Verfahren zur Herstellung stark progestativ wirksamer Carbonsäureester
des d 1-Allopregnen-17 a-ol-3, 20-dions Carbonsäureester des d 1-Allopregnen-17a-ol-3,
20-dions sind bisher nicht beschrieben, obwohl diese Verbindung selbst schon länger
bekannt ist (vgl. Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 1046 und 4081, sowie USA.-Patentschrift
2 579 479). Dies mag darauf zurückzuführen sein, daß Methoden zur Veresterung der
schwer veresterbaren tertiären 17a-ständigen Hydroxylgruppe in Steroiden erst verhältnismäßig
spät gefunden worden sind. Die ersten Hersteller der unveresterten Verbindung erwarteten
von ihr eine antiarthritische Wirksamkeit, da damals dem Pregnenolon eine solche
Wirkung zugeschrieben wurde. Eine Bestätigung dieser Erwartungen ist aus der späteren
Fachliteratur allerdings nicht zu entnehmen.Process for the production of highly progestationally active carboxylic acid esters
des d 1-allopregnen-17 a-ol-3, 20-dione carboxylic acid ester des d 1-allopregnen-17a-ol-3,
20-dions have not yet been described, although this connection itself has been around for a long time
is known (see. Journ. Am. Chem. Soc., Vol. 72, 1950, pp. 1046 and 4081, as well as USA.-Patent
2,579,479). This may be due to the fact that methods for the esterification of the
difficult to esterify tertiary 17a hydroxyl group in steroids only relatively
have been found late. The first manufacturers of the unesterified compound expected
from it an anti-arthritic effect, since at that time the pregnenolone had such an effect
Effect was attributed. A confirmation of these expectations is from the later
Technical literature, however, cannot be found.
Es wurde nun gefunden, daß die jetzt erstmalig hergestellten Carbonsäureester
des dl-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dions eine stark progestative Wirkung zeigen. Dies
ist insofern überraschend, als die bekannte progestative Wirksamkeit des Progesterons
durch Verschiebung der 4ständigen Doppelbindung in die 1-Stellung auf etwa 1/" vermindert
wird.It has now been found that the carboxylic acid esters now produced for the first time
des dl-allopregnen-17a-ol-3, 20-dione show a strong progestative effect. this
is surprising insofar as the well-known progestative effectiveness of progesterone
by shifting the 4-position double bond into the 1-position reduced to about 1 / "
will.
Nachstehend sind die Ergebnisse einiger pharmakologischer Prüfungen
mit den neuen Verbindungen im Vergleich zu bereits bekannten Steroiden wiedergegeben.
In der Tabelle 1 sind die Mengen an Steroidverbindung angegeben, die gerade ausreichen,
um einen positiven Clauberg-Test zu erzielen. Die Versuche wurden an infantilen
Kaninchen durchgeführt.
Tabelle 1
A1-Allopregnen- 41-Allopregnen- 41-Allopregnen-
Anwendungsform 17a-01-3, 20-dion 17a-ol-3, 20-dion- 17a-ol-3,
20-dion- Progesteron
capronat acetat
subkutan .......... 3,0 mg 1,5 mg 0,06 mg 0,6 mg
peroral............ 10,0 mg 2,0 mg 0,15 mg > 60 mg
Die neuen Substanzen übertreffen das Progesteron jedoch nicht nur bezüglich ihrer
progestativen Wirksamkeit, sondern die Wirkung hält auch länger an. So ergibt sich
bei einmaliger Injektion der Lösungen von je 10 mg Hormonsubstanz in Sesamöl beim
mit Oestradiol vorbehandelten infantilen Kaninchen die in der Tabelle 2 aufgeführte
Wirkungsdauer.
Substanz Dauer
Progesteron.................... 7 Tage
41-Allopregnen-17 a-ol-3, 20-dion-
acetat........................ 15 Tage
z31-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dion-
capronat ..................... 11 Tage
Aufnahmen von Uterusschnitten jeweils am zehnten Tage nach der Injektion zeigen,
daß beim Acetat und beim Capronat die Sekretionsphase noch voll besteht, während
sie beim Progesteron schon wieder ganz verschwunden ist. Die Herstellung der neuen
Ester erfolgt nach üblichen Methoden der Steroidchemie. So kann man beispielsweise
das freie d l-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dion unter Verwendung der zur Veresterung
tertiärer 17a-ständiger Hydroxylgruppen in der Steroidchemie heute üblichen verschärften
Methoden mit den gewünschten Carbonsäuren bzw. ihren reaktionsfähigen Derivaten
umsetzen.The results of some pharmacological tests with the new compounds in comparison with already known steroids are given below. Table 1 shows the amounts of steroid compound that are just sufficient to produce a positive Clauberg test. The experiments were carried out on infantile rabbits. Table 1
A1-Allopregnen- 41-Allopregnen- 41-Allopregnen-
Application form 17a-01-3, 20-dione 17a-ol-3, 20-dione-17a-ol-3, 20-dione-progesterone
capronate acetate
subcutaneous .......... 3.0 mg 1.5 mg 0.06 mg 0.6 mg
perorally ............ 10.0 mg 2.0 mg 0.15 mg> 60 mg
The new substances not only outperform progesterone in terms of their progestative effectiveness, but the effect also lasts longer. Thus, with a single injection of the solutions of 10 mg of hormone substance each in sesame oil in infantile rabbits pretreated with estradiol, the duration of action shown in Table 2 results. Substance duration
Progesterone .................... 7 days
41-Allopregnen-17 a-ol-3, 20-dione-
acetate ........................ 15 days
z31-allopregnen-17a-ol-3, 20-dione-
capronat ..................... 11 days
Photographs of sections of the uterus on the tenth day after the injection show that with acetate and capronate the secretion phase still exists, while with progesterone it has completely disappeared again. The production of the new esters takes place according to the usual methods of steroid chemistry. For example, the free d l-allopregnen-17a-ol-3, 20-dione can be reacted with the desired carboxylic acids or their reactive derivatives using the more stringent methods currently used in steroid chemistry for esterifying tertiary 17a-position hydroxyl groups.
Man kann aber auch von 17a-Carbonsäureestern solcher Allopregnen-17a-ole
der allgemeinen Formel
ausgehen, die an Stelle entweder der 3ständigen Oxogruppe oder
der 20 ständigen Oxogruppe oder der l ständigen Doppelbindung eine bekanntermaßen
in die vorgenannten Oxogruppen bzw. in die 1 ständige Doppelbindung abwandelbare
Gruppierung tragen, und die abwandelbare Gruppierung nach an sich bekannten Methoden
in die letztlich gewünschte Gruppierung überführen, wie es die nachfolgenden Ausführungsbeispiele
erläutern: Beispiel 1 d 1-Allopregnen-17u-ol-3, 20-dion-acetat 3,745 g (10 m Mol)
Allopregnan-17a-ol-3, 20-dionacetat werden in einem Gemisch von 70 ccm Eisessig
und 30 ccm Methylenchlorid gelöst, 0,13 ccm Bromwasserstoffsäure in Eisessig hinzugefügt
und unter Rühren bei Zimmertemperatur 1,58 g (gelöst in 6,9 ccm Eisessig) Brom innerhalb
11/1 Stunden zutropfen gelassen. Nach weiterem 25-minütigem Rühren wird mit weiterem
Methylenchlorid versetzt, dann mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
die nun neutrale Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum
unter Stickstoff zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrieben.
Sechsstündiges Trocknen bei 60° (1 mm Quecksilberdruck) ergibt eine Ausbeute von
3,9 g mit F. = 121 bis 126°.But one can also use 17a-carboxylic acid esters of such allopregnene-17a-ols of the general formula which, instead of either the 3-position oxo group or the 20-position oxo group or the 1-position double bond, carry a group that is known to be modifiable into the aforementioned oxo groups or into the 1-position double bond, and the modifiable grouping into the ultimately desired grouping according to methods known per se transfer, as the following working examples explain: Example 1 d 1-allopregnen-17u-ol-3, 20-dione acetate 3.745 g (10 mol) of allopregnan-17a-ol-3, 20-dione acetate are in a mixture of Dissolved 70 cc of glacial acetic acid and 30 cc of methylene chloride, added 0.13 cc of hydrobromic acid in glacial acetic acid, and while stirring at room temperature, 1.58 g (dissolved in 6.9 cc of glacial acetic acid) of bromine were added dropwise over 11/1 hours. After stirring for a further 25 minutes, more methylene chloride is added, then washed with water, bicarbonate solution and water, the now neutral methylene chloride solution is dried over sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo under nitrogen and the residue is triturated with methanol. Six hours of drying at 60 ° (1 mm mercury pressure) gives a yield of 3.9 g with m.p. = 121 to 126 °.
3,0 g dieses Monobromids werden nun in SO ccm Eisessig unter Stickstoff
und Rühren auf 1C0° erhitzt, portionsweise 1,44 g Dinitrophenylhydrazin hinzugefügt
und weitere 5 Minuten auf 100° gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser gefällt,
der Niederschlag abgesaugt, dieser mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum-Trockenschrank
bei 80° getrocknet. Ausbeute 3,51 g. Dieses rohe Phenylhydrazon wird in 700 ccm
Aceton nach Zugabe von 17 ccm konzentrierter Salzsäure (pro analysi) 24 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen, danach werden 17 g Zinnchlorid, 110 ccm Wasser
und 70 ccm konzentrierte Salzsäure (pro analvsi) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch
wird «eitere 24 Stunden stehengelassen. Danach wird im Vakuum unter Stickstoff bei
20 bis 25° das Aceton weitgehend eingeengt, das verbleibende Gemisch mit Wasser
verdünnt und dann mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Diese Methylenchloridlösung
wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft
und der Rückstand über 100 g Aluminiumoxyd (Fa. Woelm, sauer) mit etwa
10/, Wasser mit Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff 1:1 chromatographiert.
Die erhaltenen kristallinen Fraktionen ergeben 1,81 g der d1-Allopregnenverbindung
mit einem F. = 215 bis 223°. Umkristallisation aus 80°oigem Aceton ergeben 1,57
g mit F. = 224 bis 228°. Bei nochmaliger Umkristallisation beträgt der F. = 226
bis 228°, mit einer spezifischen Drehung [a] 24 = -f-44,3° (C = 1; CHC13).
Beispiel 2 dl-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dion-capronat 900 mg d 1-Allopregnen-17a-ol-3,20-dion
werden unter Stickstoff mit 20 ccm Capronsäureanhydrid und 1,1 g p-Toluolsulfosäurehydrat
über Nacht bei Zimmertemperatur geschüttelt. Danach werden 20 ccm Methanol und 0,3
ccm konzentrierte Salzsäure zugegeben und das Ganze 1 Stunde unter Stickstoff am
Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nun läßt man abkühlen, gibt 20 ccm Pyridin hinzu,
destilliert alle flüchtigen Bestandteile gründlich mit Wasserdampf ab und schüttelt
anschließend den Rückstand mit 1-Zethylenchlorid aus. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wird das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 900 mg d 1-Allopregnen-17a-ol-3,
20-dion-capronat vom F. = 140 bis 142°. Nochmalige Umkristallisation führt zu einem
F. von 144 bis 145°. Beispiel 3 d 1-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dion-diäthylacetat
300 mg d 1-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dion werden in 15 ccm Diäthylessigsäureanhydrid
gegeben, 153 mg p-Toluolsulfosäurehydrat hinzugefügt; das Reaktionsgemisch wird
bei 37' 164 Stunden geschüttelt. Nun wird nach Zugabe von 15 ccm Pyridin eine Wasserdampfdestillation
zur Zerlegung des Säureanhydrids und gleichzeitiger Destillation der Säure durchgeführt.
Man schüttelt danach die Substanz mit Methylenchlorid aus, wäscht die Lösung neutral
und engt nach dem Trocknen mit Natriumsulfat diese zur Trockne ein. Nach dem `"erreiben
des Rückstandes mit Pentan kristallisiert man aus Methanol um und erhält so das
d 1-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dion-diäthylacetat mit einem F. von 1.71 bis 178°.
Nochmalige Umkristallisation führt zu einem F. von 175,5 bis 179°.3.0 g of this monobromide are then heated in 50 cc of glacial acetic acid under nitrogen with stirring to 10 °, 1.44 g of dinitrophenylhydrazine are added in portions and kept at 100 ° for a further 5 minutes. After cooling, it is precipitated with water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried in a vacuum drying cabinet at 80 °. Yield 3.51g. This crude phenylhydrazone is left to stand in 700 cc of acetone after the addition of 17 cc of concentrated hydrochloric acid (pro analysi) for 24 hours at room temperature, then 17 g of tin chloride, 110 cc of water and 70 cc of concentrated hydrochloric acid (pro analvsi) are added, and the reaction mixture is « Let stand for another 24 hours. The acetone is then largely concentrated in vacuo under nitrogen at 20 to 25 °, the remaining mixture is diluted with water and then extracted with methylene chloride. This methylene chloride solution is washed neutral with water, dried with sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue is chromatographed over 100 g of aluminum oxide (Woelm, Sauer) with about 10 % water with methylene chloride-carbon tetrachloride 1: 1. The crystalline fractions obtained yield 1.81 g of the d1-allopregnene compound with a m.p. = 215 to 223 °. Recrystallization from 80 ° acetone gives 1.57 g with a mp = 224 to 228 °. If it is recrystallized again, the F. = 226 to 228 °, with a specific rotation [a] 24 = -f-44.3 ° (C = 1; CHC13). Example 2 dl-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dione-capronate 900 mg of d1-Allopregnen-17a-ol-3,20-dione are mixed with 20 cc of caproic anhydride and 1.1 g of p-toluenesulphonic acid hydrate overnight under nitrogen shaken at room temperature. Then 20 cc of methanol and 0.3 cc of concentrated hydrochloric acid are added and the whole is heated to the boil for 1 hour under nitrogen on a reflux condenser. It is now allowed to cool, 20 cc of pyridine are added, all volatile constituents are thoroughly distilled off with steam and the residue is then extracted with 1-methylene chloride. After removing the solvent, the crude product is recrystallized from methanol. 900 mg of d 1-allopregnen-17a-ol-3, 20-dione-capronate with a melting point of 140 ° to 142 ° are obtained. Another recrystallization leads to an F. of 144 to 145 °. Example 3 d 1-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dione diethyl acetate 300 mg of d 1-Allopregnen-17a-ol-3, 20-dione are added to 15 cc of diethylene acetic anhydride, 153 mg of p-toluenesulphonic acid hydrate are added; the reaction mixture is shaken at 37-164 hours. Now, after adding 15 cc of pyridine, steam distillation is carried out to decompose the acid anhydride and at the same time distill the acid. The substance is then shaken out with methylene chloride, the solution is washed neutral and, after drying with sodium sulfate, it is concentrated to dryness. After the residue has been triturated with pentane, the product is recrystallized from methanol and d 1-allopregnen-17a-ol-3, 20-dione-diethyl acetate is obtained with a temperature of 1.71 to 178 ° . from 175.5 to 179 °.