DE10134768A1 - Pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend Aromatasehemmer und Substanzen mit estrogener Wirkung sowie ihre Verwendung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate, umfassend Aromatasehemmer und Substanzen mit estrogener Wirkung sowie ihre Verwendung zu einer selektiven Estrogen-Ersatz-Therapie (SERT (selective estrogen replacement therapy, insbesondere bei klimakterischen Beschwerden und deren Begleiterscheinungen. Als Substanzen mit estrogener Wirkung werden bevorzugt Estrogene, gegebenenfalls auch in Kombination mit Gestagenen, eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate finden bevorzugt Anwendung bei klimakterischen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung und Prevention postmenopausaler Osteoporose und von Brustkrebs sowie bei anderen Langzeitfolgen, die durch Estrogenmangel hervorgerufen werden können.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate umfassend Aromatasehemmer und Substanzen mit estrogener Wirkung sowie ihre Verwendung zu einer selektiven Estrogen- Ersatz-Therapie (SERT (selective estrogen replacement therapy), insbesondere bei klimakterischen Beschwerden und deren Begleiterscheinungen. Als Substanzen mit estrogener Wirkung werden bevorzugt Estrogene, gegebenenfalls auch in Kombination mit Gestagenen, eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate finden bevorzugt Anwendung bei klimakterischen Beschwerden und zur Prävention postmenopausaler Osteoporose, und erhöhen dabei im Gegensatz zu einer Langzeittherapie mit alleiniger ERT/HRT das Brustkrebsrisiko nicht, da sie eine Stimulierung der Brustdrüse infolge erhöhter Östrogengewebskonzentrationen vermeiden.

Die Hormon-Ersatz-Terapie zur Milderung klimakterischer Beschwerden ist ein allgemein akzeptiertes Behandlungsverfahren und bei kurzzeitiger Behandlung liegt das Verhältnis zwischen Behandlungsrisiko und Erfolg klar auf der Seite der erfolgreichen Therapie.

Für Langzeittherapien ist eine so eindeutige Aussage jedoch nicht möglich. Zusammenhänge zwischen Estrogen-Aufnahme und Krebs sind immer wieder diskutiert worden. Insbesondere ist die Langzeit-Behandlung mit einem steigenden Brustkrebsrisiko verbunden. Dieser Zusammenhang wurde in epidemiologischen Studien mit Frauen, die über einen Zeitraum von 5 Jahren und länger behandelt wurden, beobachtet.

So stimulieren Estrogene, die vielfach gegen klimaterische Beschwerden und nach der Menopause zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden, das Wachstum von Brusttumorzellen sowohl in der pre- als auch in der postmenopausalen Phase.

Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Präparate bereitzustellen, die eine Lanzeitbehandlung in Form einer Estrogen-Ersatz-Therapie gestatten und dabei das Risiko von Brustkrebs nicht erhöhen oder sogar herabsetzen.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch ein Kombinationspräparat aus mindestens einem Aromatasehemmer und mindestens einer Substanz mit estrogener Wirkung gelöst. Es hat sich gezeigt, daß ein solches Kombinationspräparat zu einer selektiven Estrogen-Ersatz-Therapie (SERT (selective estrogen replacement therapy) eingesetzt werden kann.

Auch nach der Menopause sind die Level von Estradiol im Brusttumorgewebe denen von Tumoren, die vor dem Aufhören der Eierstockfunktion auftreten, ähnlich, jedoch sind die Plasma- Estrogen-Level bei postmenopausalen Frauen 10- bis 50-fach niedriger als bei premenopausalen Frauen (Yue, W. et al., Determinants of tissue estradiol levels and biologic responsiveness in breast tumors. Breast Cancer Res Treat (Netherlands), 1998, 49 Suppl 1 pS1-7, discussion S33-7).

Die Erfindung basiert auf Erkenntnissen, dass der Estrogengehalt des Brustgewebes keine alleinige Folge der Estrogen-Plasma-Level und einer passiven Diffusion des Hormons ist, sondern eher ein Ergebnis von aktiven Mechanismen wie einer autonomen intrazellulären Estrogensynthese aus Steroidhormon-Precursorverbindungen (metabolischen Vorstufen). So stammen Estrogene bei der postmenopausalen Frau überwiegend aus der Aromatisierung von Androgen-Precursorverbindungen im peripheren Fettgewebe. Die spezifische hormonelle Situation der postmenopausalen Frauen mit anwachsender Erzeugung von ovariellen und adrenalen Androgen-Precursorverbindungen fördert wahrscheinlich die Anhäufung von neusynthetisiertem Estrogen im Brustgewebe.

Mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat wird durch die Verwendung mindestens eines Aromatasehemmers zum einen die endogene Estrogensynthese aus Androgen-Precursorverbindungen in Geweben mit hoher Aromatase-Aktivität, wie es z. B. das Brustgewebe ist, reduziert.

Die begleitende Hormontherapie mit mindestens einer estrogen­ wirkenden Substanz verhindert zum anderen einerseits einen zusätzlichen Estrogenmangel, der als Ergebnis der Aromatase- Inhibition auftreten würde, und hält andererseits den Estrogen-Plasma-Level im Klimakterium, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, hoch genug, dass die durch Estrogenmangel verursachten Begleiterscheinungen unterdrückt werden.

Aromatasehemmer im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle diejenigen Verbindungen, die die Bildung von Estrogenen aus deren metabolischen Vorstufen durch Hemmung des Enzyms Aromatase (Hemmung der Biosynthese) verhindern. Als Aromatasehemmer sind daher alle Verbindungen geeignet, die als Substrat für die Aromatase infrage kommen, wie beispielsweise das in Jounal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (19979) beschriebene Testolacton (17α- Oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion), die in "Endocrinology" 1973, Vol. 92, No. 3, Seite 874 beschriebenen Verbindungen Androsta-4,6-dien-3,17-dion, Androsta-4,6-dien-17β-ol-3-on­ acetat, Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion, 4-Androsten-19-chlor- 3,17-dion, 4-Androsten-3,6,17-trion, die in der DE-A1 31 24 780 beschriebenen 19-alkynylierten Steroide, die in DE-A1 31 24 719 beschriebenen 10-(1,2-Propadienyl)-steroide, die in EP-A1 0 100 566 beschriebenen 19-Thioandostranderivate, das in "Endocrinology" 1977, Vol. 100, No. 6, Seite 1684 und in US-A 4,235,893 beschriebene 4-Androsten-4-ol-3,17-dion und dessen Ester, die in DE-A1 35 39 244 beschriebenen 1-Methyl- 15α-alkyl-andostra-1,4-dien-3,17-dione, die in DE-A1 36 44 358 beschriebenen 10β-Alkinyl-4,9(11)-östradien-Derivate und das in der EP-A1 0 250 262 beschriebene 1,2β-Methylen-6- methylen-4-androsten-3,17-dion.

Vorzugsweise werden in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat selektive Aromatasehemmer verwendet. Unter selektiven Aromatasehemmern versteht man Verbindungen, die als Substrat für die Aromatase fungieren und in der eingesetzten Dosierung außer der Aromatase keine anderen Enzyme in klinisch relevanter Weise beeinflussen.

Als typische selektive Aromatasehemmer gelten beispielsweise die steroidalen Verbindungen 1-Methyl-andostra-1,4-dien-3,17- dion (DE-A1 33 22 285; Atamestan), 4-Hydroxy-4-androsten- 3,17-dion (Formestan) sowie die nicht-steroidalen Verbindungen (RS)-5-(4-Cyanphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro­ imidazo-(1,5α)-pyridin, Hydrochlorid (Cancer Res., 48, S. 834-838, 1988; Fadrozol), 4-[Cyan-α (1,2,4-triazol-1-yl)- benzyl]benzonitril (CGS 20267), 5-[Cyclopentyliden-(1- imidazolyl)-methyl]-thiophen-2-carbonitril (EP-A1 0 411 735; Pentrozol), 2,2'-[5-(1H',2',4-Triazol-1-yl-methyl)-1,3- phenylen]-bis(2'-methylpropionitril) (Arimidex) sowie (6-[1- (4-Chlorphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-1-methyl-1H- benzotriazol, Dihydrochlorid (Vorozol).

Die Aufzählung selektiver Aromatasehemmer ist nicht vollständig, auch andere in den zitierten Schriften genannte Verbindungen, sowie weitere Verbindungen, die den Anforderungen entsprechen, kommen in Betracht.

Sie werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt und konfektioniert und stehen je nach Anwendungswunsch vorzugsweise in oraler Form, als Injektion oder als Langzeitpräparat zur Verfügung. Die Aromatasehemmer können erfindungsgemäß als Einzeldosen oder als Depotformen verabreicht werden.

Durch die gezielte Gabe eines, vorzugsweise selektiven, Aromatasehemmers wird eine übermäßige Belastung des Brustdrüsengewebes durch Estrogene aus der metabolischen Umwandlung von Androgenen vermieden. Dies ist insbesondere in der Postmenopause von Bedeutung, da im Rahmen einer Gegenregulation infolge des ovariellen Estrogenmangels, vermehrt Androgene gebildet werden. Das gleichzeitige Absinken des SHBG, eines Bindungsproteins für Steroidhormone, erhöht den Anteil freier Androgene im Plasma und begünstigt einen Anstieg der Androgenkonzentration im Brustdrüsengewebe. Auch eine Hormonsubstitutionsbehandlung kann eine Erniedrigung des SHBG-Spiegels bewirken, insbesondere, wenn das Estrogen mit einem Gestagen kombiniert wird, das androgene Partialwirkungen hat.

Im allgemeinen liegen die täglichen Dosierungen für einen Aromatasehemmer bei 100 mg - 600 mg. Mit einer Tagesdosis von 200 mg ist der Zielbereich im allgemeinen gut getroffen.

Als Substanzen mit estrogener Wirkung im Sinne der Erfindung können alle bekannten Substanzen eingesetzt werden, die für die Standard-Hormon-Ersatz-Therapie im Klimakterium zur Behebung von Estrogenausfallsymptomen eingesetzt werden können. Vorzugsweise handelt es sich um Präparate, die Estrogene oder Präparate, die Estrogene und Gestagene aufweisen.

Als Estrogene kommen alle natürlichen und synthetischen, als estrogen wirksame bekannten Verbindungen in Frage.

Als natürliche Estrogene sind dies insbesondere Estradiol sowie auch dessen länger wirkende Ester wie das Valerat etc. oder Estriol. Desweiteren sind synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,17β- diol, 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)estratrien-3,16α,17β-triol oder die 15,15-Dialkyl-Derivate des Estradiols zu nennen.

Ebenso seien auch Estratrien-3-amidosulfonate abgeleitet von Estradiol oder Ethinylestradiol sowie 14α,17α- Methylensterolde aus der Estranreihe und die entsprechenden 3-Amidosulfonat-Derivate erwähnt.

Präparate, die Estrogene in Kombination mit Gestagenen enthalten oder die Gestagene allein aufweisen, sind ebenfalls zahlreich bekannt.

Gestagene sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen:
Gestoden, Progesteron, Desogestrel, 3-Ketodesogestrel, Levonorgestrel, Lynestrenol, Norgestimat, Norethisteron, Norethisteronacetat, Chlormadinonacetat, Drospironenon, Cyproteronacetat oder Dienogest.

Estrogene und Gestagene liegen bekanntermaßem auch als Kombinationspräparate vor, so z. B. als Einphasenpräparate bzw. als abgestufte Kombinationspräparate oder auch als Sequenzpräparate (Estrogen (1. Phase) und Estrogen/Gestagen (2. Phase) und sind erfindungsgemäß geeignet.

Die Aufzählung an einsetzbaren Estrogenen und Gestagenen ist nicht vollständig, auch weitere Verbindungen, die den Anforderungen entsprechen, kommen in Betracht.

Die Substanzen mit estrogener Wirkung werden in Standard- Dosierungen verabreicht (z. B. Estradioal oral 0,5-2,0 mg/Tag, konjugierte Estrogene 0,3-1,25 mg/Tag), um den Estradiol- Plasma-Level auszugleichen und auf einem premenopausalen Level zu halten. Im Einzelfall werden auch höhere Dosierungen verabreicht.

Geeignete Dosierungen werden je nach Körpergewicht, Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann, eingestellt.

Die Substanzen mit estrogener Wirkung können intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, intranasal oder intravaginal verabreicht werden.

Die Verabreichung von Aromatasehemmern und Estrogen-wirkenden Substanzen an den Patienten kann gleichzeitig und/oder zeitlich sequentiell erfolgen. Sie berücksichtigt die Kinetik der Einzelsubstanzen und wird so gewählt, dass wirksame Plasmaspiegel des Aromatasehemmers, wie der für die Hormonersatztherapie verwendeten Hormone erreicht werden. Gleichzeitig und zeitlich sequentiell bedeutet dabei, daß gegebenenfalls der Aromatasehemmer über einen bestimmten Zeitraum verabreicht wird und dann die Behandlung mit Aromatasehemmern und Estrogen-wirkender(n) Substanz(en) weitergeführt wird.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Kombinationspräparat ist für eine selektive Estrogen-Ersatz-Therapie geeignet, insbesondere für eine Langzeitbehandlung bei klimakterischen Beschwerden, bevorzugt in der postmenopausalen Phase. Einerseits werden auftretende Begleiterscheinungen des Klimakteriums, wie z. B. Osteoporose, vermieden, auch wird eventuell verlorene Knochenmasse wieder aufgebaut, und andererseits wird gleichzeitig das Risiko zum Brustkrebs gesenkt.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates zu einer selektiven Estrogen-Ersatz-Therapie (SERT), insbesondere zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden, bevorzugt zur Langzeittherapie von postmenopausalen Begleiterscheinungen, die auf Estrogenmangel zurückzuführen sind.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Kombinationspräparat wird hergestellt, indem die Aromatasehemmer und Substanzen mit estrogener Wirkung gemeinsam oder getrennt voneinander mit den üblichen pharmazeutischen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen formuliert werden, wobei die Darreichungsformen der einzelnen Wirkstoffe nicht identisch sein müssen. Es ist z. B. durchaus möglich, dass der eine Wirkstoff des Kombinationspräparates oral verabreicht wird, während der andere Wirkstoff subkutan appliziert wird.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Kombinationspräparate können zur oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein.

Die Kombinationspräparate der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharma­ zeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depot formen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummitarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Die Lösungen oder Suspensionen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspen­ dierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Desweiteren können Kapseln beispielsweise hergestellt werden, indem man inerte Träger wie Milchzucker oder Sorbit zumischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verpackungseinheit, die mindestens zwei Bestandteile umfaßt. Sie enthält die gemeinsam oder räumlich getrennt konfektionierten Wirkstoffe und als weiteren Bestandteil einen Informationshinweis zur gleichzeitigen und/oder zeitlich sequentiellen Applikation der Darreichungsformen.

Nachfolgend soll die Erfindung durch Beispiele näher erläutert werden, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Beispiel 1

Kombinationspräparat für Frauen in den Wechseljahren, die einen Endometriumschutz durch Gestagene nicht benötigen (z. B. nach Hysterektomie) zur kontinuierlichen täglichen Verabreichung:

• a) Estrogen-Präparat
  tägliche Dosierungseinheit in Abhängigkeit vom Präparat z. B. 1-2 mg Estradiol-17β oder 0,625 mg eines konjugierten Estrogens in einer Dosis und
• b) Aromatasehemmer
  z. B. 200 mg Atamestan in einer Dosis.

Beispiel 2

Kombinationspräparat für perimenopausale Frauen mit intakter Gebärmutter für einen 28-tätigen Zyklus:

• a) Estrogen-Präparat
  tägliche Dosierungseinheit in Abhängigkeit vom Präparat z. B. 1-2 mg Estradiol-17β oder 0,625 mg eines konjugierten Estrogens in einer Dosis,
• b) Gestagen-Präparat für 10-14 Tage (sequentieller Zusatz) tägliche Dosierungseinheit in Abhängigkeit vom jeweiligen Gestagen-Präparat z. B. 5 mg MPA, 1 mg NETA, 75-150 µg LNG, 1 mg CPA oder 50 µg Gestoden in einer Dosis und
• c) Aromatasehemmer
  z. B. 200 mg Atamestan in einer Dosis.

Beispiel 3

Kombinationspräparat für postmenopausale, nicht­ hysterektomierte Frauen zur kontinuierlichen täglichen Verabreichung:

• a) Estrogen-Präparat
  tägliche Dosierungseinheit in Abhängigkeit vom Präparat z. B. 1-2 mg Estradiol-17β oder 0,625 mg eines konjugierten Estrogens in einer Dosis,
• b) Gestagen-Präparat
  tägliche Dosierungseinheit in Abhängigkeit vom jeweiligen Gestagen-Präparat z. B. 5 mg MPA, 1 mg NETA, 75-150 µg LNG, 1 mg CPA oder 50 µg Gestoden oder niedriger in einer Dosis und
• c) Aromatasehemmer
  z. B. 200 mg Atamestan in einer Dosis.

Abkürzungsverzeichnis

MPA = Medroxyprogesteronacetat
NETA = Norethisteronacetat
LNG = Levonorgestrel
CPA = Cyproteronacetat

Claims (8)

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat umfassend mindestens einen Aromatasehemmer und mindestens eine Substanz mit estrogener Wirkung.

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer ein selektiver Aromatasehemmer ist, vorzugsweise Atamestan, Formestan, Pentrozol, Arimidex, Fadrozol, CGS 20267 oder Vorozol.

3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz mit estrogener Wirkung ein Estrogen oder ein Estrogen in Kombination mit einem Gestagen darstellt.

4. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen aus der Gruppe der natürlichen Estrogene oder der synthetischen Estrogene oder deren Derivate ausgewählt ist.

5. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen Gestoden, Progesteron, Desogestrel, 3- Ketodesogestrel, Levonorgestrel, Lynestrenol, Norgestimat, Norethisteron, Norethisteronacetat, Chlormadinonacetat, Drospironenon, Cyproteronacetat oder Dienogest ausgewählt ist.

6. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Kombinationspräparates nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens einen Aromatasehemmer und eine Substanz mit estrogener Wirkung gemeinsam oder getrennt voneinander mit üblichen pharmazeutischen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen formuliert.

7. Verwendung mindestens eines Aromatasehemmers und mindestens einer Substanz mit estrogener Wirkung zur selektiven Estrogen-Ersatz-Therapie.

8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden, insbesondere zur Langzeittherapie von postmenopausalen Begleiterscheinungen, die auf Estrogenmangel zurückzuführen sind.