DE10155065A1 - Process for the crystallization of oxonorleucine acetal - Google Patents
Process for the crystallization of oxonorleucine acetalInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur
Kristallisation von Oxonorleucinacetalen (Ona) der
allgemeinen Formel (I)
gerichtet. Insbesondere erfolgt die Fällung aus einem
wässrigen Medium unter Beimengung von bestimmten
organischen Lösungsmitteln, die sich positiv auf die
Kristallisationseigenschaften auswirken.
The present invention relates to a process for the crystallization of oxonorleucine acetals (Ona) of the general formula (I)
directed. In particular, precipitation takes place from an aqueous medium with the addition of certain organic solvents which have a positive effect on the crystallization properties.
Verbindungen der Formel (I) sind geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von in der US 5552397, WO 9738705 und in J. Med. Chem. 42, 305 (1999) beschriebenen Parmazeutika. Compounds of formula (I) are suitable intermediates for the production of in US 5552397, WO 9738705 and in J. Med. Chem. 42, 305 (1999) described pharmaceuticals.
Die Isolierung von L-Oxonorleucinacetalen wurde bisher durch Fällung aus wässrigen Lösungen nach Zugabe von Fällungshilfsmitteln wie Methanol (WO 0004179, EP 919630) Ethanol (Wo 8883981) oder Isopropanol (EP 972845, EP 905257) bewerkstelligt. Auch vollständig eingeengte Produkte wurden durch Umkristallisation aus Ethanol/Wasser (WO 0003981) oder Behandeln mit Methanol (Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 1237) oder Isopropanol (EP 972845) gereinigt. Eine Einengung der Produktlösung bis zur Trockene oder die Verwendung toxischer Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, macht die Realisierung dieser Verfahren im technischen Maßstab nachteilig. The isolation of L-oxonorleucine acetals has so far been by precipitation from aqueous solutions after adding Precipitation aids such as methanol (WO 0004179, EP 919630) Ethanol (Wo 8883981) or isopropanol (EP 972845, EP 905257) accomplished. Also completely restricted Products were recrystallized from ethanol / water (WO 0003981) or treatment with methanol (Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 1237) or isopropanol (EP 972845) cleaned. A narrowing of the product solution until Dry or the use of toxic solvents, such as z. B. methanol, makes the implementation of this process in technical scale disadvantageous.
Für die technische Umsetzung eines Verfahrens zur Herstellung von L-Oxonorleucinacetalen ist die Ausarbeitung einer praktikablen Isolierung des Produktes (I) von hoher Wichtigkeit. Hierbei spielen die Kriterien der chemischen und optischen Reinheit, die beide bei > 99% liegen müssen, eine herausragende Rolle. Ebenfalls einen sehr hohen Stellenwert nimmt die zu erzielende Isolierausbeute ein. Aus technischer Sicht ist eine gute Filtrierbarkeit des gefällten Produktes gefordert. Für die anschließende Trocknung sollte das Produkt einen niedrigen Feuchtanteil aufwiesen. Dies ist zum einen ein wirtschaftlicher Vorteil, bedingt durch die kürzere Trocknungsdauer, zum anderen stellt dies auch eine Voraussetzung für die Erzielung hoher Reinheiten dar. Je weniger Lösungsmittel eingeschlossen ist, um so weniger der in Lösung befindlichen Verunreinigungen gelangen dementsprechend in das getrocknete Produkt. Durch eine kurze Trocknungsdauer wird auch eine unnötige thermische Belastung des Produktes vermieden. Die Verwendung von toxischen Fällungsmitteln gilt es zu vermeiden. For the technical implementation of a process for Production of L-oxonorleucine acetals is the elaboration a practical isolation of the product (I) from high Importance. The criteria of chemical play here and optical purity, both of which must be> 99%, an outstanding role. Also a very high one The insulation yield to be achieved is important. From a technical point of view, good filterability of the felled product required. For the subsequent Drying should give the product a low moisture content exhibited. On the one hand, this is an economic advantage, due to the shorter drying time, on the other this also represents a prerequisite for achieving high Purity. The less solvent included the less the solution Accordingly, contaminants get into the dried product. Through a short drying time also an unnecessary thermal load on the product avoided. The use of toxic precipitants it is important to avoid.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung eines weiteren Verfahrens zur Herstellung von Oxonorleucinacetalen, welches die Nachteile des Standes der Technik überwinden hilft und unter ökonomischen wie ökologischen Gesichtspunkten gut im technischen Maßstab durchführbar ist. The object of the present invention was therefore Provision of another manufacturing process of oxonorleucine acetals, which have the disadvantages of the prior art helps overcome technology and under economic like ecological aspects well on a technical scale is feasible.
Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren gemäß den Merkmalen des Anspruchs 1 erfüllt. Ansprüche 2 bis 5 sind auf vorteilhafte Ausgestaltungen des gegenständlichen Verfahrens gerichtet. This task is accomplished with a method according to the characteristics of claim 1 fulfilled. Claims 2 to 5 are on advantageous embodiments of the subject Procedure directed.
Dadurch, daß man in einem Verfahren zur Kristallisation von
Oxonorleucinacetal der allgemeinen Formel (I)
worin
R bedeutet (C1-C8)-Alkyl, (C2-C4)-Alkylen, (C6-C18)-Aryl,
(C7-C19)-Aralkyl, (C1-C8)-Acyl,
aus wässrigen Medien, ein Fällungshilfsmittel beimengt,
welches ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel ohne
freie Hydroxygruppe ist, gelangt man in überraschend guter
damit aber nicht minder vorteilhaften Art und Weise auch im
technischen Maßstab zu Produkten, die im Hinblick auf
Ausbeute (> 90%) und Reinheit (> 99%, ggf. > 99%ee) den
gestellten Anforderungen gerecht werden.
In that in a process for the crystallization of oxonorleucine acetal of the general formula (I)
wherein
R represents (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkylene, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 7 -C 19 ) aralkyl, (C 1 -C 8 ) - acyl,
from aqueous media, a precipitating agent admixed, which is a water-soluble organic solvent without a free hydroxyl group, is surprisingly good, but no less advantageous, even on an industrial scale, to products that have a yield (> 90%) and purity (> 99%, possibly> 99% ee) meet the requirements.
Insbesondere kann als überraschend gelten, daß trotz eines relativ hohen Wasseranteils in den Fällungslösungen und der mitunter sehr guten Wasserlöslichkeit der Oxonorleucinacetale im betrachteten Umfang mit dem gegenständlichen Verfahren dennoch hohe Isolierausbeuten erzielt werden können. In particular, it can be considered surprising that despite one relatively high water content in the precipitation solutions and sometimes very good water solubility of the Oxonorleucine acetals to the extent considered with the process in spite of this, high insulation yields can be achieved.
Als Fällungshilfsstoffe kommen im Rahmen der Erfindung alle dem Fachmann für diesen Zweck dienenden organischen Lösungsmittel in Frage. Sie müssen einerseits eine entsprechende Wasserlöslichkeit besitzen, um eine Fällung aus homogener Phase zu gewährleisten, andererseits sollten sie jedoch für das eingesetzte Oxonorleucinacetal eine derart geringe Löslichkeit besitzen, daß möglichst wenig dieser Fällungshilfsmittel zugegebenen werden muß, um eine vollständige Fällung zu erreichen. Precipitation auxiliaries all come within the scope of the invention organic to the expert for this purpose Solvent in question. On the one hand, you need one have appropriate water solubility to precipitate to ensure from a homogeneous phase, on the other hand however, it is a requirement for the oxonorleucine acetal used have such a low solubility that as little as possible this precipitation aid must be added to a to achieve complete precipitation.
Weiterhin bevorzugt sind Fällungshilfsmittel, wie ein wasserlösliches Keton, oder ein wasserlöslicher Ether, wobei diese einen Siedepunkt von möglichst 85°C besitzen sollten. Dies ist im Hinblickauf die Trocknung der Produkte relevant, möchte man doch den organischen Restlösemittelgehalt nach kurzer Trocknung unter milden Bedingungen möglichst niedrig halten. Ganz besonders bevorzugt sind daher Fällungshilfsmittel wie Aceton, DME oder THF in diesem Zusammenhang. Precipitation aids, such as a water-soluble ketone, or a water-soluble ether, which have a boiling point of 85 ° C if possible should. This is in terms of drying the Products relevant, you want the organic one Residual solvent content after brief drying under mild Keep conditions as low as possible. Most notably Precipitation aids such as acetone, DME are therefore preferred or THF in this context.
Um eine möglichst vollständige Fällung zu erhalten, ist es von besonderem Vorteil, wenn die Produktlösung vor der Zugabe des Fällungshilfsmittels im Vakuum eingeengt wird. Um die zu isolierende Verbindung thermisch wenig zu stressen, sollte der Fachmann die Einengung bei möglichst niedrigen Temperaturen durchführen. Als geeignet hat sich hierbei ein Temperaturintervall von 10°C bis 90°C, vorzugsweise 40°C bis 65°C, erwiesen. To get as complete a precipitation as possible, it is Of particular advantage if the product solution before Adding the precipitation aid is concentrated in vacuo. In order to reduce the thermal insulation of the connection stressed, the specialist should narrow the perform at low temperatures. Has proven to be suitable a temperature interval of 10 ° C to 90 ° C, preferably 40 ° C to 65 ° C.
Die Einengung der wässrigen Lösung erfolgt dabei vorzugsweise vor Zugabe des Fällungshilfsmittels bis auf eine Konzentration von 0,7-0,9 M, vorzugsweise bis zur Sättigungsgrenze, an Oxonorleucinacetal. Ggf. ausgefallenes Produkt kann durch erneutes Erhitzen wieder in Lösung gebracht werden, es kann jedoch auch aus der entstandenen Suspension kristallisiert werden. The aqueous solution is then concentrated preferably before adding the precipitation aid to a concentration of 0.7-0.9 M, preferably up to Saturation limit, on oxonorleucine acetal. Possibly. failed The product can be dissolved again by heating it again brought, but it can also be from the resulting Suspension are crystallized.
Die Zugabe des Fällungshilfsmittels erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 10°C bis 60°C, besonders bevorzugt bei 20°C bis 60°C, äußerst bevorzugt bei 40°C bis 60°C, oder darüber jedoch unterhalb des Siedepunktes der Mischung. The precipitation aid is preferably added at a temperature of 10 ° C to 60 ° C, particularly preferred at 20 ° C to 60 ° C, most preferably at 40 ° C to 60 ° C, or above, however, below the boiling point of the Mixture.
Das gegenständliche Verfahren ist geeignet, die Herstellung von Oxonorleucinacetalen im technischen Maßstab durchzuführen. Es ist von ganz besonderem Vorteil, daß die nach der Filtration im Produkt zurückbleibende Restfeuchte gegenüber den Verfahren des Standes der Technik trotz Fällung aus wässrigem Medium deutlich reduziert ist. Dies führt dazu, dass einerseits die benötigten Trocknungszeiten für das Produkt reduziert werden können und gereicht andererseits dazu, daß das Produkt mit weniger Nebenprodukten aus der Fällungslösung belastet ist, was die Reinheit der Produkte weiter steigern hilft. Offensichtlich führen die im Stande der Technik für diesen Zweck verwendeten Alkohole mit freier Hydroxyfunktion dazu, daß mehr Fällungslösungsmittel an den Kristallen bei der Filtration hängenbleibt. Dies war aus dem Stand der Technik so nicht herleitbar. The method in question is suitable for production of oxonorleucine acetals on an industrial scale perform. It is particularly advantageous that the residual moisture remaining in the product after filtration compared to the methods of the prior art Precipitation from an aqueous medium is significantly reduced. This leads, on the one hand, to the drying times required for the product can be reduced and handed on the other hand, the product with less By-products from the precipitation solution is what the Product purity helps to further increase. Obviously lead the state of the art for this purpose used alcohols with free hydroxy function that more precipitation solvent on the crystals at the Filtration gets stuck. This was from the prior art not derivable like this.
Optional kann die Lösung des Oxonorleucinacetals vor Zugabe des Fällungshilfsmittels einer Aktivkohleklärung unterzogen werden. Optionally, the solution of the oxonorleucine acetal can be added before of the precipitating agent undergoes an activated carbon clarification become.
Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller ihrer Bindungsisomeren. The (C 1 -C 8 ) alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl together with all of their binding isomers.
Als (C1-C8)-Alkylenyl sind gemeint Alkylbrücken mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei in 1 und n-Stellung jeweils die Substituenten sitzen, wie z. B. Ethylenyl, Propylenyl etc. As (C 1 -C 8 ) alkylenyl are meant alkyl bridges with 2 to 8 carbon atoms, the substituents in each of the 1 and n positions, such as. B. ethyleneyl, propylenyl etc.
Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste. A (C 6 -C 18 ) aryl radical is understood to mean an aromatic radical with 6 to 18 C atoms. In particular, these include compounds such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, biphenyl radicals.
Ein (C7-C19) -Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)- Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest. A (C 7 -C 19 ) aralkyl radical is a (C 6 -C 18 ) aryl radical bonded to the molecule via a (C 1 -C 8 ) alkyl radical.
Ein (C1-C8)-Acylrest bezeichnet einen (C1-C8)-Alkylrest, welcher über eine C=O-Funktion an das Molekül gebunden ist. A (C 1 -C 8 ) acyl radical denotes a (C 1 -C 8 ) alkyl radical which is bonded to the molecule via a C = O function.
Die gezeigten Strukturen der Verbindungen beziehen sich auf alle möglichen optischen Isomere, insbesondere das 2-S- oder das 2-R-Isomer und das Racemat. The structures of the connections shown refer to all possible optical isomers, especially the 2-S or the 2-R isomer and the racemate.
Es werden 518,5 ml (= 533,2 g) einer ca. 0.48 M wäßrigen Lösung von L-Oxonorleucinethylenglykolacetal (47,3 g) im Vakuum bei 55°C auf ein Volumen eingeengt, das einer Masse von 277 g entspricht. Nach 20 Minuten gibt man 300 ml Isopropanol hinzu, lässt weitere 20 Minuten nachrühren und kühlt anschließend auf 10°C ab. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche (mit einem Filterdurchmesser von 9 cm) abfiltriert, mit 100 ml einer Lösung bestehend aus Wasser und Isopropanol im Verhältnis 1 : 4, nachgewaschen. Die Filtrationsdauer beträgt > 45 Minuten. Das erhaltene Feuchtprodukt (50,0 g) besitzt einen Feuchtigkeitsanteil von 24,3%. There are 518.5 ml (= 533.2 g) of an approximately 0.48 M aqueous Solution of L-oxonorleucine ethylene glycol acetal (47.3 g) in Vacuum concentrated at 55 ° C to a volume that is a mass of 277 g. After 20 minutes, add 300 ml Add isopropanol, stir for another 20 minutes and then cools down to 10 ° C. The failed solid is placed over a nutsche (with a filter diameter of 9 cm) filtered off, with 100 ml of a solution consisting of Washed water and isopropanol in a ratio of 1: 4. The filtration time is> 45 minutes. The received Moist product (50.0 g) has a moisture content of 24.3%.
Der feuchte Feststoff wird danach bei 45°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (37,85 g) mit einer Isolierausbeute von 80% und einer Reinheit von > 99% anfällt. The moist solid is then at 45 ° C in a vacuum dried, the product (37.85 g) with a Isolation yield of 80% and a purity of> 99% accrues.
Es werden 518,5 ml (= 533,2 g) einer ca. 0.48 M wäßrigen Lösung von L-Oxonorleucinethylenglykolacetal (47,3 g) im Vakuum bei 55°C auf ein Volumen eingeengt, das einer Masse von 277 g entspricht. Nach 20 Minuten gibt man 300 ml Aceton hinzu, lässt weitere 20 Minuten nachrühren und kühlt anschließend auf 10°C ab. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche (mit einem Filterdurchmesser von 9 cm) abfiltriert, mit 100 ml einer Lösung bestehend aus Wasser und Aceton im Verhältnis 1 : 4, nachgewaschen. There are 518.5 ml (= 533.2 g) of an approximately 0.48 M aqueous Solution of L-oxonorleucine ethylene glycol acetal (47.3 g) in Vacuum concentrated at 55 ° C to a volume that is a mass of 277 g. After 20 minutes, add 300 ml Add acetone, stir for another 20 minutes and cool then decrease to 10 ° C. The precipitated solid is via a nutsche (with a filter diameter of 9 cm) filtered off, with 100 ml of a solution consisting of water and acetone in a ratio of 1: 4, washed.
Die Filtrationsdauer beträgt 15 Minuten. Das erhaltene Feuchtprodukt (42,54 g) besitzt einen Feuchtigkeitsanteil von 4,8%. Der feuchte Feststoff wird danach bei 45°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (40.5 g) mit einer Isolierausbeute von 86% und einer Reinheit von > 99% anfällt. The filtration period is 15 minutes. The received Moist product (42.54 g) has a moisture content of 4.8%. The moist solid is then at 45 ° C in Vacuum dried, the product (40.5 g) with a Isolation yield of 86% and a purity of> 99% accrues.
Eine L-Oxonorleucinethylenglykolacetal-haltige Lösung wird in Gegenwart eines Ganzzellkatalysators via Biotransformation hergestellt. Die Durchführung orientiert sich an dem im Patent 000389 AM beschriebenen Verfahren. Diese 0,206 M L-Oxonorleucinethylenglykol-haltige Lösung (2 L), die Nebenprodukte, z. B. Salzanteile, enthält, wird im Vakuum bei 55°C auf ein Volumen von ca. 500 ml eingeengt. Nach 30 Minuten gibt man 800 ml Aceton hinzu und kühlt anschließend auf 10°C ab und rührt weitere 30 Minuten nach. Der Feststoff wird über eine Nutsche (mit einem Filterdurchmesser von 11 cm) abfiltriert, mit 250 ml einer Lösung bestehend aus Wasser und Aceton im Verhältnis 1 : 4 nachgewaschen. Die Filtrationsdauer beträgt 15 Minuten. Das erhaltene Feuchtprodukt (69,05 g) besitzt einen Feuchtigkeitsanteil von 7,7%. A solution containing L-oxonorleucine ethylene glycol acetal is used in the presence of a whole cell catalyst via Biotransformation produced. The implementation is oriented the method described in patent 000389 AM. This 0.206 M L-oxonorleucineethylene glycol-containing solution (2 L), the by-products, e.g. B. contains salt, is in Vacuum concentrated at 55 ° C to a volume of approximately 500 ml. After 30 minutes, 800 ml of acetone are added and the mixture is cooled then to 10 ° C and stirring for a further 30 minutes. The solid is passed through a suction filter (with a Filter diameter of 11 cm), with 250 ml of a Solution consisting of water and acetone in a ratio of 1: 4 rewashed. The filtration period is 15 minutes. The The moist product obtained (69.05 g) has one Moisture content of 7.7%.
Der feuchte Feststoff wird danach bei 45°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (64,1 g) mit einer Isolierausbeute von 82,2% und einer Reinheit von > 99% anfällt. The moist solid is then at 45 ° C in a vacuum dried, the product (64.1 g) with a Isolation yield of 82.2% and a purity of> 99% accrues.
Es werden 500 mL (= 512 g) einer 0.5M wäßrigen Lösung von L-Oxonorleucinethylenglykolacetal (47.3 g) im Vakuum bei 55°C auf ein Volumen eingeengt, das einer Masse von 300 g entspricht. Die Temperatur wird dann auf 60°C kurzzeitig erhöht, um bereits ausgefallenes L- Oxonorleucinethylenglykolacetal wieder in Lösung zu bringen. Man gibt innerhalb von 30 Minuten 450 mL Aceton hinzu, läßt weitere 30 Minuten nachrühren und kühlt anschließend auf 10°C ab. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche (mit einem Filterdurchmesser von 9 cm) abfiltriert, mit 100 mL einer Lösung bestehend aus Wasser und Aceton im Verhältnis 1 : 4, nachgewaschen. Die Filtrationsdauer beträgt 12 Minuten. Das erhaltene Feuchtprodukt (45.7 g) besitzt einen Feuchtigkeitsanteil von 4.6%. 500 mL (= 512 g) of a 0.5M aqueous solution of L-oxonorleucine ethylene glycol acetal (47.3 g) in vacuo at 55 ° C concentrated to a volume that has a mass of 300 g equivalent. The temperature will then briefly rise to 60 ° C increased to already failed L- Oxonorleucine ethylene glycol acetal again in solution bring. 450 mL acetone are added within 30 minutes add, stir for another 30 minutes and cool then decrease to 10 ° C. The precipitated solid is via a nutsche (with a filter diameter of 9 cm) filtered off, with 100 mL of a solution consisting of water and acetone in a ratio of 1: 4, washed. The Filtration time is 12 minutes. The received Moist product (45.7 g) has a moisture content of 4.6%.
Der feuchte Feststoff wird danach bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (43.6 g) mit einer Isolierausbeute von 92.2% anfällt. The moist solid is then at 50 ° C in a vacuum dried, the product (43.6 g) with a Isolation yield of 92.2% arises.
Es werden 500 mL (= 512 g) einer 0.5M wäßrigen Lösung von L-Oxonorleucinethylenglykolacetal (47.3 g) im Vakuum bei 55°C auf ein Volumen eingeengt, das einer Masse von 300 g entspricht. Die Temperatur wird dann auf 60°C kurzzeitig erhöht, um bereits ausgefallenes L- Oxonorleucinethylenglykolacetal wieder in Lösung zu bringen. Man gibt innerhalb von 30 Minuten 450 mL DME hinzu, läßt weitere 30 Minuten nachrühren und kühlt anschließend auf 10°C ab. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche (mit einem Filterdurchmesser von 9 cm) abfiltriert, mit 100 mL einer Lösung bestehend aus Wasser und DME im Verhältnis 1 : 4, nachgewaschen. Die Filtrationsdauer beträgt 7 Minuten. Das erhaltene Feuchtprodukt (45.7 g) besitzt einen Feuchtigkeitsanteil von 3.2%. 500 mL (= 512 g) of a 0.5M aqueous solution of L-oxonorleucine ethylene glycol acetal (47.3 g) in vacuo at 55 ° C concentrated to a volume that has a mass of 300 g equivalent. The temperature will then briefly rise to 60 ° C increased to already failed L- Oxonorleucine ethylene glycol acetal again in solution bring. 450 mL DME are added within 30 minutes add, stir for another 30 minutes and cool then decrease to 10 ° C. The precipitated solid is via a nutsche (with a filter diameter of 9 cm) filtered off, with 100 mL of a solution consisting of water and DME in a ratio of 1: 4, washed. The Filtration time is 7 minutes. The received Moist product (45.7 g) has a moisture content of 3.2%.
Der feuchte Feststoff wird danach bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (44.4 g) mit einer Isolierausbeute von 93.9% anfällt. The moist solid is then at 50 ° C in a vacuum dried, the product (44.4 g) with a Isolation yield of 93.9% arises.
Es werden 500 mL ( = 512 g) einer 0.5M wäßrigen Lösung von L-Oxonorleucinethylenglykolacetal (47.3 g) im Vakuum bei 55°C auf ein Volumen eingeengt, das einer Masse von 300 g entspricht. Die Temperatur wird dann auf 60°C kurzzeitig erhöht, um bereits ausgefallenes L- Oxonorleucinethylenglykolacetal wieder in Lösung zu bringen. Man gibt innerhalb von 30 Minuten 450 mL THF hinzu, läßt weitere 30 Minuten nachrühren und kühlt anschließend auf 10°C ab. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche (mit einem Filterdurchmesser von 9 cm) abfiltriert, mit 100 mL einer Lösung bestehend aus Wasser und THF im Verhältnis 1 : 4, nachgewaschen. Die Filtrationsdauer beträgt 8 Minuten. Das erhaltene Feuchtprodukt (45.4 g) besitzt einen Feuchtigkeitsanteil von 7.5%. 500 mL (= 512 g) of a 0.5M aqueous solution of L-oxonorleucine ethylene glycol acetal (47.3 g) in vacuo at 55 ° C concentrated to a volume that has a mass of 300 g equivalent. The temperature will then briefly rise to 60 ° C increased to already failed L- Oxonorleucine ethylene glycol acetal again in solution bring. 450 mL THF are added within 30 minutes add, stir for another 30 minutes and cool then decrease to 10 ° C. The precipitated solid is via a nutsche (with a filter diameter of 9 cm) filtered off, with 100 mL of a solution consisting of water and THF in a ratio of 1: 4, washed. The Filtration time is 8 minutes. The received Moist product (45.4 g) has a moisture content of 7.5%.
Der feuchte Feststoff wird danach bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (42.0 g) mit einer Isolierausbeute von 88.8% anfällt. The moist solid is then at 50 ° C in a vacuum dried, the product (42.0 g) with a Isolation yield of 88.8% arises.
Es werden 500 mL ( = 512 g) einer 0.5 M wäßrigen Lösung von L-Oxonorleucinethylenglykolacetal (47.3 g) im Vakuum bei 55°C auf ein Volumen eingeengt, das einer Masse von 300 g entspricht. Die Temperatur wird dann auf 60°C kurzzeitig erhöht, um bereits ausgefallenes L- Oxonorleucinethylenglykolacetal wieder in Lösung zu bringen. Man gibt innerhalb von 30 Minuten 450 mL Isopropanol hinzu, läßt weitere 30 Minuten nachrühren und kühlt anschließend auf 10°C ab. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche (mit einem Filterdurchmesser von 9 cm) abfiltriert, mit 100 mL einer Lösung bestehend aus Wasser und Isopropanol im Verhältnis 1 : 4, nachgewaschen. Die Filtrationsdauer beträgt 30 Minuten. Das erhaltene Feuchtprodukt (44.3 g) besitzt einen Feuchtigkeitsanteil von 9.7%. 500 mL (= 512 g) of a 0.5 M aqueous solution of L-oxonorleucine ethylene glycol acetal (47.3 g) in vacuo at 55 ° C concentrated to a volume that has a mass of 300 g equivalent. The temperature will then briefly rise to 60 ° C increased to already failed L- Oxonorleucine ethylene glycol acetal again in solution bring. 450 mL are added within 30 minutes Add isopropanol, stir for a further 30 minutes and then cools down to 10 ° C. The failed solid is placed over a nutsche (with a filter diameter of 9 cm) filtered off, with 100 mL of a solution consisting of Washed water and isopropanol in a ratio of 1: 4. The filtration period is 30 minutes. The received Moist product (44.3 g) has a moisture content of 9.7%.
Der feuchte Feststoff wird danach bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt (40.0 g) mit einer Isolierausbeute von 84.6% anfällt. The moist solid is then at 50 ° C in a vacuum dried, the product (40.0 g) with a Isolation yield of 84.6% arises.
Claims (5)
worin
R bedeutet (C1-C8)-Alkyl, (C2-C4)-Alkylen, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C1-C8)-Acyl,
aus wässrigen Medien,
dadurch gekennzeichnet, daß
man als Fällungshilfsmittel ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel ohne freie Hydroxygruppe beimengt. 1. Process for the crystallization of oxonorleucine acetals of the general formula (I)
wherein
R represents (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkylene, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 7 -C 19 ) aralkyl, (C 1 -C 8 ) - acyl,
from aqueous media,
characterized in that
a water-soluble organic solvent without a free hydroxyl group is added as a precipitation aid.
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