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DE10153344A1 - Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinen als Liganden von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder von Purinorezeptoren - Google Patents

Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinen als Liganden von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder von Purinorezeptoren

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Publication number
DE10153344A1
DE10153344A1 DE2001153344 DE10153344A DE10153344A1 DE 10153344 A1 DE10153344 A1 DE 10153344A1 DE 2001153344 DE2001153344 DE 2001153344 DE 10153344 A DE10153344 A DE 10153344A DE 10153344 A1 DE10153344 A1 DE 10153344A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydro
phenyl
pyrimidine
aryl
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2001153344
Other languages
English (en)
Inventor
Corinna Maul
Bernd Sundermann
Martin Fuhr
Adrian P Ijzerman
Groote Miriam Dissen-De
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Universiteit Leiden
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Universiteit Leiden
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH, Universiteit Leiden filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to DE2001153344 priority Critical patent/DE10153344A1/de
Priority to MXPA03008291A priority patent/MXPA03008291A/es
Priority to KR10-2003-7011953A priority patent/KR20030082982A/ko
Priority to ES05026811T priority patent/ES2311920T3/es
Priority to RU2003129060/04A priority patent/RU2003129060A/ru
Priority to HK04104154.0A priority patent/HK1061034B/xx
Priority to JP2002571501A priority patent/JP2004527508A/ja
Priority to DE50207103T priority patent/DE50207103D1/de
Priority to PL02364388A priority patent/PL364388A1/xx
Priority to SK1154-2003A priority patent/SK11542003A3/sk
Priority to NZ540574A priority patent/NZ540574A/en
Priority to AT05026811T priority patent/ATE404568T1/de
Priority to ES02729998T priority patent/ES2263779T3/es
Priority to DE50212652T priority patent/DE50212652D1/de
Priority to AU2002302419A priority patent/AU2002302419B2/en
Priority to PT02729998T priority patent/PT1368355E/pt
Priority to IL15789502A priority patent/IL157895A0/xx
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Priority to BR0208244-6A priority patent/BR0208244A/pt
Priority to DK02729998T priority patent/DK1368355T3/da
Priority to SI200230388T priority patent/SI1368355T1/sl
Priority to HU0401211A priority patent/HUP0401211A3/hu
Priority to CA2440760A priority patent/CA2440760C/en
Priority to NZ528639A priority patent/NZ528639A/en
Priority to AT02729998T priority patent/ATE328886T1/de
Priority to EP02729998A priority patent/EP1368355B1/de
Priority to PCT/EP2002/002722 priority patent/WO2002072585A2/de
Publication of DE10153344A1 publication Critical patent/DE10153344A1/de
Priority to NO20034031A priority patent/NO20034031L/no
Priority to IL157895A priority patent/IL157895A/en
Priority to US10/660,794 priority patent/US7135568B2/en
Priority to ECSP034767 priority patent/ECSP034767A/es
Priority to CY20061100930T priority patent/CY1105507T1/el
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) DOLLAR F1 als Liganden von Nucleosid-Transport Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von A¶1¶- und/oder von A¶2¶-und/oder von A¶3¶-Rezeptoren, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Zuständen und/oder Krankheiten, die über eine Stimulierung und/oder Inhibierung von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von A¶1¶- und/oder von A¶2¶- und/oder von A¶3¶-Rezeptoren beeinflußt werden, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie von Atemwegserkrankungen, Krebs, kardialen Arrythmien, Ischämien, Epilepsie, Morbus Huntigton, Immunstörungen und -erkrankungen, Entzündungszuständen und -erkrankungen, Neugeborenen-Hypoxie, neurodegenerativen Erkrankungen, Schmerz, neuropathetischer Schmerz, Morbus Parkinson, Nierenversagen, Schizophrenie, Schlafstörungen, Schlaganfall, Thrombosen, Harninkontinenz, Diabetes, Psoriasis, septischem Schock, Gehirntraumata, Glaukom und/oder Stauungsinsuffizienz.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinen als Liganden von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3-Rezeptoren, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Zuständen und/oder Krankheiten, die über eine Stimulierung und/oder Inhibierung von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3- Rezeptoren beeinflußt werden, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie von Atemwegserkrankungen, Krebs, kardialen Arrythmien, Ischämien, Epilepsie, Morbus Huntigton, Immunstörungen und -erkrankungen, Entzündungszuständen und -erkrankungen, Neugeborenen- Hypoxie, neurodegenerativen Erkrankungen, Schmerz, neuropathischem Schmerz, Morbus Parkinson, Nierenversagen, Schizophrenie, Schlafstörungen, Schlaganfall, Thrombosen, Harninkontinenz, Diabetes, Psoriasis, septischem Schock, Gehirntraumata, Glaukom und/oder Stauungsinsuffizienz.
  • Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Therapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist.
  • Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, wie z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam. Die Suche nach neuen Mitteln zur Schmerz-Behandlung, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie starker, neuropathischer und inzidentieller Schmerzen, ist daher von großer Bedeutung.
  • Es ist bekannt, daß Adenosin und ATP (Adenosin-5'-triphophat) und die sie bindenden purinergen Rezeptoren (Purinorezeptoren; P1- und P2- Rezeptoren) bei der Übertragung und Weiterleitung von sensorischen Informationen sowohl in peripheren Nerven als auch im dorsalen Horn eine bedeutende Rolle spielen (M. W. Salter, A. Sollevi, "Handbook of exp. pharmacol.", Kap. 13, (2001), S. 371-401). Insbesondere spielen Adenosin und ATP sowie die P1- und P2-Rezeptoren eine Rolle in der Entstehung und Weiterleitung von Schmerz. Bei den P1- und P2-Rezeptoren unterscheidet man dabei zwischen den sogenannten ATP-Rezeptoren (= P2-Rezeptoren) und den sogenannten Adenosin-Rezeptoren (= P1- Rezeptoren). Von diesen P1-Rezeptoren sind bislang vier Subtypen - A1 A2a, A2b und A3 - bekannt, die alle zu der Familie der G-Proteingekoppelten Rezeptoren (GPCR) gehören. (Im folgenden werden die beiden Subtypen A2a und A2b auch als A2-Subtyp bezeichnet.)
  • Ein Einfluß auf die Adenosin-Spiegel im Organismus haben daneben auch die Adenosin-Kinase, die die Umwandlung von Adenosin in AMP (Adenosin-5'-monophosphat) katalysiert, die Adenosin-Deaminase, die die hydrolytische Desaminierung von Adenosin bzw. 2'-Deoxyadenosin zu Inosin bzw. 2'-Deoxyinosin katalysiert, und die Nucleosid-Transport- Proteine, die am Transport von u. a. Adenosin aus dem extrazelluären Raum in die Zelle bzw. umgekehrt beteiligt sind. Letztere spielen insbesondere eine Rolle bei neuropathischen Schmerzzuständen.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt als eine Aufgabe zugrunde, Verbindungen bereitzustellen, die als Liganden von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von von A1- und/oder von A2- und/oder von A3-Rezeptoren geeignet sind.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird durch Verbindungen der Formel (IA) und/oder (IB)


    in der dargestellten Form oder in Form ihrer Säure(n) oder ihrer Base(n) oder in Form eines ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form eines ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
    in Form ihres Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten, wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist,
    R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder - (C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
    wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
    oder
    einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
    wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH- CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4


    bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
    R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
    R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
    R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet;
    R9 und R10 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
    R11 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
    R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
    R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
    R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
    R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
    R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2- C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
    R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder - (C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
    R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten.
  • Diese Verbindungen sind geeignete Liganden, insbesondere pharmakologisch wirksame Liganden, von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder der Adenosin-Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3-Rezeptoren.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) oder (IB) in der oben dargestellten Form oder in Form ihrer Säure(n) oder ihrer Base(n) oder in Form eines ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form eines ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
    in Form ihres Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
    wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten, wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist,
    R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder - (C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
    wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
    oder
    einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
    wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH- CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4




    bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
    R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
    R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
    R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet;
    R9 und R10 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
    R11 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
    R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
    R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
    R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
    R17 C1-8-Alkylkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
    R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2- C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
    R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder - (C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
    R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
    zur Prävention und/oder Behandlung von und zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Zuständen und/oder Krankheiten, die über eine Stimulierung und/oder Inhibierung von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3- Rezeptoren beeinflußt werden.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) zur Prävention und/oder Behandlung von und zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Schmerz, neuropathischem Schmerz, Atemwegserkrankungen, Krebs, kardialen Arrythmien, Ischämien, Epilepsie, Morbus Huntigton, Immunstörungen und -erkrankungen, Entzündungszuständen und -erkrankungen, Neugeborenen-Hypoxie, neurodegenerativen Erkrankungen, Morbus Parkinson, Nierenversagen, Schizophrenie, Schlafstörungen, Schlaganfall, Thrombosen, Harninkontinenz, Diabetes, Psoriasis, septischem Schock, Gehirntraumata, Glaukom und/oder Stauungsinsuffizienz verwendet. Für diese Krankheitszustände haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) als wirksam erwiesen. Zudem werden Nebenwirkungen, die üblicherweise bei Verwendung klassischer opioider Schmerzmittel auftreten, mit diesen Verbindungen nicht oder nur selten beobachtet.
  • Einige Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) sind als solche im Stand der Technik bekannt, ohne daß deren Verwendung als Liganden von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin- Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3-Rezeptoren oder zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Zuständen und/oder Krankheiten, die über eine Stimulierung und/oder Inhibierung von Nucleosid-Transport- Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin-Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3-Rezeptoren beeinflußt werden, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie von Atemwegserkrankungen, Krebs, kardialen Arrythmien, Ischämien, Epilepsie, Morbus Huntigton, Immunstörungen und -erkrankungen, Entzündungszuständen und -erkrankungen, Neugeborenen-Hypoxie, neurodegenerativen Erkrankungen, Schmerz, neuropathischem Schmerz, Morbus Parkinson, Nierenversagen, Schizophrenie, Schlafstörungen, Schlaganfall, Thrombosen, Harninkontinenz, Diabetes, Psoriasis, septischem Schock, Gehirntraumata, Glaukom und/oder Stauungsinsuffizienz beschrieben wird:
    4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5,7-diphenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7- Tetrahydro-2,5-dimethyl-7-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7- Tetrahydro-5,7-dimethyl-3-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7- Tetrahydro-2,5,7-trimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 4,5,6,7-Tetrahydro-5,7- dimethyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (B. Koren et al., Tetrahedron (1976) 32, 493-497);
    4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5,7-di-n-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonitril, 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-7-[3-(trifluormethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril, 7-[4-(Chlor)-phenyl]-4,5,6,7- tetrahydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril, 7-[3-(Chlor)- phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (EP 0 264 773 A1).
  • Die Begriffe "Alkyl", "C1-12-Alkyl", "C1-8-Alkyl" bzw. "C1-6-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können, mit (wie im Fall von C1-12-Alkyl) 1 bis 12 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12), mit (wie im Fall von C1-8-Alkyl) 1 bis 8 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8) bzw. mit (wie im Fall von C1-6-Alkyl) 1 bis 6 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen, d. h. C1-12-Alkanyle, C1-8-Alkanyle bzw. C1-6-Alkanyle, C2- 12-Alkenyle, C2-8-Alkenyle bzw. C2-6-Alkenyle und C2-12-Alkinyle, C2-8- Alkinyle bzw. C2-6-Alkinyle. Dabei weisen "Alkenyle" mindestens eine C-C- Doppelbindung (aber keine C-C-Dreifachbindung) und "Alkinyle" mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf, während Alkanyle keine C-C- Mehrfachbindungen aufweisen. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl; Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH2-C~CH, -C~C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.
  • "C3-8-Cycloalkyl" (bzw. "Cycloalkyl") bedeutet im Sinne dieser Erfindung einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, wobei der Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert und ggf. benzokondensiert sein kann. Beispielhaft steht Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopropyl-2-carbonsäure, Cyclopropyl-2-carbonsäureethylester und Cyclohexyl.
  • Unter dem Ausdruck "Aryl" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Rest zu verstehen, der aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl und Biphenyl umfaßt, ausgewählt ist und unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Die Aryl- Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise steht Aryl für Aryl', was Aryl1, Aryl2 und Aryl3 umfaßt. Dabei steht Aryl1 für


    Aryl2 für


    und Aryl3 für


    wobei R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)- C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36, -N-OH, -N-OC1-6-Alkyl, -NHNH2, -N=N-Aryl, -(C=O)R37,


    mit d = 1, 2 oder 3, oder -(C=S)R37 bedeuten und in jeder beliebigen Ring-Position sein können;
    R32 und R33 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H oder -[(CH2)w-O]z-C1-6-Alkyl mit w = 1, 2, 3 oder 4 und z = 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten;
    R34 C1-6-Alkyl, -CH2-Aryl oder -(C=O)O-tert.-Butyl bedeutet;
    R35 und R36 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH2)g- mit g = 4 oder 5 stehen;
    R37 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, -OR39, -NH2, -NHR34, - NR35R36 bedeutet;
    R38 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl bedeutet; und
    R39 H, C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet. Besonders bevorzugte Aryl-Reste sind für die Zwecke der Erfindung Phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Brom-phenyl, 4-Brom-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4- Fluor-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 4- Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3,4- Trimethoxyphenyl, 2-Naphthyl, 4-Trifluorphenyl, 4-Phenoxy-phenyl, 2- Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl und 3-Carboxy-2- hydroxy-phenyl.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" steht für einen monocyclischen oder polycyclischen organischen Rest, in dem mindestens ein Cyclus 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, das/die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt ist/sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Beispiele für Heterocyclyl-Reste im Sinne dieser Erfindung sind monocyclische fünf-, sechs- oder siebengliedrige organische Reste mit 1 Heteroatom oder 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, bei dem/denen es sich um Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel handelt, und deren benzokondensierte Analoga. Eine Untergruppe der Heterocyclyl-Reste bilden die "Heteroaryl"-Reste, bei denen es sich um solche Heterocyclyle handelt, in denen der mindestens eine Cyclus, der das/die Heteroatom/e enthält, heteroaromatisch ist. Jeder Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert vorliegen. Beispiele für Heterocyclyl- Reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl und insbesondere Morpholinyl. Beispiele für Heterocyclyle, die zugleich Heteroaryl-Reste darstellen, sind Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und insbesondere Furanyl, Thienyl und Pyridinyl sowie deren benzokondensierte Analoga. Alle diese Reste können jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert vorliegen.
  • Die Ausdrücke "(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl", "(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl" und "(C1-6-Alkyl)-Aryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß der Cycloalkyl-, Heterocyclyl- bzw. Aryl-Rest über eine C1-6-Alkyl-Gruppe an die mit ihm substituierte Verbindung gebunden ist. Entsprechendes gilt für den Ausdruck "CH2-C3-8-Cycloalkyl".
  • Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkanyl", "Alkenyl", "Alkinyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffatoms durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, -NC, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl- SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)C1-6-Alkyl- Aryl, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2-Alkyl-Aryl, SO2NH2, SO3H, SO3-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CCl-CH2Cl. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind CF3 und CH2- CH2-OH als substituiertes Alkyl sowie Cyclopropyl-2-carbonsäure und Cyclopropyl-2-carbonsäureethylester als substituiertes Cycloalkyl.
  • In Bezug auf "Aryl", "Heterocyclyl" sowie "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "einfach substituiert" oder "mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z. B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch einen geeigneten Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit "Aryl", "Heterocyclyl" oder "Heteroaryl" nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, -CN, -NC, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S- Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S- Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)-C1-6-Alkyl-Aryl, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)- Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heterocyclyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
  • "Benzokondensiert" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß ein Benzol-Ring an einen anderen Cyclus ankondensiert ist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze im Sinne dieser Erfindung sind solche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur IA bzw. IB, die bei pharmazeutischer Verwendung physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Säugetier und/oder Menschen - verträglich sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze können beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren oder für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Säuren, insbesondere Carbonsäuren sind, mit Basen gebildet werden.
  • Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (IA), bzw. (IB) mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Säuren, insbesondere Carbonsäuren, können die pharmazeutisch annehmbaren Salze auch durch Umsetzung mit Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, gebildet werden. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate bzw. um Natrium-Salze. Besonders bevorzugt sind die Hydrochlorid-Salze. Ebenfalls bevorzugt sind die Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus wäßriger Lösung erhalten werden können.
  • Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum, nämlich das mit R5 substituierte Kohlenstoffatom der Formel (IA) und/oder (IB). Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen, und zwar sowohl in Substanz als auch als pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate dieser Verbindungen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen. Bevorzugt liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) als enantiomerenreine Verbindungen vor.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrazolopyrimidine können in einer oder beiden tautomeren Formen (IA) und (IB) nebeneinander vorliegen, wobei die ggf. bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung und z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.
  • Für die genannten Verwendungen (als Liganden bzw. zur Herstellung von Medikamenten) sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze bzw. Solvate bevorzugt, worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-6-Alkyl, Aryl' oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl', wobei die Aryl'-Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Aryl1 oder O-CH2-Aryl1 sind, bedeuten,
    wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
    R3 und R4 H, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl' bedeutet,
    wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
    oder
    einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O- -(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5


    oder


    bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, oder sek.-Hexyl bedeutet und der andere Rest von R3 und R4 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.- Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl bedeutet;
    R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, Aryl' oder -(CH2)k-Aryl', wobei k = 1, 2, 3 oder 4 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
    R6 H, Methyl, Ethyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -C(=O)R17 oder -N=N- Aryl1 bedeutet;
    R7 H, Aryl1, OR18, S(O)qR19, wobei q = 0, 1 oder 2, oder unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl oder sek.- Hexyl bedeutet;
    R9 unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s-H mit r = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und s = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
    R10 Aryl' bedeutet;
    R11 Aryl' oder OR25 bedeutet;
    R17 OR26 bedeutet;
    R18 H oder Methyl bedeutet;
    R19 H, Aryl1 oder jeweils unsubstituiertes, einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.- Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet;
    R25 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
    R26 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet; und
    Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2-yl-, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, bedeutet;
    Aryl' Aryl1, Aryl2 oder Aryl3 bedeutet;
    Aryl1 für


    steht;
    Aryl2 für


    steht;
    Aryl3 für


    steht;
    R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36, -N-OH, -N-OC1-6-Alkyl, -NHNH2, -N=N-Aryl, -(C=O)R37,


    mit d = 1, 2 oder 3, oder -(C=S)R37 bedeuten;
    R32 und R33 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1- 6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)- Heterocyclyl, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H oder -[(CH2)w-O]z-C1-6-Alkyl mit w = 1, 2, 3 oder 4 und z = 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten;
    R34 C1-6-Alkyl, -CH2-Aryl oder -(C=O)O-tert.-Butyl bedeutet;
    R35 und R36 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH2)g- mit g = 4 oder 5 stehen;
    R37 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, - (C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, -OR39, -NH2, - NHR34, -NR35R36 bedeutet;
    R38 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, - (C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet;
    und
    R39 H, C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-5-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1- 6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet.
  • Unter diesen Verbindungen sind solche erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt, bei denen
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl', wobei die Aryl'-Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl, F, Cl, Br, I, OH, O-Methyl, O-Ethyl sind, bedeuten,
    wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n- Butyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl bedeutet,
    R3 und R4 H, Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei die Aryl1-Substiuenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl oder O-Methyl sind, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
    oder
    einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O- (CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,


    oder


    bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
    R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, wobei Cyclopropyl unsubstituiert oder einfach mit C(=O)OH, C(=O)O-Methyl oder C(=O)O-Ethyl substituiert ist, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl1 oder -(CH2)k-Aryl1, wobei die Aryl1- Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, -OH, -O-Methyl, O-C6H5, CH3, CF3 oder C(=O)OH sind und k = 1 oder 2 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
    R6 H, -CN, Brom, -C(=O)R17 oder -N=N-Phenyl bedeutet;
    R7 H, Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H, OH, S(O)qR19, wobei q = 0 oder 2 ist, oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl bedeutet;
    R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s-H mit r = 1, 2 oder 3 und s = 1 oder 2 bedeutet;
    R10 Aryl1 bedeutet;
    R11 Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H oder OR25 bedeutet;
    R17 OR26 bedeutet;
    R19 Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei einer der Aryl1-Substiuenten R29, R30 und R31 gleich H oder -NO2 ist und die beiden anderen Aryl1- Substituenten von R29, R30 und R31 H sind,
    R25 H, Methyl oder Ethyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
    R26 H, Methyl oder Ethyl bedeutet; und
    Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2- yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl bedeutet, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden mit -NO2, -CH3 oder C(=O)OH substituiert sind.
  • Ganz besonders bevorzugt für die erfindungsgemäßen Verwendungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB), in denen
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-CH2-CH2-OH, O-Cyclohexyl, S- Phenyl, Methyl, Phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Brom-phenyl, 4-Brom-phenyl, 4- Chlor-phenyl, 4-Fluor-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 4- Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3,4- Trimethoxyphenyl, 2-Naphthyl oder -CH2-Phenyl bedeuten,
    R3 und R4 H, Methyl oder 4-Methoxy-phenyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
    oder
    einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet, wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O- (CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5


    oder


    bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
    R5 n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, Cycloprop-2- yl-1-carbonsäureethylester, Cyclohexyl, 4-Trifluorphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 3- Carboxy-2-hydroxy-phenyl, -(CH2)2-Phenyl, 5-Carboxy-furan-2-yl, 5-Methyl- furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2-yl, 5-Nitro-thien-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, C(=O)Phenyl, C(=O)OH oder C(=O)OEthyl bedeutet, wobei R5 nicht C(=O)OH bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
    R6 H, -CN, Brom, -C(=O)OH, -C(=O)OEthyl oder -N=N-Phenyl bedeutet; und
    R7 H, Phenyl, OH, -S-Methyl, -SO2-(4-nitrophenyl) oder tert.-Butyl bedeutet.
  • Beispielhafte und vorteilhafte Verbindungen für die erfindungsgemäßen Verwendungen sind aus der Gruppe ausgewählt, die
    • - 3-Brom-5-(5-nitro-furan-2-yl)-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
    • - 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 3-Brom-7-naphthalin-2-yl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 2-(3-Brom-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)- cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 2-[3-Brom-7-(4-brom-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 2-(3-Brom-7-naphthalin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-methyl-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäureethylester
    • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäure
    • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 5,5a,6,8a-Tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,8a-Tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza- as-indacen-3,5-dicarbonsäurediethylester;
    • - 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3-phenylazo- 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester
    • - 2-tert-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester; 2-tert-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b- triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
    • - 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a- tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
    • - 7-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3,5-dicarbonsäurediethylester
    • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 2-Hydroxy-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 3-Brom-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 5,5a,6,10b-Tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,10b-Tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5-dicarbonsäurediethylester
    • - 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3- phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester
    • - 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäurediethyl ester
    • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
    • - 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure3-ethyl ester
    • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure3-ethyl ester
    • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
    • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
    • - 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
    • - 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
    • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 7-(4-Methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(2-ethoxycarbonyl-cyclopropyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 2-[7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 2-[2-tert-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 2-[3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 2-[3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 5-(2-Ethoxycarbonyl-cyclopropyl)-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 2-[3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 2-[7-(3-Brom-phenyl)-3-cyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
    • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-2- phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiophen-2- yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(4-Methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 5-[3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-furan-2-carbonsäure
    • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - [3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
    • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Benzoyl-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonsäureethylester
    • - [3-Brom-7-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
    • - [3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 3-[3-Cyano-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
    • - 3-(3-Cyano-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoesäure; 3-(3-Cyano- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-hydroxy-benzoesäure
    • - 3-(3-Cyano-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-2-hydroxy-benzoesäure
    • - 3-[2-tert-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
    • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H- 1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester; 5-(4- Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester
    • - 4-(2-tert-Butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-methoxy-phenol; 4-(2-tert-Butyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-methoxy-phenol
    • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5- (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
    • - 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 4-(2-tert-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
    • - 4-(3-Brom-2-phenyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
    • - 5-(2-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b- tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
    • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-(4-Hydroxy-butyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-hydroxy-butyl)-7-methyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Butyl-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-Butyl-2-methylsulfanyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3- carbonitril
    • - 5-Butyl-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonitril
    • - 5-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
    • - 2-tert-Butyl-5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 2-tert-Butyl-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 3-Brom-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 5-Cyclopropyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1,4,11c-triaza- cyclopenta[c]phenanthrene-3-carbonitril
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
    • - 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-phenethyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Cyclopropyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 2-(2-tert-Butyl-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxy)-ethanol
    • - 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclopropyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
    • - 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b- triaza-as-indacen-2-ol; 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol
    • - 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
    • - 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(4-Chlor-phenyl)-5-cyclohexyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-Cyclohexyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 5-Cyclohexyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
    • - 5-Cyclohexyl-7-cyclohexyloxy-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
    • - 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 5-tert-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
    • - 2,5-Di-tert-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
    • - 3-Brom-5-tert-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 2-[3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
    • - 3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
    • - 4-[3-Brom-6-methyl-2-phenyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-phenol
    • - 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-methylsulfanyl-5-(4-trifluormethyl- phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 7-Phenyl-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin-2-ol
    • - 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-3-carbonsäureethylester
    • - 3-Phenylazo-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
    • - 3-Brom-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin
    • - 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
    • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    • - 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    • - 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
    sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die Hydrochloride, umfaßt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB)


    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind, können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Pyrazolamin der allgemeinen Struktur (IIIIA) und/oder (IIIIB)


    worin R6 und R7 wie oben definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV)


    worin R5 wie oben definiert ist, und einem Olefin der allgemeinen Struktur (V)


    worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4W bildet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem α- Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) und das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem β-Kohlenstoffatom des Olefins der allgemeinen Struktur (V) verbunden ist, in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.
  • Das Verfahren kann bevorzugt in einer "Eintopf"-Reaktion durchgeführt werden, bei der je ein Heterocyclylamin der allgemeinen Struktur (IIIA) bzw. (IIIB), je ein Aldehyd der allgemeinen Struktur (IV) und je ein Olefin der allgemeinen Struktur (V) gleichzeitig miteinander umgesetzt werden.
  • Bei der eingesetzten Säure handelt es sich um eine anorganische oder organische Protonen- oder Lewis-Säure. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, insbesondere Trifluoressigsäure, durchgeführt.
  • Das Herstellungsverfahren kann in jedem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem die Reaktanten sich ausreichend lösen. Bevorzugt sind als Lösungsmittel organische Solventien, z. B. Dichlormethan oder insbesondere Acetonitril.
  • Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, insbesondere bei 15 bis 40°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 15 Minuten bis 12 Stunden und kann den jeweiligen Erfordernissen angepaßt werden.
  • Alle in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Heterocyclylamine der allgemeinen Struktur (III), die Aldehyde der allgemeinen Struktur (IV) und die Olefine der allgemeinen Struktur (V) sind käuflich erhältlich (von Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) oder können nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA) bzw. (IB) oder (II) können sowohl in Substanz als auch als Salz isoliert werden. Die Substanzen der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) werden üblicherweise nach Umsetzung gemäß dem oben dargelegten Verfahren und anschließender herkömmlicher Aufarbeitung erhalten. Die so gewonnenen Verbindungen können dann beispielsweise durch Versetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das korrespondierende Salz überführt werden. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Soweit es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) bzw. (IB) um Säuren, insbesondere Carbonsäuren (z. B. wenn R5 = CO2H), handelt, kann die Salzbildung durch Zugabe einer Base, z. B. Natriumhydroxid, NaHCO3 oder Natriumcarbonat, herbeigeführt werden; für die (Carbon-)Säuren ist insbesondere die Bildung des Natriumsalzes bevorzugt. Die besonders bevorzugte Hydrochloridbildung kann insbesondere auch durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelösten Base (IA) und/oder (IB) mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) herbeigeführt werden. Die Bildung von Natriumsalzen kann z. B. durch Titrieren der in einem geeigenten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser-Methanol-Mischung, gelösten Verbindung (IA) und/oder (IB) mit Natriumhydroxid-Lösung erfolgen.
  • Soweit die Verbindungen der allgemeinen Fomel (IA) bzw. (IB) in dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren als Racemate oder als Mischungen ihrer verschiedenen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und/oder Diastereomeren, erhalten werden, können diese Mischungen nach im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren aufgetrennt werden. Geeignete Methoden sind u. a. chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normal- oder erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC- Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation von mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)- Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, oder - sofern es sich um Säuren handelt - mit chiralen Basen, etwa Brucin oder (-)-Ephedrin, gebildeten diastereomeren Salzen voneinander getrennt werden.
  • Bei der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) zur Herstellung von Medikamenten werden üblicherweise pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB), und zwar in Substanz und/oder als pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder Solvat, und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen und in Form von z. B. Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Pellets, transdermale therapeutische Systeme, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Aerosolen vorliegen und verabreicht werden und enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) je nach galenischer Form pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und/oder Bindemittel. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und - propylen-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
  • Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel bzw. die pharmazeutische Zusammensetzung oral, subkutan, parenteral, intravenös, vaginal, pulmonal, intraperitoneal, transdermal, intramuskulär, nasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich u. a. Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Pulver zur Inhalation sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA) bzw. (IB) in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Rektal, transmucosal, parenteral, oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) verzögert freisetzen.
  • Die Herstellung der Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
  • So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzungzu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
  • Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert und ist abhängig vom Gewicht, dem Alter und der Krankheitsgeschichte des Patienten, sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) appliziert.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
    • Beispiele
  • Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell von einem der folgenden Anbieter erworben: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan; oder nach allgemeinen im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift AAV Semiautomatisierte Synthese
  • Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde mit einem Rührer versehen und mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde in den auf 20°C temperierten Rührblock gestellt. Anschließend wurden nacheinander die folgenden Reagenzien hinzupipettiert:
    • 1. 1 ml einer Lösung, die Trifluoressigsäure und die Heterocyclylamin- Komponente (III), jeweils 0,1 M enthält, in Acetonitril
    • 2. 1 ml einer 0,11 M Aldehyd(IV)-Lösung in Acetonitril
    • 3. 1 ml einer 0,3 M Olefin(V)-Lösung in Acetonitril
  • Das Reaktionsgemisch wurde bei 20°C in einem der Rührblöcke 600 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrations-Station abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit 1,5 ml einer 7,5% NaHCO3-Lösung gespült. Das Rack mit den Proben wurde manuell auf die Aufarbeitungsanlage gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Vortexer mit 2 ml Diethylether versetzt und geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 2 ml Diethylether versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
  • Jede Probe wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert. Massenspektrometrische Untersuchungen (ESI-MS) wurden mit einem Massenspektrometer der Fa. Finnegan, LCQ Classic durchgeführt. 1H-NMR- Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einem 300 MHz DPX Advance NMR-Gerät der Fa. Bruker durchgeführt.
  • Nach der angegebenen AAV wurden die Beispiels-Verbindungen 1-132, 140-144 und 146-151 (s. Tabelle 1) hergestellt. Tabelle 1

















    • Beispiel 145 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-Dihydrochlorid
  • In einem 100 ml Einhalskolben wurden 1,5 g 5-Amino-4-brom-3- phenylpyrazol in Acetonitril vorgelegt, 1,55 g 3,4-Dimethoxystyrol, 0,88 g 2- Pyridylcarbaldehyd und 0,72 ml Trifluoressigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde komplett eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Reversed-Phase-HPLC aufgereinigt.
    HPLC-Säule: Macherey-Nagel, VP 100/21 Nucleosil 100-3 C18 HD (Ser. No. 0115186 Batch 23710123);
    Gradient: Methanol (Riedel-deHaen, Chromasolv)/Wasser: Gradient (4 Stufen) von 60 bis 100% Methanol in 37,5 min (Flow 10 ml/min, Injection volume: 1 ml)
    HPLC: Beckman SYSTEM GOLD, (Detector 166, Injector Endurance/SPARK, 125P Solvent Module, Fraktionssammler: Foxy200/ISCO)
  • Zur Hydrochloridbildung wurden 139 mg 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)- 2-phenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin in 1,1 ml Methylethylketon gelöst und dann mit 6 µl H2O und 7 µl TMSCI versetzt. Nach einiger Zeit fiel ein Feststoff aus. Nach Absaugen und waschen mit Ether erhielt man gelbe Kristalle, die im Vakuum getrocknet wurden.
    1H-NMR-Daten (600 MHz; DMSO-d6):
    δ = 8.68 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.39 (dd, 2H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.47 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.59 (m, 1H).
    • Beispiel 147
  • 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, hergestellt nach dem oben angegebenen Verfahren
    1H-NMR-Daten (600 MHz; DMSO-d6):
    δ = 8.34 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.40 (dd, 1H, J = 4.5, 8.3 Hz), 5.09 (br. d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.59 (br. d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.50 (m, 1H).
    • Beispiel 152 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-3-carbonitril-Dihydrochlorid
  • 1 g (9,3 mmol) 3-Aminopyrazol-4-carbonitril wurden in 28 ml Acetonitril vorgelegt, 2,28 g (13,9 mmol) 3,4-Dimethoxystyrol, 1,29 g (12 mmol) Pyridin-2-carbaldehyd und 1,05 g (9,3 mmol) Trifluoeressigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelbraune Lösung wurde komplett einrotiert und getrocknet. Das Produkt wurde über HPLC (Bedingungen wie oben angegeben) gereinigt.
  • Die so erhaltene Base (270 mg) wurde in Methanol suspendiert und dann mit 15 µl H2O und 208 µl TMSCI versetzt. Es entstand eine klare Lösung, die am Rotavapor eingeengt wurde. Die entstandenen gelbe Kristalle wurden im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR-Daten (600 MHz; DMSO-d6):
    δ = 8.65 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 8.16 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.43 (dd, 1H, J = 4.5, 7.5 Hz), 5.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (br. d, 1H, J = 14.3 Hz).
    • Beispiel 56 Dihydrochlorid
  • In zu den Beispielen 145 und 152 analoger Weise wurde das Dihydrochlorid von 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril hergestellt.
    1H-NMR-Daten (600 MHz; DMSO-d6):
    δ 8.65 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 8.16 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.43 (dd, 1H, J = 4.5, 7.5 Hz), 5.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (br. d, 1H, J = 14.3 Hz).
    • Pharmakologische Untersuchungen
  • Für die Bestimmung der Hemmung des Nucleosid-Transport-Proteins wurden folgende Versuchsbedingungen gewählt:
    100 µl der Substanzlösung in wäßriger Lösung mit DMSO als Lösungsvermittler wurden mit 100 µl [3H]NBI (N6-Benzyladenosin) 1.5 nM, 100 µl Puffer (50 mM Tris.HCl, pH 7.4) und 100 µl wäßriger Suspension von Erythrocytenmembran 30 min bei 25°C inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Testgemisch abfiltriert (Whatman GF/C Filter, mit 50 mM Tris.HCl nachgewaschen). Die Filter wurden in Röhrchen überführt, mit 3,5 ml Scintillations-Fluid versetzt und nach zwei Stunden im β-Counter gemessen. Die Meßergebnisse (Ki-Wert bei 10 µM bzw. % Verdrängung bei 10 µM) sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2

  • Pharmazeutische Formulierung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels
  • 1 g des Hydrochlorids von 3-Phenylazo-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl- 3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol wurde in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von Natriumchlorid auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims (7)

1. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (IA) und/oder (IB)


in dargestellter Form oder in Form ihrer Säure(n) oder ihrer Base(n) oder in Form eines ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form eines ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
in Form ihres Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'-CH=CH- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'- CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-

(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,


bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet;
R9 und R10 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR26 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, H1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR21 bedeutet;
R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
als Ligand von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder der Adenosin-Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3-Rezeptoren.
2. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (IA) und/oder (IB)


in dargestellter Form oder in Form ihrer Säure(n) oder ihrer Base(n) oder in Form eines ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form eines ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
in Form ihres Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)- Aryl, Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist,
R3 und R4 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
wobei W α'-(CH2)n-β' mit n = 3, 4, 5 oder 6, α'-CH=CH- CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'- CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-

(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,


bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl ist und der andere Rest von R3 und R4 H oder C1-12-Alkyl ist;
R5 C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, C1-8-Alkyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16 mit p = 0, 1 oder 2, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl bedeutet;
R7 H, C1-8-Alkyl, Aryl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19 mit q = 0, 1 oder 2 oder C(=O)R20 bedeutet;
R9 und R10 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R11 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder OR25 bedeutet;
R12 C1-6-Alkyl oder -CH2-Aryl bedeutet;
R13 und R14 gleiches oder verschiedenes C1-6-Alkyl sind oder gemeinsam für -(CH2)h- mit h = 4 oder 5 stehen;
R15 und R16 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R17 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, NH2, NHR12, NR13R14 oder OR25 bedeutet;
R18 und R19 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeuten;
R20 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -CH2-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl oder OR27 bedeutet;
R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl bedeuten, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Zuständen und/oder Krankheiten, die über eine Stimulierung und/oder Inhibierung von Nucleosid-Transport- Proteinen und/oder der Adenosin-Kinase und/oder Adenosin- Deaminase und/oder von A1- und/oder von A2- und/oder von A3- Rezeptoren beeinflußt werden.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Schmerz, neuropathischem Schmerz, Atemwegserkrankungen, Krebs, kardialen Arrythmien, Ischämien, Epilepsie, Morbus Huntigton, Immunstörungen und -erkrankungen, Entzündungszuständen und -erkrankungen, Neugeborenen- Hypoxie, neurodegenerativen Erkrankungen, Morbus Parkinson, Nierenversagen, Schizophrenie, Schlafstörungen, Schlaganfall, Thrombosen, Harninkontinenz, Diabetes, Psoriasis, septischem Schock, Gehirntraumata, Glaukom und/oder Stauungsinsuffizienz.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, C1-6-Alkyl, Aryl' oder -(C1-6-Alkyl)-Aryl', wobei die Aryl'- Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Aryl1 oder O-CH2-Aryl1 sind, bedeuten, wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder C1-12-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 H, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sek.-Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl' bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-

O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,


bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n- Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, oder sek.-Hexyl bedeutet und der andere Rest von R3 und R4 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso- Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl bedeutet;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, Aryl' oder -(CH2)k-Aryl', wobei k = 1, 2, 3 oder 4 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, Methyl, Ethyl, -CN, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -C(=O)R17 oder -N=N-Aryl1 bedeutet;
R7 H, Aryl1, OR18, S(O)qR19, wobei q = 0, 1 oder 2, oder unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet;
R9 unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s- H mit r = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und s = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
R10 Aryl' bedeutet;
R11 Aryl' oder OR25 bedeutet;
R17 OR26 bedeutet;
R18 H oder Methyl bedeutet;
R19 H, Aryl1 oder jeweils unsubstituiertes, einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.- Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet;
R25 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R26 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl oder sek.-Hexyl bedeutet; und
Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2- yl-, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sind, bedeutet;
Aryl' Aryl1, Aryl2 oder Aryl3 bedeutet;
Aryl1 für


steht;
Aryl2 für


steht;
Aryl3 für


steht;
R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36, -N-OH, -N-OC1-6-Alkyl, -NHNH2, - N=N-Aryl, -(C=O)R37,


mit d = 1, 2 oder 3, oder -(C=S)R37 bedeuten;
R32 und R33 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, -C3-8- Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6- Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H oder -[(CH2)w-O]z-C1-6-Alkyl mit w = 1, 2, 3 oder 4 und z = 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten;
R34 C1-6-Alkyl, -CH2-Aryl oder -(C=O)O-tert.-Butyl bedeutet;
R35 und R36 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl bedeuten oder gemeinsam für -(CH2)g- mit g = 4 oder 5 stehen;
R37 H, C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl, -(C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl, -OR39, -NH2, -NHR34, -NR35R36 bedeutet;
R38 H, -C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl bedeutet;
und
R39 H, C1-6-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8- Cycloalkyl, -Aryl, -(C1-6-Alkyl)-Aryl, -Heterocyclyl oder -(C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet.
5. Verwendung nach einem der Anprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-R9, S-R10, unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder n- Hexyl, Aryl' oder -CH2-Aryl', wobei die Aryl'- Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert.- Butyl, n-Hexyl, F, Cl, Br, I, OH, O-Methyl, O-Ethyl sind, bedeuten,
wobei einer der Reste R1 und R2 H ist und der andere Rest von R1 und R2 nicht H ist oder für den Fall, daß einer der Reste R1 und R2 Aryl' bedeutet, der andere Rest von R1 und R2 H oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl bedeutet,
R3 und R4 H, Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei die Aryl1- Substiuenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl oder O-Methyl sind,
wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-

O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,


bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
R5 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, wobei Cyclopropyl unsubstituiert oder einfach mit C(=O)OH, C(=O)O-Methyl oder C(=O)O-Ethyl substituiert ist, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl1 oder -(CH2)k-Aryl1, wobei die Aryl1-Substituenten R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, -OH, -O-Methyl, O-C6H5, CH3, CF3 oder C(=O)OH sind und k = 1 oder 2 ist, Heterocyclyl oder C(=O)R11 bedeutet;
R6 H, -CN, Brom, -C(=O)R17 oder -N=N-Phenyl bedeutet;
R7 H, Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H, OH, S(O)qR19, wobei q = 0 oder 2 ist, oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet;
R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sek.-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder -[(CH2)r-O]s-H mit r = 1, 2 oder 3 und s = 1 oder 2 bedeutet;
R10 Aryl1 bedeutet;
R11 Aryl1 mit R29, R30 und R31 gleich H oder OR25 bedeutet;
R17 OR26 bedeutet;
R19 Methyl oder Aryl1 bedeutet, wobei einer der Aryl1- Substiuenten R29, R30 und R31 gleich H oder -NO2 ist und die beiden anderen Aryl1-Substituenten von R29 R30 und R31 H sind,
R25 H, Methyl oder Ethyl bedeutet, wobei R25 nicht H bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R26 H, Methyl oder Ethyl bedeutet; und
Heterocyclyl Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl bedeutet, wobei Furanyl, Thienyl und Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden mit -NO2, -CH3 oder C(=O)OH substituiert sind.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander H, O-CH2-CH2-OH, O- Cyclohexyl, S-Phenyl, Methyl, Phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Brom-phenyl, 4-Brom-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4- Fluor-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 4- Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2-Naphthyl oder -CH2- Phenyl bedeuten,
R3 und R4 H, Methyl oder 4-Methoxy-phenyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 H ist,
oder
einer der Reste R1 und R2 zusammen mit einem der Reste R3 und R4 W bildet,
wobei W α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-

O-(CH2)m-β' mit m = 2, 3, 4 oder 5,


bedeutet, das mit α' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit α gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Formel (IA) und/oder (IB) verbunden ist, das mit β' gekennzeichnete Ende von W mit dem mit β gekennzeichneten Atom der Verbindung der allgemeinen Struktur (IA) und/oder (IB) verbunden ist, der andere Rest von R1 und R2 und der andere Rest von R3 und R4 jeweils H bedeuten;
R5 n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, -(CH2)4-OH, Cyclopropyl, Cycloprop-2-yl-1-carbonsäureethylester, Cyclohexyl, 4- Trifluorphenyl, 4-Phenoxy-phenyl, 2-Hydroxy-3- methoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 3- Carboxy-2-hydroxy-phenyl, -(CH2)2-Phenyl, 5-Carboxy- furan-2-yl, 5-Methyl-furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2-yl, 5- Nitro-thien-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, C(=O)Phenyl, C(=O)OH oder C(=O)OEthyl bedeutet, wobei R5 nicht C(=O)OH bedeutet, wenn zugleich R1 Aryl und R2 Alkyl bedeuten;
R6 H, -CN, Brom, -C(=O)OH, -C(=O)OEthyl oder -N=N- Phenyl bedeutet; und
R7 H, Phenyl, OH, -S-Methyl, -SO2-(4-nitrophenyl) oder tert.-Butyl bedeutet.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IA) und/oder (IB) ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfaßt:
- 3-Brom-5-(5-nitro-furan-2-yl)-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
- 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 3-Brom-7-naphthalin-2-yl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 2-(3-Brom-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)- cyclopropancarbonsäureethylester
- 2-[3-Brom-7-(4-brom-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 2-(3-Brom-7-naphthalin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-cyclopropancarbonsäureethylester
- 3-Brom-7-(4-fluor-phenyl)-7-methyl-5-(5-methyl-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäureethylester
- 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-carbonsäure
- 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 5,5a,6,8a-Tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,8a-Tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza- as-indacen-3,5-dicarbonsäurediethylester;
- 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3-phenylazo- 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester
- 2-tert-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5- carbonsäureethylester; 2-tert-Butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b- triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
- 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as- indacen-5-carbonsäureethylester; 3-Brom-2-phenyl-5,5a,6,8a- tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-carbonsäureethylester
- 7-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3,5-dicarbonsäurediethylester
- 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 2-Hydroxy-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 3-Brom-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 5,5a,6,10b-Tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5- dicarbonsäurediethylester; 5,5a,6,10b-Tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3,5-dicarbonsäurediethylester
- 2-Hydroxy-3-phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester; 2-Hydroxy-3- phenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-carbonsäureethylester
- 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäurediethylester
- 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 3-Cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
- 7-Phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure3-ethylester
- 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5- dicarbonsäure3-ethylester
- 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
- 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
- 3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
- 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäure
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
- 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 7-(4-Methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(2-ethoxycarbonyl-cyclopropyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 2-[7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 2-[2-tert-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 2-[3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 2-[3-Cyano-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 5-(2-Ethoxycarbonyl-cyclopropyl)-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 2-[3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 2-[7-(3-Brom-phenyl)-3-cyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-flitro-thiophen-2-yl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-3-phenylazo- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
- 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-2- phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiophen-2- yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(4-Methoxy-phenyl)-5-(5-nitro-thiophen-2-yl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 5-[3-Brom-7-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-furan-2-carbonsäure
- 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Benzoyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- [3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
- 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Benzoyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Benzoyl-7-(3-fluor-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonsäureethylester
- [3-Brom-7-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
- [3-Brom-7-(3-brom-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-phenyl-methanon
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-(4-phenoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxy-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 3-[3-Cyano-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
- 3-(3-Cyano-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoesäure; 3-(3-Cyano- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-hydroxy-benzoesäure
- 3-(3-Cyano-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- yl)-2-hydroxy-benzoesäure
- 3-[2-tert-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoesäure
- 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-hydroxy-phenyl)-6-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H- 1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester; 5-(4- Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c- triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonsäureethylester
- 4-(2-tert-Butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-5-yl)-2-methoxy-phenol; 4-(2-tert-Butyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-5-yl)- 2-methoxy-phenol
- 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5- (4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b- tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
- 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 4-(2-tert-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
- 4-(3-Brom-2-phenyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-phenol
- 5-(2-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-methyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-(4-Hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b- tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril
- 5-(4-Hydroxy-butyl)-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-(4-Hydroxy-butyl)-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-hydroxy-butyl)-7-methyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Butyl-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- cyclopenta[c]fluoren-3-carbonitril; 5-Butyl-2-methylsulfanyl- 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3- carbonitril
- 5-Butyl-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Butyl-7-phenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- carbonitril
- 5-Butyl-7-(4-chlor-phenyl)-7-methyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
- 2-tert-Butyl-5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 5-Cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 2-tert-Butyl-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 3-Brom-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 5-Cyclopropyl-7-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,11b-hexahydro-1,4,11c-triaza- cyclopenta[c]phenanthrene-3-carbonitril
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
- 3-Brom-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-phenethyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Cyclopropyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 2-(2-tert-Butyl-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yloxy)-ethanol
- 5-Cyclopropyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclopropyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
- 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b- triaza-as-indacen-2-ol; 5-Cyclopropyl-3-phenylazo-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol
- 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
- 7-Cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(4-Chlor-phenyl)-5-cyclohexyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-Cyclohexyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 5-Cyclohexyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as- indacen-3-carbonsäureethylester; 5-Cyclohexyl-4,5,5a,6,7,8a- hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-carbonsäureethylester
- 5-Cyclohexyl-7-cyclohexyloxy-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-carbonsäureethylester
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-phenylazo-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
- 7-(2,4-Dimethyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-propyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 5-tert-Butyl-7-(2,4-dimethyl-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonsäureethylester
- 2,5-Di-tert-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin
- 3-Brom-5-tert-butyl-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 2-[3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureethylester
- 3-Cyano-6,7-bis-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäure
- 4-[3-Brom-6-methyl-2-phenyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-phenol
- 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-2-methylsulfanyl-5-(4-trifluormethyl- phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-(4-Hydroxy-phenyl)-6-methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 7-Phenyl-3-phenylazo-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin-2-ol
- 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-3-carbonsäureethylester
- 3-Phenylazo-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
- 3-Brom-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[15-a]pyrimidin
- 7-Phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-3-carbonitril
- 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 7-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitril
- 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-phenyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-phenyl- tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
- 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
- 3-Cyano-7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5- a]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere die Hydrochloride.
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