DE10137633A1

DE10137633A1 - Pramipexol zur Behandlung von ADHD

Info

Publication number: DE10137633A1
Application number: DE10137633A
Authority: DE
Inventors: Juergen Rees; Franco Borsini
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-08-03
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2003-02-20
Also published as: WO2003013520A1; UY27408A1; JP2005500368A; AR035273A1; EP1416930A1; MXPA04001001A; CA2453485A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol, sein (+) oder (-) Enantiomer, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von ADHD.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n- propylamino-benzothiazol, sein (+)- oder (-)-Enantiomer, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von ADHD.

Hintergrund der Erfindung

Das 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-thiazol ist ein Dopaminagonist, der auch unter dem Namen Pramipexol im Stand der Technik bekannt ist. Pramipexol sowie Verfahren zu dessen Herstellung sind beispielsweise aus EP-A-186 087 und US 4,886,812 bekannt. Vor allem die Verwendbarkeit von Pramipexol zur Behandlung der Schizophrenie und insbesondere zur Behandlung des Parkinsons ist bekannt. Der Stand der Technik offenbart beispielsweise ferner, daß Pramipexol den Prolactinserumspiegel senkt (DE 38 43 227).

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Pramipexol in therapeutisch wirksamen Dosen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von ADHD eingesetzt werden kann.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol, gegebenenfalls in Form seines (+ )oder seines (-)-Enantiomers, gegebenenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von ADHD.
Die Bezeichnung ADHD steht für "attention deficit hyperactivity disorder". Sie beschreibt eine sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen in Form eines Aufmerksamkeitsdefizits auftretende Störung. Unter ADHD wird ferner eine ebenfalls sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen beobachtbare Hyperaktivitätsstörung verstanden. ADHD kann, je nachdem, welche der vorstehend genannten Störungen dominiert, in unterschiedlichen Ausprägungen beobachtet werden. Es gibt den Mischtyp, bei dem sowohl ein Aufmerksamkeitsdefizit als auch eine Hyperaktivitätsstörung beobachtbar ist; den vorwiegend unaufmerksamen Typ sowie den vorwiegend hyperaktiven-impulsiven Typus.
Der Mischtyp liegt vor, wenn jeweils mindestens sechs von neun Symptomen der Aufmerksamkeitsstörung und der Hyperaktivität/Impulsivität über mindestens sechs Monate persistieren. Haben wenigstens sechs Symptome des Aufmerksamkeitsdefizits, aber weniger als sechs der Hyperaktivität/Impulsivität über mindestens sechs Monate bestanden, liegt der vorwiegend unaufmerksame Typ vor. Der vorwiegend hyperaktiv-impulsive Typ liegt vor, wenn über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten wenigstens sechs Symptome aus dem Bereich Hyperaktivität/Impulsivität aber weniger als sechs aus dem Bereich Unaufmerksamkeit vorgelegen haben.
Als Symptome der Unaufmerksamkeit und der Hyperaktivität, die zur Klassifizierung der vorstehend genannten Typen der ADHD zugrunde gelegt werden, gelten die folgenden Beurteilungskriterien (gemäß DSM IV = diagnostisches und statistisches Manual psychischer Störungen, Version IV):

Unaufmerksamkeit

a) beachtet häufig Einzelheiten nicht oder macht Flüchtigkeitsfehler bei den Schularbeiten, bei der Arbeit oder bei anderen Tätigkeiten;
b) hat oft Schwierigkeiten, längere Zeit die Aufmerksamkeit bei Aufgaben oder beim Spielen aufrechtzuerhalten;
c) scheint häufig nicht zuzuhören, wenn andere ihn/sie ansprechen;
d) führt häufig Anweisungen anderer nicht vollständig durch und kann Schularbeiten, andere Arbeiten oder Pflichten am Arbeitsplatz nicht zu Ende bringen;
e) hat häufig Schwierigkeiten, Aufgaben und Aktivitäten zu organisieren;
f) vermeidet häufig, hat eine Abneigung gegen oder beschäftigt sich häufig nur widerwillig mit Aufgaben, die länger andauernde, geistige Anstrengungen erfordern;
g) verliert häufig Gegenstände, die er/sie für Aufgaben oder Aktivitäten benötigt;
h) lässt sich öfter durch äußere Reize leicht ablenken;
i) ist bei Alltagstätigkeiten häufig vergesslich.

Hyperaktivität

a) zappelt häufig mit Händen oder Füßen oder rutscht auf dem Stuhl herum;
b) steht in der Klasse oder in anderen Situationen, in denen Sitzenbleiben erwartet wird, häufig auf;
c) läuft häufig herum oder klettert exzessiv in Situationen, in denen dies unpassend ist (bei Jugendlichen oder Erwachsenen kann dies auf ein subjektives Unruhegefühl beschränkt bleiben);
d) hat häufig Schwierigkeiten, ruhig zu spielen oder sich mit Freizeitaktivitäten ruhig zu beschäftigen;
e) ist häufig "auf Achse" oder handelt oftmals, als wäre er/sie "getrieben";
f) redet häufig übermäßig viel; Impulsivität;
g) platzt häufig mit den Antworten heraus, bevor die Frage zu Ende gestellt ist;
h) kann nur schwer warten, bis er an der Reihe ist;
i) unterbricht und stört andere häufig (platzt z. B. in Gespräche oder in Spiele anderer hinein).

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung von 2- Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol, gegebenenfalls in Form seines (+)- oder seines (-)-Enantiomers, gegebenenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Aufmerksamkeitsdefiziten.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 2-Amino-4,5,6,7- tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol, gegebenenfalls in Form seines (+)- oder seines (-)-Enantiomers, gegebenenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hyperaktivitätsstörungen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol, gegebenenfalls in Form seines (+ )oder seines (-)-Enantiomers, gegebenenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hyperaktivitätsstörungen, die mit Aufmerksamkeitsdefiziten einhergehen.
Zur Behandlung und/oder Vorbeugung in oben genannten, medizinischen Indikationen kann neben einer Monotherapie mittels Pramipexol alternativ auch eine Kombinationstherapie von Pramipexol mit einer oder mehreren, bevorzugt einer anderen, pharmazeutisch wirksamen Verbindung durchgeführt werden. Hierbei kann sich beispielsweise die Kombination mit Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus α-Sympatomimetika und Antidepressiva, bevorzugt tricyclische Antidepressiva, Antidepressiva des SSRI- oder auch des MAO-Typs, als wirksam erweisen.
Im Fall einer Kombinationstherapie kann Pramipexol zur Behandlung der vorstehend genannten Zustände bevorzugt mit einer oder mehrerer, bevorzugt einer der nachfolgenden, folgenden Substanzen sinnvoll zum Einsatz gelangen: Methylphenidat, Amphetamin, Amphetaminil, Metamphetamin, Pemolin, Tomoxetine, Desipramine, Imipramine, Bupropion und Modafinil, wobei Methylphenidat, Amphetamin, Pemolin, Tomoxetine und Modafinil besonders bevorzugt sind.
Pramipexol kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Racemat, in Form seines (+)- oder in Form seines (-)-Enantiomers zum Einsatz gelangen. Ferner kann Pramipexol in Form seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form seiner Hydrate und/oder Solvate verwendet werden. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen werden erfindungsgemäß solche Salze verstanden, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, wobei die Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Essigsäure besonders bevorzugt sind. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei den Salzen der Salzsäure zu. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung dementsprechend die Hydrochloride des Pramipexols zum Einsatz, wobei dem Pramipexoldihydrochlorid eine besondere Bedeutung zukommt. Von den Hydraten des Pramipexols ist das Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat besonders bevorzugt.
Die Dosierung von Pramipexol ist naturgemäß stark abhängig vom Krankeitsbild. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, kann Pramipexol pro Tag in Dosierungen von etwa 0,05 bis 7,5 mg, bevorzugt 0,1 bis 5 mg, Verwendung finden. Diese Dosierungen sind, bezogen auf Pramipexol, in Form seiner freien Base. Bezogen auf die bevorzugt zum Einsatz gelangende Salzform Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat entsprechen die vorstehend genannten Dosierungen etwa 0,07 bis 10,65 mg, bevorzugt 0,14 bis 7,1 mg Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat pro Tag.
Eine mögliche und nur als beispielhaft erläuternd zu verstehende Vorgehensweise zur Dosierung ist nachfolgend, bezogen auf Pramipexol, in Form seiner freien Base ausgeführt: Individuelle Dosistitration in wöchentlichen Abständen, je nach Wirkung und Verträglichkeit.

1. Woche: 3mal täglich 1 Tablette, enthaltend 0,088 mg Pramipexol;
2. Woche: 3mal täglich 1 Tablette, enthaltend 0,18 mg Pramipexol;
3. Woche und folgende: 3mal täglich 1/2 Tablette, enthaltend 0,7 mg Pramipexol.
Pramipexol kann im Rahmen der erfindungsgemäßen Anwendung oral, transdermal, intrathecal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, dispersible Pulver oder Pflaster. Bezüglich möglicher Ausführungsformen einer erfindungsgemäß einsetzbaren, transdermalen Applikationsform wird an dieser Stelle auf die Ausführungsbeispiele gemäß US 5112842 verwiesen, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Im Folgenden sind einige Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare, pharmazeutische Zubereitungen angegeben. Diese dienen lediglich der beispielhaften Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken. Tablette 1

Tablette 2

Tablette 3

Tablette 4

Lösung zur Injektion

Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat 0,30 mg

Natriumchlorid 0,80 mg

Benzalkoniumchlorid 0,01 mg

Aqua ad injectionem ad 100 ml

Claims

1. Verwendung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol, gegebenenfalls in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von ADHD.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Amino-4,5,6,7- tetrahydro-6-n-propylamino-benzothiazol in Form seines (+)- oder seines (-)- Enantiomers zum Einsatz kommt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Aufmerksamkeitsdefiziten.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hyperaktivitätsstörungen.

5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hyperaktivitätsstörungen, die mit Aufmerksamkeitsdefiziten einhergehen.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Pramipexol in Kombination mit einem oder mehreren, weiteren Arzneistoffen zum Einsatz gelangt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der α-Sympatomimetika und Antidepressiva.

8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß Pramipexol mit einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylphenidat, Amphetamin, Amphetaminil, Metamphetamin, Pemolin, Tomoxetine, Desipramine, Imipramine, Bupropion und Modafinil zum Einsatz gelangt.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Pramipexol in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt wird, welches ausgewählt ist aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Pramipexol pro Tag in Dosierungen von etwa 0,05 bis 7,5 mg, bevorzugt von etwa 0,1 bis 5 mg, Verwendung findet.