eingesetzt werden. - Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist besonders dadurch gekennzeichnet, dass es das bisher gängige Syntheseverfahren mit mindestens 6 Syntheseschritten zur Herstellung hoch substituierter Pyridinverbindungen auf ein deutlich vereinfachtes dreistufiges Syntheseverfahren reduzieren konnte. Die daraus resultierende Kosten- bzw. Zeitersparnis macht das Verfahren der vorliegenden Erfindung hoch attraktiv.
- Es wird nun Bezug genommen auf die Figuren, bei denen
-
1 die Synthese des Pyridinderivats (4) zeigt, -
2 die Synthese des Pyridinderivats 4-Methoxy-6-methyl-[2,2']bipyridinyl zeigt, -
3 die Umsetzung von 4-Amino-pent-3-en-2-on mit Pentafluorobenzoesäure zu 2,3,4,5,6-Pentafluoro-N-(1-methyl-3-oxo-but-1-enyl)benzamid mit nachfolgender Cyclisierung zu 2-Methyl-6-(pentafluorophenyl)pyridin-4-nonaflat zeigt, Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben, die zu Illustrationszwecken dargeboten werden, nicht um die Erfindung zu beschränken. - BEISPIELE
- Beispiel 1
- Synthese von Pyridinderivativen 4
- a) Umsetzung von Ammoniak mit Acetylaceton zu 4-Amino-pent-3-en-2-on (2)
- Die Umsetzung wurde gemäß veröffentlichten Verfahren durchgeführt.[1] Eine wässrige Ammoniak-Lösung (25%, 52 ml, 0.76 mol) wurde langsam zu einer Suspension aus Acetylaceton (19.4 g, 0.19 mol) und SiO2 (4 g, 0.040–0.063 mm, Fluka) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt und mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt, um 2 (18.8 g, 98%) als einen farblosen Feststoff zu erhalten (mp = 32–33°C, Lit.[1] 30–32°C). Das Rohprodukt war für die nachfolgenden Reaktionen rein genug.
- b) Herstellung von N-(1-Methyl-3-oxo-but-1-enyl)benzamid (3)[2]
- Zu einer gerührten Lösung aus Benzoesäure (1.46 g, 12.00 mmol) und Et3N (2.53 mL, 18.00 mmol) in 20 ml CH2Cl2, wurde Thionylchlorid (0.88 ml, 12.00 mmol) tropfenweise bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktion wurde 30 min gerührt und dann wurde eine Lösung aus 4-Amino-pent-3-en-2-on (2) (990 mg, 10.00 mmol) in 10 ml CH2Cl2 bei 0°C zu dem Reaktionsgemisch hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung NaHCO3 versetzt und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (Hexan/Ethylacetat = 8:1) aufgereinigt, um 1.68 g (83%) eines farblosen Feststoffes 3 (mp = 82–83°C, Lit.[2] 80–81°C) zu erhalten.
- c) Cyclisierung mit Hilfe von TMSOTf/i-Pr2NEt[3]
- Das Enamid 3 (406 mg, 2.00 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (10 ml) aufgelöst. Dann wurden i-Pr2NEt (1.38 ml, 8.00 mmol) und Trimethylsilyltriflat (1.81 ml, 10.00 mmol) bei 0°C hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß durfte sich auf Raumtemperatur aufwärmen, es wurde unter Rückfluss 3 Tage erhitzt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung (10 ml) versetzt. Nach Extraktion mit Dichloromethan (3 × 10 m) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um das rohe Pyridinol zu erhalten.
- Das Rohprodukt wurde in THF (20 ml) aufgelöst und NaH (237 mg, 60% in Mineralöl, 6.00 mmol) wurde unter Argon Atmosphäre hinzu gegeben. Nonafluorobutansulfonylfluorid (0.88 ml, 5.00 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt, wobei der Reaktionsablauf durch TLC verfolgt wurde, und langsam mit Methanol und Wasser (5 ml) versetzt. Es wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (Hexan/Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 663 mg (71%) einer farblosen Flüssigkeit 4 zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.98-7.95 (m, 2H, Ph), 7.52-7.45 (m, 3H, Ph), 7.43, 7.04 (2d, 1H jeweils, J = 2.1 Hz, 5-H, 3-H), 2.69 ppm (s, 3H, Me);
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 161.8, 160.2, 157.6 (3s, C-2, C-4, C-6), 137.8 (s, i-Ph), 130.1, 129.0, 127.2 (3d, Ph), 113.2, 109.9 (2d, C-3, C-5), 25.0 ppm (q, CH3);
IR (Film): ν = 3060 (=C-H), 2955-2855 (-C-H), 1600-1570 (C=C), 1430, 1350, 1250 cm–1 (SO);
MS (80 eV, EI): m/z (%) = 467 (100) [M]+, 184 (13) [M – C4F9SO2]+, 77 (24) [C6H5]+, 69 (9) [CF3]+;
HRMS (80 eV): C16H10F9NO3S berechnet 467.02377; gefunden: 467.02437. - Beispiel 2
- Synthese von Pyridinderivaten 8
- a) Kondensation des Enaminon 2 mit Picolinsäure 5
- Zu einer gerührten Lösung aus Picolinsäure 5 (4.92 g, 39.96 mmol) und Et3N (8.42 mL, 59.94 mmol) in 60 ml CH2Cl2, wurde Thionylchlorid (2.92 m, 39.96 mmol) tropfenweise bei 0°C hinzu gegeben. Die Reaktion wurde 30 min gerührt und auf Raumtemperatur aufgewärmt, und dann eine Lösung aus 4-Amino-pent-3-en-2-on (2) (3.29 g, 33.30 mmol) in 35 ml CH2Cl2 zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung NaHCO3 (40 ml) versetzt und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (n-Hexan/Ethylacetat = 5:1 to 1:1) gereinigt, um 5.60 g (82%) von 6 und 106 mg von 7 (1.3%) zu erhalten.
- Verbindung 6
-
- Ausbeute: 82%; farbloser Feststoff, mp 108–109°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 13.85 (sbr, 1H, NH), 8.64 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 6-H), 8.06 (dt, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz, 3-H), 7.75 (td, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz, 4-H), 7.37 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 5-H), 5.37 (d, 1H, J = 1.0 Hz, 2''-H), 2.41 (d, 3H, J = 1.0 Hz, CH3), 2.08 ppm (s, 3H, CH3); 13C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 199.2 (s, C-3''), 164.3 (s, C-1'), 153.4, 149.7 (2s, C-2, C-1''), 148.8, 137.4, 126.8, 123.0 (4d, C-6, C-4, C-5, C-3), 107.3 (d, C-2''), 30.5, 21.9 ppm (2q, CH3); IR (KBr): ν = 3360 (N-H), 3100-3060 (=C-H), 2990-2840 (C-H), 1690 (C=O), 1650, 1590, 1580, 1460 cm–1 (C=C); MS (80 eV, EI): m/z (%) = 204 (6) [M]+, 189 (3) [M – CH3]+, 161 (100) [M – C2H3O]+, 78 (50) [C5H5N]+, 43 (19) [C2H3O]+; HRMS (80 eV): C11H12N2O2 berechnet 204.08987; gefunden: 204.08894.
- a) Herstellung von 4-Methoxy-o-methyl-[2,2']bipyridinyl (8)
- Das Enamid 6 (1.59 g, 7.80 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (40 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurden i-Pr2NEt (5.37 ml, 31.20 mmol) und Trimethylsilyltriflat (7.32 ml, 39.00 mmol) hinzu gegeben. Das Reaktionsgefäß durfte sich auf Raumtemperatur aufwärmen, es wurde unter Rückfluss 3 Tage erhitzt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung (20 ml) versetzt. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um das rohe Pyridinol zu erhalten.
- Das Rohprodukt wurde in Aceton (30 ml) aufgelöst und K2CO3 (2.11 g, 15.60 mmol) und MeI (1.22 ml, 16.00 19.50 mmol) wurden unter Argonatmosphäre dazu gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluss gehalten (TLC-Kontrolle) und mit Wasser (15 ml) verdünnt. Es wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (Hexan/Ethylacetat = 20:1) aufgereinigt, um 983 mg (63%) eines farblosen Feststoffes 8 (mp 53–54°C, Lit.[4] 57°C) zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.65 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 6'-H), 8.38 (dt, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz, 3'-H), 7.78 (td, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz, 4'-H), 7.75 (d, 1H, J = 2.3 Hz, 3-H), 7.27 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.8, 1.1 Hz, 5'-H), 6.69 (d, 1H, J = 2.3 Hz, 5-H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.56 ppm (s, 3H, CH3);
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 167.1, 159.4, 157.5, 156.4 (4s, C-2, C-6, C-2', C-1), 149.1, 136.9, 123.7, 121.5 (4d, C-3', C-4', C-5', C-6'), 110.0, 103.6 (2d, C-3, C-5), 55.3 (q, OCH3), 24.8 ppm (q, CH3);
IR (KBr): ν = 3350 (N-H), 3080-2965 (=C-H), 2940-2850 (C-H), 1640, 1580, 1560, 1460 cm–1 (C=C);
MS (80 eV, EI): m/z (%) = 201 (14) [M + H]+, 200 (100) [M]+, 185 (3) [M – CH3]+, 170 (56) [M – CH2O]+;
HRMS (80 eV): C12H12N2O berechnet 200.09497; gefunden: 200.09388. - Beispiel 3
- Synthese von Pentafluorophenyl-substitutierten Pyridinderivaten 11 und 12
- a) Herstellung von 2,3,4,5,6-Pentafluoro-N-(1-methyl-3-oxo-but-1-enyl)benzamid (10)
- Zu einer gerührten Lösung von Pentafluorbenzoesäure (9) (1.93 g, 9.10 mmol) und Et3N (1.91 ml, 13.65 mmol) in 20 ml CH2Cl2, wurde Thionylchlorid (0.66 ml, 9.10 mmol) tropfenweise bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktion wurde 30 min gerührt und dann wurde eine Lösung aus 4-Amino-pent-3-en-2-on (2) (7.50 g, 7.55 mmol) in 40 ml CH2Cl2 zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung NaHCO3 versetzt und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (Hexan/Ethylacetat = 8:1) aufgereinigt, um 1.70 g (77%) eines farblosen Feststoffes 10 (mp = 58–59°C) zu erhalten.
HRMS (80 eV): C12H8F5NO2 berechnet 293.04752; gefunden: 293.04655. - b) Herstellung von 2-Methyl-6-pentafluorophenyl-pyridin-4-ol (11)
- Das Enamid 10 (293 mg, 1.00 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (5 ml) in einem verschlossenen Röhrchen aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurden i-Pr2NEt (0.69 ml, 4.00 mmol) und Trimethylsilyltriflat (0.90 m, 5.00 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, sie wurde unter Rückfluss 3 Tage erhitzt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung (10 ml) versetzt. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um das rohe Pyridinol zu erhalten. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (Hexan/Ethylacetat = 1:1 zu Ethylacetat) aufgereinigt, um 187 mg (68%) des Pyridinol als einen farblosen Feststoff, mp = 231–232°C, zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 6.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 5-H), 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 3-H), 2.40 ppm (s, 3H, CH3);
13C NMR (125.8 MHz, CD3OD): Die Signale wurden beobachtet δ = 145.5, 143.5, 138.8, 136.9, 124.1 (C-4), 121.6, 119.1 (2d, C-3, C-5), 18.0 ppm (q, CH3);
IR (KBr): ν = 3435 (OH), 3260-3050 (=C-H), 2920-2590 (C-H), 1660, 1640, 1620, 1535, 1450 cm–1 (C=C);
MS (80 eV, EI): m/z (%) = 276 (22) [M + H]+, 275 (100) [M]+;
HRMS (80 eV): C12H6F5NO berechnet 275.03696; gefunden: 275.03588. - c) Herstellung von 2-Methyl-6-(pentafluorophenyl)pyridin-4-nonaflat (12)
- Das Pyridinol 11 (100 mg, 0.36 mmol) wurde in THF (5 ml) aufgelöst und NaH (42 mg, 60% in Mineralöl, 1.08 mmol) wurde unter Argonatmosphäre hinzugegeben. Nonafluorbutanesulfonylfluorid (0.13 ml, 0.72 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur dazugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt (TLC-Kontrolle) und langsam mit Methanol und Wasser (5 ml) versetzt. Es wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (Hexan/Ethylacetat = 10:1) aufgereinigt, um 146 mg (73%) einer farblosen Flüssigkeit 4 zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.24 (sbr, 1H, 5-H), 7.19 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 3-H), 2.69 ppm (s, 3H, CH3);
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 162.8, 156.9, 148.9 (3s, C-2, C-6, C-4), 145.6, 143.6, 138.9, 136.9 (m, ArF), 115.6, 115.5 (2d, C-3, C-5), 24.7 ppm (q, CH3);
IR (Film): ν = 3260 (=C-H), 2960, 2855 (C-H), 1655, 1590, 1520, 1500, 1435 cm–1 (C=C);
MS (80 eV, EI): m/z (%) = 557 (17) [M + H]+, 556 (100) [M]+;
HRMS (80 eV): C16H5F14NO3S berechnet 556.67668; gefunden 556.97668. - Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen sowie den Zeichnungen offenbarten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung von Bedeutung sein.
- Referenzen:
-
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- [3] In Analogie zu: Flögel, O.; Dash, J.; Brüdgam, I.; Hartl, H.; Reissig, H.-U. Chem. Eur. J. 2804, 10, 4283–4290.
- [4] Verbindung 8 ist eine bekannte Verbindung und wurde als Zwischenstufe zur Synthese der Naturstoffe Caerulomycin A and E verwendet, siehe: Tre'court, F.; Gervais, B.; Mongin, O.; Le Gal, C.; Mongin, F.; Que'guiner, G. J. Org. Chem. 1998, 63, 2892–2897.
Claims (27)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkinyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Cycloalkyl, substituiertes und nicht- substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzol-sulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl, mit den Schritten: a) Umsetzung von 1,3-Diketonen (1) mit Ammoniak zu einer Verbindung (2) eines a,β-ungesättigten β-Aminoketon, wobei R1 und R2 wie oben definiert sind,b) Überführung von (2) durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid in ein N-acyliertes α,β-ungesättigtes β-Aminoketon (3), wobei R3 wie oben definiert ist, und X ein Anhydrid oder Halogenid ist, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere Cl,(c) Ringbildung durch intramolekulare Aldolkondensation des unter b) entstandenen N-acylierten α,β-ungesättigten β-Aminoketons (3) mit einem Kondensationsmittel zu 2,6-disubstituierten oder 2,3,6-trisubstituierten 4-Hydroxypyridinen (4b),und (d) O-Alkylierung oder O-Sulfonylierung der 4-Hydroxygruppe von (4b) mit einer Verbindung der Formel R4-X zu 4-Alkoxypyridinen (I) oder Pyridyl-4-sulfonsäureester (I), wobei R4 wie oben definiert ist, umfassend folgendes Schema
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C7-Cycloalkenyl, halogeniertes Alkyl oder Aryl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C12-Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C9-Alkyl, insbesondere CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes C1-C9-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Phenyl R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, Phenyl, halogeniertes Phenyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 H ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Phenyl, C5F5 oder Pyridinyl ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Trifluormethansulfonyl oder Nonafluorbutansulfonyl ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die in Schritt a) durchgeführte Umsetzung unter Vermittlung von Kieselgel durchgeführt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das in Schritt b) umgesetzte Halogenid oder Anhydrid durch Aktivierung einer Carbonsäure hergestellt wird.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Aktivierung der Carbonsäure eine in situ Aktivierung ist, ausgewählt aus der Carbodiimid-Methode, der Mitsunobu-Reaktion und der Yamaguchi-Veresterung.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die für die Umsetzung in ein Halogenid oder Anhydrid in Schritt b) verwendete Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, wobei das Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel oder ein Bromierungsmittel ist, insbesondere SOCl2, SOBr2, POCl3, POBr3.
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Chlorierungsmittel SOCl2 ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das für die Ringbildung verwendete Kondensationsmittel ein Alkylsilyltriflat ist, insbesondere Trialkylsilyltriflat (Alkyl3SiOTf), bevorzugt Trimethylsilyltriflat (Me3SiOTf) in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines tertiären Amin, insbesondere Triethylamin (Et3N) oder Diisopropylethylamin (i-Pr2NEt).
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die für die Herstellung des in Schritt d) umgesetzten Halogenids verwendete Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Nonafluorbutansulfonsäure oder 2,2,2-Trifluorethansulfonsäure, und wobei das Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel oder ein Bromierungsmittel ist, insbesondere SOCl2, SOBr2, POCl3, POBr3.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das in Schritt d) verwendete Halogenid Nonafluorbutansulfonylfluorid (NfF) ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß im Anschluss an Schritt d) eine Kupplungsreaktion in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators durchgeführt wird, wobei OR4 ein Sulfonsäureester, bevorzugt ein Sulfonsäureester wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, ist.
- Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplungsreaktion als Suzuki-Kupplung, Sonogashira-Kupplung, Stille-Kupplung, Negishi-Kupplung und/oder Heck-Kupplung durchgeführt wird.
- Verbindung der Formel (I)wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkinyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C1-C12-Alkyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
- Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C7-Cycloalkenyl, halogeniertes Alkyl oder Aryl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C12-Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
- Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C9-Alkyl, insbesondere CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes C1-C9-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
- Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, a-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Phenyl R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11, C6F13, C7F15, C8F17, und C9F19, Phenyl, Phenyl, halogeniertes Phenyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
- Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R2 H ist.
- Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Phenyl, C5F5 oder Pyridinyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Trifluormethansulfonyl oder Nonafluorbutansulfonyl ist.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 26 als Ausgangsstoff zur Herstellung von Arzneimitteln und/oder Pflanzenschutzmitteln und/oder als Ausgangsstoff für die molekulare Elektronik und/oder optische Anwendungen.
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