DE10135013A1 - Manufacture of pyridyl compounds - Google Patents
Manufacture of pyridyl compoundsInfo
- Publication number
- DE10135013A1 DE10135013A1 DE2001135013 DE10135013A DE10135013A1 DE 10135013 A1 DE10135013 A1 DE 10135013A1 DE 2001135013 DE2001135013 DE 2001135013 DE 10135013 A DE10135013 A DE 10135013A DE 10135013 A1 DE10135013 A1 DE 10135013A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- racemate
- heptane
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 3-methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) pyrid-5-yl Chemical group 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem 3R,5S-(+ )-Natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat. The present invention relates to a method for producing enantiomerically pure 3R, 5S - (+ ) Sodium erythro- (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl] -3,5-dihydroxy-hept-6-enoate.
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beziehungsweise deren Vorstufen sind bekannt und werden in der EP-A-325 130, EP-A-491 226, EP-A-617 019, WO- 98/57917 und WO-98/45230 beschrieben. Processes for the preparation of this compound or their precursors are known and are described in EP-A-325 130, EP-A-491 226, EP-A-617 019, WO- 98/57917 and WO-98/45230.
Aufgabe war die Bereitstellung eines neuen vereinfachten Verfahrens, um die Zielverbindung in höherer Selektivität, Reinheit und Raum/Zeit-Ausbeute zu erhalten. The task was to provide a new, simplified procedure for the Target compound in higher selectivity, purity and space / time yield receive.
Es wurde gefunden, dass man 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-
2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat herstellen
kann, wenn man die Verbindungen der Formel (I)
im ersten Schritt
mit Natriumacetessigester in Gegenwart von n-Hexyllithium und/oder t-Butyllithium
und insbesondere n-Butyllithium umsetzt und aufarbeitet und das so erhaltene
Racemat der Verbindung der Formel (II)
im zweiten Schritt
mit Triethylboran,
in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von
Natriumborhydrid umsetzt und gegebenenfalls nach Aufarbeitung das so erhaltene erythro-
Racemat der Formel (III)
im dritten Schritt
mit Basen wie insbesondere Natronlauge bei 0°C bis 70°C, insbesondere 20°C bis
30°C umsetzt und anschließend mit Mineralsäure wie insbesondere Salzsäure auf
einen pH-Wert von 1 bis 7 einstellt, so dass das erhaltene erythro-Racemat der
entsprechenden Säure der Formel (IV)
entweder direkt oder nach Reinigung
im vierten Schritt
nach Suspension in Toluol, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 140/160, n-Heptan,
Cyclohexan oder Isohexan 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und
gegebenenfalls nach Aufarbeitung und Reinigung das Racemat der Formel (V) erhält,
im fünften Schritt
das Racemat der Formel (V) durch Chromatographie an Baychiral PM-D® als
stationäre Phase in die Enantiomeren überführt,
und im sechsten Schritt
das enantiomerenreine Lacton hydrolysiert.
It was found that 3R, 5S - (+) - sodium erythro- (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl] - 3,5-dihydroxy-hept-6-enoate can be prepared if the compounds of the formula (I)
In the first step
reacted with sodium acetoacetic ester in the presence of n-hexyllithium and / or t-butyllithium and in particular n-butyllithium and worked up and the racemate of the compound of the formula (II) thus obtained
At the second step
with triethylborane,
in an inert organic solvent mixture in the presence of sodium borohydride and, if appropriate after working up, the erythro racemate of the formula (III) thus obtained
in the third step
with bases such as, in particular, sodium hydroxide solution at 0 ° C. to 70 ° C., in particular 20 ° C. to 30 ° C., and then adjusted to a pH of 1 to 7 with mineral acid, in particular hydrochloric acid, so that the erythro racemate obtained corresponds to the corresponding one Acid of formula (IV)
either directly or after cleaning
in the fourth step
after suspension in toluene, special gasoline 80/110, special gasoline 140/160, n-heptane, cyclohexane or isohexane, heated under reflux for 1 to 5 hours and, if appropriate after processing and purification, the racemate of the formula (V) is obtained,
in the fifth step
the racemate of the formula (V) is converted into the enantiomers as the stationary phase by chromatography on Baychiral PM-D®,
and in the sixth step
the enantiomerically pure lactone hydrolyzes.
Die Ausgangsverbindung der Formel (I) ist bekannt und wird in der DE-A-38 01 406 beschrieben. The starting compound of formula (I) is known and is described in DE-A-38 01 406 described.
Die Umsetzung im ersten Schritt erfolgt vorzugsweise in wasserfreien Tetrahydrofuran (THF), wobei der Wassergehalt vorzugsweise unter 0,1% liegen sollte. The reaction in the first step is preferably carried out in anhydrous Tetrahydrofuran (THF), the water content should preferably be below 0.1%.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser und Ammoniumchlorid oder mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend mit Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 8, vorzugsweise 6-7 eingestellt. For working up, the reaction solution with water and ammonium chloride or mixed with aqueous ammonium chloride solution and then with Mineral acid, preferably hydrochloric acid to a pH of 4 to 8, preferably 6-7 set.
Die Mischung wird mit Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder insbesondere n-Heptan extrahiert. The mixture is mixed with toluene, petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, Isohexane, Isopar C or especially n-heptane extracted.
Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne und vorzugsweise nach weiterer Reinigung für die folgende Umsetzung eingesetzt. The crude product thus obtained is without and preferably after further purification used for the following implementation.
Die Umsetzung im ersten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man unter Inertgas, vorzugsweise Stickstoff bei Raumtemperatur (RT) eine Suspension von Natriumacetessigester in wasserfreien THF (Wassergehalt vorzugsweise kleiner gleich 0,1%) herstellt. Zu dieser Suspension wird nach Abkühlen auf 0 bis -20°C bei einer Temperatur von -5 bis -10°C eine 15%ige Mischung von n-Butyllithium oder t-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Anschließend wird Pyridylacrolein gelöst THF bei einer Temperatur von ca. -20 bis 0°C zugetropft. Die Reaktionslösung wird mit einer Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser oder mit Wasser und festem Ammoniumchlorid versetzt und anschließend mit verdünnter Mineralsäure auf ein pH von 4 bis 6 eingestellt. Die Mischung wird mit Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan extrahiert, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt werden. Nach Zugabe von Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan wird abgekühlt und gerührt. Das Produkt kristallisiert gegebenenfalls nach Zugabe von Impfkristallen aus und wird beispielsweise mittels einer Nutsche, Zentrifuge, Drucknutsche oder Nutschtrockner isoliert und gegebenenfalls mit kaltem Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder n-Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. The implementation in the first step is preferably carried out by Inert gas, preferably nitrogen at room temperature (RT), a suspension of Sodium acetoacetic ester in anhydrous THF (water content preferably less equal to 0.1%). After cooling to 0 to -20 ° C., this suspension is added at a temperature of -5 to -10 ° C a 15% mixture of n-butyllithium or t-Butyllithium added dropwise in n-hexane. Then pyridylacrolein is dissolved in THF added dropwise at a temperature of about -20 to 0 ° C. The reaction solution is with a solution of ammonium chloride in water or with water and solid Ammonium chloride and then mixed with dilute mineral acid pH adjusted from 4 to 6. The mixture is mixed with toluene, petroleum spirit 40/60, Special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane, which extracted organic phase optionally washed with water and concentrated. That so obtained crude product can be used in the next stage without further purification become. After adding toluene, petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, Isohexane, Isopar C or preferably n-heptane is cooled and stirred. The If necessary, product crystallizes after the addition of seed crystals and becomes for example by means of a nutsche, centrifuge, pressure nutsche or nutsche dryer isolated and if necessary with cold petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, Isohexane, Isopar C or n-heptane washed and optionally dried.
Der Vorteil dieser Verfahrensführung liegt darin, dass gegenüber dem Stand der Technik auf den Einsatz von Natriumhydrid verzichtet werden kann. Dadurch wird eine großtechnische Realisierung dieser Verfahrensstufe ermöglicht. The advantage of this procedure is that compared to the state of the Technology can be dispensed with the use of sodium hydride. This will this process stage can be implemented on an industrial scale.
Die Umsetzung im zweiten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man zu einem unter Inertgas, vorzugsweise Stickstoff vorgelegten trockenen Lösungsmittelgemischs von THF/MeOH im Mischungsverhältnis von 2 : 1 bis 6 : 1 bei RT bis -110°C, 4,6 bis 32,8 mmol Triethylboran, vorzugsweise in Form einer 0,4 bis 4 molaren Lösung in THF, zugibt. Bei -50 bis -110°C wird eine Lösung aus 17 mmol der Verbindung der Formel (II) in wasserfreiem Lösungsmittelgemisch von THF/MeOH im Mischungsverhältnis von 2 : 1 bis 6 : 1 zugetropft wobei die Reihenfolgen 1. Triethylbor, 2. NaBH4, 3.3-Ketoheptenester bzw. 1.3-Ketoheptenester 2. Triethylbor, 3. NaBH4 ebenfalls möglich sind. Dann werden 4 bis 27 mmol Natriumborhydrid in einer oder mehreren Portionen zugegeben und gerührt. Nach Erwärmen wird mit einer ca. 1 bis 10%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und anschließend mit einer ca. 1 bis 35%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Die Mischung wird mit Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan extrahiert und die organische Phase gegebenenfalls mit ca. 1 bis 20%iger wässriger Natriumsulfitlösung gewaschen. The implementation in the second step is preferably carried out by making one dry under inert gas, preferably nitrogen Solvent mixture of THF / MeOH in a mixing ratio of 2: 1 to 6: 1 at RT to -110 ° C, 4.6 to 32.8 mmol triethylborane, preferably in the form of a 0.4 to 4 molar Solution in THF, admits. At -50 to -110 ° C, a solution of 17 mmol of Compound of formula (II) in anhydrous solvent mixture of THF / MeOH added dropwise in a mixing ratio of 2: 1 to 6: 1 whereby the orders 1. Triethylboron, 2. NaBH4, 3.3-ketoheptenester or 1.3-ketoheptenester 2. Triethylboron, 3. NaBH4 are also possible. Then 4 to 27 mmol Sodium borohydride added in one or more portions and stirred. To Is heated with an approximately 1 to 10% solution of sodium hydrogen carbonate in water and then with an approx. 1 to 35% aqueous solution Hydrogen peroxide solution added. The mixture is mixed with toluene, petroleum spirit 40/60, Special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane extracted and the organic phase optionally with about 1 to 20% aqueous Washed sodium sulfite solution.
Durch die erfindungsgemäße Reaktionsführung wird gegenüber dem Stand der Technik eine höhere Selektivität erreicht. By carrying out the reaction according to the invention, the state of the art Technology achieved a higher selectivity.
Die Umsetzung im dritten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man die organische Phase des zweiten Schrittes einengt und nach Zugabe von THF und einer ca. 5-20%igen Alkalimetallbase, vorzugsweise Natronlauge ca. 0,5 bis 12 Stunden bei 0 bis 50°C rührt. Nach Abkühlen wird mit Mineralsäure ein pH-Wert von 1 bis 7, bevorzugt 5-6, insbesondere 4 eingestellt. Das so erhaltene Rohprodukt kann gegebenenfalls ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt werden. The implementation in the third step is preferably carried out by organic phase of the second step is concentrated and after adding THF and an approx. 5-20% alkali metal base, preferably sodium hydroxide solution for about 0.5 to 12 hours at 0 up to 50 ° C. After cooling, a pH of 1 to 7 is established with mineral acid, preferably 5-6, in particular 4 set. The crude product thus obtained can may be used in the next stage without further cleaning.
Vorzugsweise wird das Rohprodukt dadurch gereinigt, dass man das Rohprodukt mit Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan und gegebenenfalls Wasser versetzt und rührt. Das Produkt kristallisiert dabei aus und wird beispielsweise mittels einer Zentrifuge, Drucknutsche, Nutschtrockner, oder Nutsche isoliert und gegebenenfalls mit Wasser und Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. The raw product is preferably purified by using the raw product Petroleum gasoline 40/60, special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane and optionally water are added and stirred. The product crystallizes thereby and is for example by means of a centrifuge, pressure filter, Nutsche dryer, or Nutsche isolated and if necessary with water and Petroleum gasoline 40/60, special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane washed and optionally dried.
Durch diese Verfahrensführung, insbesondere in Kombination mit der Aufarbeitung wird kristallines Produkt erhalten ohne das aufwendige Phasentrennungen und Extraktionen durchgeführt werden müssen. Through this procedure, especially in combination with the workup is obtained crystalline product without the complex phase separations and Extractions need to be done.
Die Umsetzung im vierten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man die Verbindung der Formel (III) in Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 140/160, n-Heptan, Cyclohexan, Isohexan oder vorzugsweise Toluol suspendiert und anschließend ca. 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gegebenenfalls filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand kann gegebenenfalls direkt für die Folgestufe eingesetzt werden oder wird in Toluol, MTBE und Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan gelöst und gegebenenfalls filtriert. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt beispielsweise auf einer Nutsche, Zentrifuge, Drucknutsche, Nutschtrockner isoliert und gegebenenfalls mit Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. The implementation in the fourth step is preferably carried out by Compound of formula (III) in special gasoline 80/110, special gasoline 140/160, n-heptane, Cyclohexane, isohexane or preferably toluene suspended and then about 1 up to 5 hours, preferably 2 to 3 hours on a water separator under reflux heated. If necessary, the solution is filtered and concentrated. The remaining one If necessary, backlog can be used directly for the next stage in toluene, MTBE and petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane dissolved and optionally filtered. To The crystallized product is cooled, for example, on a suction filter, Centrifuge, pressure filter, suction filter dryer isolated and if necessary with Petroleum gasoline 40/60, special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane washed and optionally dried.
Gegenüber dem Stand der Technik wird durch die Reaktionsführung die Reaktionsdauer deutlich verkürzt werden. Compared to the prior art, the reaction is carried out Response time can be significantly reduced.
Die Enantiomerentrennung in der fünften Stufe erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man eine Säule (mit vorzugsweise 10 bis 70 cm Durchmesser und einer Länge von über 40 cm) mit oberer (Porengröße: ca. 10 µm) und unterer Verteilerplatte (Porengröße: ca. 10 µm) mit trockenem oder in Toluol/THF aufgeschlämmten Baychiral PM-D® (N-Acryloyl-S-Phenylanalin-d-neomenthylester/Bayer) befüllt. Vorzugsweise wird die Säule dadurch konditioniert, dass man das Laufmittelgemisch Toluol/THF, tert.-Amyl-methylether oder Methyl-tert.butylether (3 : 1 bis 6 : 1) mehrere Stunden von unten und von oben mit einer Pumpe und einem Fluss von ca. 0,5 cm/Min. durch die Säule pumpt (resultierende Betthöhe: ca. 40 bis 50 cm). Alternativ kann die Säule direkt mit feuchten Baychiral PM-D® gepackt werden. Der Abstand zwischen Verteilerplatte und Chromatographiebett wird auf 0 bis 5, vorzugsweise 0 bis 1 cm eingestellt. The enantiomer separation in the fifth stage is preferably carried out in that a column (preferably 10 to 70 cm in diameter and a length of over 40 cm) with upper (pore size: approx. 10 µm) and lower distributor plate (Pore size: approx. 10 µm) with dry Baychiral or slurried in toluene / THF PM-D® (N-Acryloyl-S-Phenylanalin-d-neomenthylester / Bayer) filled. The column is preferably conditioned by mixing the eluent mixture Toluene / THF, tert-amyl methyl ether or methyl tert-butyl ether (3: 1 to 6: 1) several hours from below and from above with a pump and a flow of approx. 0.5 cm / min. pumps through the column (resulting bed height: approx. 40 to 50 cm). Alternatively, the column can be packed directly with moist Baychiral PM-D®. The The distance between the distributor plate and the chromatography bed is set to 0 to 5, preferably set from 0 to 1 cm.
Eine 5-30%ige Lösung der Verbindung der Formel (V) im Laufmittelgemisch wird
gegebenenfalls nach Filtration über ein 0,2 µm-Filter, in mehreren Portionen (eine
Portion enthält vorzugsweise 3 bis 30 g der Verbindung der Formel (V) pro kg
Bayhiral PM-D) beispielsweise mittels einer Pumpe auf die Säule aufgetragen.
Anschließend wird mit einer Laufgeschwindigkeit von 2,5 cm bis 0,05 cm/min.
vorzugsweise 0,4 bis 1,0 cm/min eluiert. Dabei kommt es zur Auftrennung der
(+/-)-Isomeren und weiterer Nebenprodukte. Die Detektion der einzelnen
Komponenten erfolgt durch den Drehwert (an) ggf. ergänzt durch UV-Absorption oder
HPLC-Messungen. Die Messwerte werden zur Fraktionierung in 2 oder mehr
Fraktionen genutzt. Bevorzugt werden drei Fraktionen getrennt, wobei
Fraktion 1 als
Hauptkomponente:
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Fraktion 2 (Mischfraktion A) als
Hauptkomponenten:
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on und
Fraktion 3 als
Hauptkomponente:
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, enthält.
A 5-30% solution of the compound of the formula (V) in the eluent mixture is, if appropriate after filtration through a 0.2 μm filter, in several portions (one portion preferably contains 3 to 30 g of the compound of the formula (V) per kg Bayhiral PM-D), for example, applied to the column by means of a pump. Then with a running speed of 2.5 cm to 0.05 cm / min. preferably eluted from 0.4 to 1.0 cm / min. This results in the separation of the (+/-) isomers and other by-products. The detection of the individual components is carried out by the rotation value (on), possibly supplemented by UV absorption or HPLC measurements. The measured values are used for fractionation into 2 or more fractions. Three fractions are preferably separated, whereby
Fraction 1 as the main component:
(-) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one.
Fraction 2 (mixed fraction A) as main components:
(+) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one
(-) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one and
Fraction 3 as the main component:
(+) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one.
Eine Trennung einer Portion dauert dabei ca. 1 bis 3 Stunden. Die Säule kann schon während einer laufenden Trennung mit einer neuen Portion von zu trennendem Racemat beschichtet werden. It takes about 1 to 3 hours to separate a portion. The pillar can during an ongoing separation with a new portion of what is to be separated Racemat coated.
Die gesamte Fraktion 2 (Mischfraktion A) wird eingeengt, der verbleibende Rückstand (Toluolfeucht) wird in Laufmittelgemisch gelöst und als 5-30 gew.-%ige Lösung anschließend über ein 0,2 µm-Filter filtriert und erneut wie oben beschrieben chromatographiert. Dieser Vorgang wird gegebenenfalls wiederholt. Die Laufmittelgemische der Fraktionen 1 und 2 werden vorzugsweise wiedergewonnen und erneut eingesetzt. The entire fraction 2 (mixed fraction A) is concentrated, the remaining one Residue (toluene moist) is dissolved in the eluent mixture and as 5-30 wt .-% The solution is then filtered through a 0.2 μm filter and again as described above Chromatograph. This process is repeated if necessary. The Solvent mixtures of fractions 1 and 2 are preferably recovered and again used.
Die gesamte Fraktion 3 wird im Vakuum eingeengt. Das wiedergewonnene Laufmittel kann erneut eingesetzt werden. Der verbleibende Rückstand wird in Toluol, MTBE und Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C und/oder vorzugsweise n-Heptan gelöst und gegebenenfalls filtriert. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt beispielsweise auf einer Nutsche, Zentrifuge, Drucknutsche, Nutschtrockner isoliert, gegebenenfalls mehrmals mit Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C und/oder vorzugsweise n- Heptan gewaschen und beispielsweise mittels Kugeltrockner, Drucknutsche, Nutschtrockner oder Vakuumtrockenschrank getrocknet. The entire fraction 3 is concentrated in vacuo. The recovered Mobile solvent can be used again. The remaining residue is in toluene, MTBE and petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C and / or preferably dissolved n-heptane and optionally filtered. After cooling the crystallized product is, for example, on a Nutsche, centrifuge, Pressure filter, suction filter dryer isolated, if necessary several times with Petroleum gasoline 40/60, special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C and / or preferably n- Heptane washed and, for example, using a ball dryer, pressure filter, Nutsche dryer or vacuum drying cabinet dried.
Durch diese Verfahrensführung erreicht man eine deutlich höhere Beladung der Säule und damit eine bessere Raum/Zeit-Ausbeute. Zusätzlich werden neben der Enantiomerentrennung auch andere Nebenprodukte abgetrennt, dadurch wird eine höhere Reinheit erreicht. This procedure leads to a significantly higher loading of the Column and thus a better space / time yield. In addition to the Separation of enantiomers also separates other by-products achieved higher purity.
Die Hydrolyse im sechsten Schritt erfolgt in üblicher Weise unter Verwendung von Basen in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise nach den Verfahren wie sie in der WO-98/57917 beschrieben werden. The hydrolysis in the sixth step is carried out in the usual way using Bases in organic solvents, preferably according to the method as described in WO-98/57917.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf das Beispiel limitiert. The following example serves to explain the invention. The invention is not limited to the example.
Unter Stickstoff stellt man bei RT eine Suspension von 46,8 g (339 mmol)
Natriumacetessigester in 320 ml trockenem THF her. Zur dieser Suspension wird bei einer
Temperatur von -5°C bis -10°C 152,5 g (358 mmol) 15%iges n-Butyllithium in n-
Hexan zugetropft. Anschließend werden 85,8 g (241 mmol) Pyridylacrolein bei einer
Temperatur von ca. -5°C zugetropft. Die Reaktionslösung wird mit der Lösung aus
106,2 g Ammoniumchlorid in 390 ml Wasser versetzt und anschließend mit ca.
10%iger Salzsäure auf pH = 6,9 eingestellt. Die Mischung wird mit 480 ml n-Heptan
extrahiert, die organische Phase mit 480 ml Wasser gewaschen und anschließend im
Vakuum ein Volumen von ca. 600 ml eingeengt. Nach Zugabe von 560 ml n-Heptan
(Gesamtvolumen: ca. 1160 ml) wird auf RT und anschließend auf 0°C abgekühlt.
Das auskristallisierte Produkt wird auf einer Nutsche isoliert, mit kaltem n-Heptan
gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 100 g (88% der Theorie)
b) zweite Stufe
Methyl-erythro-(E)-7-(3-Methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-
yl))-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
A suspension of 46.8 g (339 mmol) of sodium acetoacetic ester in 320 ml of dry THF is prepared under nitrogen at RT. 152.5 g (358 mmol) of 15% n-butyllithium in n-hexane are added dropwise to this suspension at a temperature of -5 ° C. to -10 ° C. 85.8 g (241 mmol) of pyridylacrolein are then added dropwise at a temperature of approx. -5 ° C. The reaction solution is mixed with the solution of 106.2 g of ammonium chloride in 390 ml of water and then adjusted to pH = 6.9 with about 10% hydrochloric acid. The mixture is extracted with 480 ml of n-heptane, the organic phase is washed with 480 ml of water and then a volume of about 600 ml is concentrated in vacuo. After adding 560 ml of n-heptane (total volume: approx. 1160 ml), the mixture is cooled to RT and then to 0 ° C. The crystallized product is isolated on a suction filter, washed with cold n-heptane and dried in a vacuum drying cabinet.
Yield: 100 g (88% of theory) b) second stage methyl-erythro- (E) -7- (3-methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) pyrid-5-yl)) -3,5-dihydroxy-hept-6-enoate
Zu 37 g eines unter Stickstoff vorgelegten wasserfreien Lösungsmittelgemischs von
THF/MeOH (4 : 1) gibt man bei RT 16 g (18,4 mmol) einer 1 M (ca. 11,5 Gew.-%)
Triethylboran-Lösung in THF. Nach Abkühlen der Lösung auf -70 bis -75°C wird
eine Lösung aus 8 g (17 mmol) 3-Ketoheptenester in 12 g wasserfreien
Lösungsmittelgemischs von THF/MeOH (4 : 1) bei -70 bis -75°C zugetropft. Anschließend
werden 0,55 g (14,5 mmol) Natriumborhydrid in einer oder mehreren Portionen
zugegeben und ca. 90 Minuten bei -70 bis -75°C nachgerührt. Anschließend wird mit
einer 7,5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und anschließend
mit 38,3 g einer ca. 11%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Diese
Mischung wird mit 50 g n-Heptan extrahiert und die organische Phase mit ca.
15%iger wässriger Natriumsulfitlösung gewaschen.
Ausbeute: ca. 90 g Lösung (100% d. Theorie)
c) dritte Stufe
Erythro-(E)-7-(3-Methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl))-3,5-
dihydroxy-hept-6-ensäure, (DHH-Säure)
16 g (18.4 mmol) of a 1 M (approx. 11.5% by weight) triethylborane solution in THF are added to 37 g of an anhydrous solvent mixture of THF / MeOH (4: 1) introduced under nitrogen. After cooling the solution to -70 to -75 ° C, a solution of 8 g (17 mmol) of 3-ketoheptene ester in 12 g of anhydrous solvent mixture of THF / MeOH (4: 1) is added dropwise at -70 to -75 ° C. Then 0.55 g (14.5 mmol) of sodium borohydride are added in one or more portions and the mixture is subsequently stirred at -70 to -75 ° C. for about 90 minutes. A 7.5% solution of sodium hydrogen carbonate in water is then added, followed by 38.3 g of an approximately 11% aqueous hydrogen peroxide solution. This mixture is extracted with 50 g of n-heptane and the organic phase is washed with about 15% aqueous sodium sulfite solution.
Yield: about 90 g of solution (100% of theory) c) third stage erythro- (E) -7- (3-methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) pyrid-5-yl )) - 3,5-dihydroxy-hept-6-enoic acid, (DHH acid)
Die organische Phase aus der zweiten Stufe wird im Vakuum eingeengt. Nach
Zugabe von 16 g THF und 16,5 g (29 mmol) einer ca. 7%igen Natronlauge rührt
man ca. 90 Minuten bei RT. Anschließend wird mit ca. 13,5%iger Salzsäure ein pH-
Wert von 4 eingestellt er wird mit 28 g n-Heptan und 5 g Wasser versetzt. Das
auskristallisierte Produkt wird auf einer Nutsche isoliert, mit Wasser und mit n-
Heptan gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 7,4 g (95% der Theorie)
d) vierte Stufe
(+/-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (Pyridinlacton)
The organic phase from the second stage is concentrated in vacuo. After adding 16 g of THF and 16.5 g (29 mmol) of an approximately 7% sodium hydroxide solution, the mixture is stirred at RT for about 90 minutes. A pH of 4 is then set with approximately 13.5% hydrochloric acid. 28 g of n-heptane and 5 g of water are added. The crystallized product is isolated on a suction filter, washed with water and with n-heptane and dried in a vacuum drying cabinet.
Yield: 7.4 g (95% of theory) d) fourth stage (+/-) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyride -5-yl) - ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, (pyridine lactone)
20,5 g (54,4 mmol) DHH-Säure werden in 238 ml Toluol suspendiert. Anschließend
erhitzt man ca. 2,5 h am Wasserabscheider unter Rückfluss. Die Lösung wird filtriert.
Nach dem Einengen wird der verbleibende Rückstand (ca. 24,5 g) in 10,25 g, Toluol,
20,5 g MTBE und 82 g n-Heptan gelöst. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte
Produkt auf einer Nutsche isoliert, mit n-Heptan gewaschen und im
Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 17,1 g (87% der Theorie)
e) fünfte Stufe
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
20.5 g (54.4 mmol) of DHH acid are suspended in 238 ml of toluene. The mixture is then heated under reflux for about 2.5 hours on a water separator. The solution is filtered. After concentration, the remaining residue (approx. 24.5 g) is dissolved in 10.25 g, toluene, 20.5 g MTBE and 82 g n-heptane. After cooling, the crystallized product is isolated on a suction filter, washed with n-heptane and dried in a vacuum drying cabinet.
Yield: 17.1 g (87% of theory) e) fifth stage (+) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5 -yl) - ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one
Eine Glassäule (∅ = 10 cm, Länge = 60 cm) mit oberer (Porengröße: ca. 10 µm) und unterer Verteilerplatte (Porengröße: ca. 10 µm) wird mit ca. 1000 g trockenem Baychiral PM-D befüllt. Anschließend wird das Laufmittelgemisch Toluol/THF (5 : 1) mehrere Stunden von unten und von oben mit einer Pumpe und einem Fluss von ca. 40 ml/Min. (d. h. ca. 0,5 cm/Min.) durch die Glassäule gepumpt und so die stationäre Phase konditioniert (resultierende Betthöhe: ca. 45 cm). Der Abstand zwischen Verteilerplatte und Chromatographiebett wird auf ca. 0,5 cm eingestellt. A glass column (∅ = 10 cm, length = 60 cm) with an upper one (pore size: approx. 10 µm) and lower distributor plate (pore size: approx. 10 µm) becomes dry with approx. 1000 g Baychiral PM-D filled. Then the eluent mixture is toluene / THF (5: 1) several hours from below and from above with a pump and a flow of approx. 40 ml / min. (i.e. about 0.5 cm / min.) pumped through the glass column and so the stationary Phase conditioned (resulting bed height: approx. 45 cm). The distance between The distributor plate and chromatography bed are set to approx. 0.5 cm.
500 g (1,13 mol) Pyridinlacton-Racemat werden in 3200 ml Laufmittelgemisch Toluol/THF (5 : 1) gelöst und die Lösung anschließend über ein 0,2 µm-Filter filtriert. Ein Aliquot dieser Lösung (enthält 22,5 g Pyridinlacton-Racemat) wird mittels einer Pumpe und einem Fluss von 40 ml/Min. auf die konditionierte Chromatographiesäule aufgetragen. Anschließend wird mit einer Pumpe und einem Fluss von 40 ml/Min. eluiert, wobei es zur Abtrennung der Isomeren und weiterer Nebenprodukte kommt. Die Detektion der einzelnen Komponenten erfolgt durch den Drehwert (αD) ggf. ergänzt durch die UV-Absorption oder HPLC-Messungen. Die Messwerte werden zur automatischen rechnergesteuerten Fraktionierung in 3 Fraktionen herangezogen. 500 g (1.13 mol) of pyridine lactone racemate are dissolved in 3200 ml of eluent mixture toluene / THF (5: 1) and the solution is then filtered through a 0.2 μm filter. An aliquot of this solution (contains 22.5 g of pyridine lactone racemate) is pumped and a flow of 40 ml / min. applied to the conditioned chromatography column. Then with a pump and a flow of 40 ml / min. eluted, which leads to the separation of the isomers and other by-products. The individual components are detected by the rotation value (α D ), possibly supplemented by UV absorption or HPLC measurements. The measured values are used for automatic computer-controlled fractionation into 3 fractions.
Hauptkomponente:
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Main component:
(-) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one.
Hauptkomponenten:
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Main components:
(+) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one
(-) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one
Hauptkomponente:
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)-
ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Eine Trennung dauert ca. 3 h.
Main component:
(+) - trans- (E) -6- (2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-methoxymethyl-pyrid-5-yl) -ethenyl) -3,4,5,6-tetrahydro -4-hydroxy-2H-pyran-2-one
A separation takes about 3 hours.
Eine Trennung dauert ca. 3 Stunden. Die Trennzeit verkürzt sich auf ca. 1,5 h, wenn der nächste Auftrag auf die Säule bereits gestartet wird, wenn die vorhergehende Trennung noch nicht vollständig beendet ist. A separation takes about 3 hours. The separation time is reduced to approx. 1.5 hours if the next job on the pillar is already started if the previous one Separation is not yet complete.
Diese Trennung wird so oft wiederholt, bis die gesamte Pyridinlactonmenge getrennt worden ist. Hierfür sind ca. 22 Trennzyklen erforderlich. This separation is repeated until the entire amount of pyridine lactone is separated has been. This requires approx. 22 separation cycles.
Die gesamte Fraktion 2 (Mischfraktion A) wird eingeengt, der verbleibende Rückstand (ca. 90 g, toluolfeucht) wird in 900 ml Laufmittelgemisch Toluol/THF (5 : 1; v : v) gelöst und die Lösung anschließend über ein 0,2 µm-Filter filtriert. Ein Aliquot dieser Lösung (enthält ca. 16 g Pyridinlacton-Racemat) wird mittels einer Pumpe und einem Fluss von 40 ml/Min. auf die konditionierte Chromatographiesäule aufgetragen. Anschließend wird mit einer Pumpe und einem Fluss von 40 ml/Min. eluiert, wobei es zur Abtrennung der Isomeren und weiterer Nebenprodukte kommt. Detektion: s. o. Fraktionierung: s. o. Diese Trennung wird sooft wiederholt, bis die gesamte Menge resultierend aus Fraktion 2 (Mischfraktion A) getrennt worden ist. Hierfür sind ca. 5 Trennzyklen erforderlich. The entire fraction 2 (mixed fraction A) is concentrated, the remaining one Residue (approx. 90 g, wet with toluene) is dissolved in 900 ml of toluene / THF (5: 1; v: v) dissolved and the solution then filtered through a 0.2 µm filter. An aliquot this solution (contains approx. 16 g pyridine lactone racemate) is by means of a pump and a flow of 40 ml / min. on the conditioned chromatography column applied. Then with a pump and a flow of 40 ml / min. eluted whereby there is separation of the isomers and other by-products. Detection: s. o. fractionation: see o. This separation is repeated until the total amount resulting from fraction 2 (mixed fraction A) has been separated. About 5 separation cycles are required for this.
Die gesamte Fraktion 1 wird zur Wiedergewinnung des Laufmittelgemisch Toluol/THF (5 : 1; v : v) eingeengt (Option). The entire fraction 1 is used to recover the solvent mixture Toluene / THF (5: 1; v: v) concentrated (option).
Die gesamte Fraktion 2 (Mischfraktion B) wird zur Wiedergewinnung des Laufmittelgemisch Toluol/THF (5 : 1; v : v) eingeengt (Option). Der Rückstand kann ggf. wie oben beschrieben erneut gelöst und chromatographiert werden. The entire fraction 2 (mixed fraction B) is used to recover the Solvent mixture toluene / THF (5: 1; v: v) concentrated (option). The residue may dissolved and chromatographed as described above.
Die gesamte Fraktion 3 wird im Vakuum eingeengt. Das wiedergewonnene
Laufmittel kann erneut eingesetzt werden. Der verbleibende Rückstand, (ca. 275 g,
toluolfeucht) wird in 475 g Toluol, 70 g MTBE und 980 g n-Heptan gelöst. Nach
Filtration und Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt auf einer Nutsche isoliert,
mit n-Heptan gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 225 g (45% der Theorie)
The entire fraction 3 is concentrated in vacuo. The recovered solvent can be used again. The remaining residue (approx. 275 g, wet with toluene) is dissolved in 475 g toluene, 70 g MTBE and 980 g n-heptane. After filtration and cooling, the crystallized product is isolated on a suction filter, washed with n-heptane and dried in a vacuum drying cabinet.
Yield: 225 g (45% of theory)
Claims (6)
im ersten Schritt
mit Natriumacetessigester in Gegenwart von n-Hexyllithium, t-Butyllithium und/oder n-Butyllithium umsetzt und aufarbeitet und das so erhaltene Racemat der Verbindung der Formel (II)
im zweiten Schritt
mit Triethylboran, in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt und gegebenenfalls nach Aufarbeitung das so erhaltene erythro-Racemat der Formel (III)
im dritten Schritt
mit Basen bei 0°C bis 70°C, umsetzt und anschließend mit Mineralsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 7 einstellt, so dass das erhaltene erythro-Racemat der entsprechenden Säure der Formel (IV)
entweder direkt oder nach Reinigung
im vierten Schritt
nach Suspension in Toluol, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 140/160, n- Heptan, Cyclohexan oder Isohexan 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gegebenenfalls nach Aufarbeitung und Reinigung das Racemat der Formel (V) erhält,
im fünften Schritt
das Racemat der Formel (V) durch Chromatographie an Baychiral PM-D® als stationäre Phase in die Enantiomeren überführt,
und im sechsten Schritt
das enantiomerenreine Lacton hydrolysiert. 1. Process for the preparation of 3R, 5S - (+) sodium erythro- (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl] - 3,5-dihydroxy-hept-6-enoate, characterized in that the compounds of the formula (I)
In the first step
reacted with sodium acetoacetic ester in the presence of n-hexyllithium, t-butyllithium and / or n-butyllithium and worked up and the racemate of the compound of the formula (II) thus obtained
At the second step
with triethylborane, in an inert organic solvent mixture in the presence of sodium borohydride and, if appropriate after working up, the erythro-racemate of the formula (III) thus obtained
in the third step
with bases at 0 ° C. to 70 ° C., and then adjusted to a pH of 1 to 7 with mineral acid, so that the erythro-racemate of the corresponding acid of the formula (IV) obtained
either directly or after cleaning
in the fourth step
after suspension in toluene, special gasoline 80/110, special gasoline 140/160, n-heptane, cyclohexane or isohexane, heated under reflux for 1 to 5 hours and, if appropriate after processing and purification, the racemate of the formula (V) is obtained,
in the fifth step
the racemate of the formula (V) is converted into the enantiomers by chromatography on Baychiral PM-D® as the stationary phase,
and in the sixth step
the enantiomerically pure lactone hydrolyzes.
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I)
mit Natriumacetessigester in Gegenwart von n-Hexyllithium, t-Butyllithium und/oder n-Butyllithium umsetzt. 2. Process for the preparation of compounds of formula (II)
characterized in that compounds of the formula (I)
with sodium acetoacetic ester in the presence of n-hexyllithium, t-butyllithium and / or n-butyllithium.
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
mit Triethylboran, in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt. 3. Process for the preparation of compounds of formula (III)
characterized in that compounds of the formula (II)
with triethylborane, in an inert organic solvent mixture in the presence of sodium borohydride.
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III)
mit Basen bei 0°C bis 70°C, umsetzt und anschließend mit Mineralsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 7 einstellt. 4. Process for the preparation of compounds of formula (IV)
characterized in that compounds of the formula (III)
with bases at 0 ° C to 70 ° C, and then adjusted to a pH of 1 to 7 with mineral acid.
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IV)
nach Suspension in Toluol, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 140/160, n- Heptan, Cyclohexan oder Isohexan 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 5. Process for the preparation of compounds of formula (V),
characterized in that compounds of the formula (IV)
after suspension in toluene, special gasoline 80/110, special gasoline 140/160, n-heptane, cyclohexane or isohexane, heated under reflux for 1 to 5 hours.
dadurch gekennzeichnet, dass man das Racemat der Formel (V) an der chiralen Phase Baychiral PM-D® als stationäre Phase chromatographiert. 6. Process for the enantiomer separation of racemic compounds of the formula (V),
characterized in that the racemate of the formula (V) is chromatographed on the chiral phase Baychiral PM-D® as the stationary phase.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001135013 DE10135013A1 (en) | 2001-07-18 | 2001-07-18 | Manufacture of pyridyl compounds |
| PCT/EP2002/007479 WO2003008383A1 (en) | 2001-07-18 | 2002-07-05 | Production of enantiomer pure 3r, 5s- (+) natrium erythro- (e) 7-'4-(4-fluorophenyl)-2, 6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl!-3, 5-dihydroxy-hept-6-e-noate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001135013 DE10135013A1 (en) | 2001-07-18 | 2001-07-18 | Manufacture of pyridyl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10135013A1 true DE10135013A1 (en) | 2003-01-30 |
Family
ID=7692264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2001135013 Withdrawn DE10135013A1 (en) | 2001-07-18 | 2001-07-18 | Manufacture of pyridyl compounds |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10135013A1 (en) |
| WO (1) | WO2003008383A1 (en) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4997837A (en) * | 1987-09-08 | 1991-03-05 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NO890046L (en) * | 1988-01-20 | 1989-07-21 | Bayer Ag | DISUBSTITUTED PYRIDINES. |
| NO177005C (en) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogous process for the preparation of substituted pyridines, as well as intermediates for use in the preparation |
| NZ230121A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-26 | Squibb & Sons Inc | Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels |
| US4950675A (en) * | 1988-12-21 | 1990-08-21 | Warner-Lambert Company | Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| DE3925636A1 (en) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | IMINO-SUBSTITUTED PYRIDINE |
| DE4309553A1 (en) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Process for the preparation of 3R, 5S - (+) - sodium erythro- (E) -7- (4- (4-flurophenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl) -3, 5-dihydroxy-hept-6-enoate |
| DE19714343A1 (en) * | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographic separation of enantiomers of lactones |
-
2001
- 2001-07-18 DE DE2001135013 patent/DE10135013A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-07-05 WO PCT/EP2002/007479 patent/WO2003008383A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003008383A1 (en) | 2003-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60317690T2 (en) | PROCESS FOR PREPARING VALSARTAN | |
| EP1844039B1 (en) | 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a method for the production thereof and their use as antiphlogistics | |
| EP0617019A1 (en) | Process for the preparation of 3R,5S-(+)-sodium-erythro-(E)-7-4-(4-fluorphenyl)--2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat | |
| EP0509359B1 (en) | Process for the preparation of pure enantiomers of substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acids | |
| DE69328962T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING CYANO-METHOXYIMINOMETHYL DERIVATIVES | |
| WO1994014807A1 (en) | Substituted triols | |
| EP4153569A1 (en) | Process of preparing butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chloro-4'-(trifluoromethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylate | |
| DE60020885T2 (en) | TETRAHYDROPYRIDINES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| EP0391185B1 (en) | Substituted 1,8-naphthyridines | |
| EP3271337B1 (en) | Process for the preparation of (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-carbonitril | |
| EP0135162B1 (en) | Tartric acid monoesters of optically active aminoalcohols, process for their preparation and their use | |
| DE10135013A1 (en) | Manufacture of pyridyl compounds | |
| DE69409001T2 (en) | CHIRAL NITRILES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE IN THE PRODUCTION OF VERAPAMIL AND ITS ANALOGS | |
| DE69817026T2 (en) | CATALYTIC COMPOSITION AND METHOD FOR ASYMMETRIC ALLYLIC ALKYLATION | |
| DE4120322A1 (en) | AMINOMETHYL-SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRANO (2,3-B) PYRIDINES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| DE3632589A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING (GAMMA) -BUTYROLACTAMES | |
| DE60002303T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING PAROXETINE | |
| EP0553778A1 (en) | Asymmetric hydrogenation | |
| DE112020004177B4 (en) | PROCESS FOR PREPARING THE SODIUM SALT OF 4-[[(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METHOXYPHENYL)-3-[[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETHYL)-PHENYL]METHYL]-3,6-DIHYDRO-4-METHYL-2,6-DIOXO-1(2H)-PYRIMIDINYL]-1-PHENYLETHYL]AMINO]BUTANAIC ACID (ELAGOLIX SODIUM SALT) AND INTERMEDIATE STAGES OF THIS PROCESS | |
| EP0414020A2 (en) | Process for the preparation of clausenamide and neoclausenamide and their derivatives | |
| DE3718589A1 (en) | NEW MONO- AND POLYHYDROXYACYL DERIVATIVES POLYOXYGENATED LABDANES, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINES | |
| DE69018531T2 (en) | Monocyclic terpene derivatives. | |
| DE69527684T2 (en) | Preparation of 3-oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives | |
| DE69911274T2 (en) | Process for the preparation of 2-aryl-5- (perfluoroalkyl) pyrrole derivatives from N- (arylmethylene) -1-chloro-1- (perfluoroalkyl) methylamine derivatives | |
| EP0741681B1 (en) | Process for producing 3-aryl propines and novel 3-aryl propines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |