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DE10132686A1 - Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE10132686A1
DE10132686A1 DE2001132686 DE10132686A DE10132686A1 DE 10132686 A1 DE10132686 A1 DE 10132686A1 DE 2001132686 DE2001132686 DE 2001132686 DE 10132686 A DE10132686 A DE 10132686A DE 10132686 A1 DE10132686 A1 DE 10132686A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
atom
phenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2001132686
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Priepke
Norbert Hauel
Georg Dahmann
Leo Thomas
Michael Mark
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE2001132686 priority Critical patent/DE10132686A1/de
Priority to PCT/EP2002/007215 priority patent/WO2003004020A1/de
Priority to US10/187,860 priority patent/US20030073836A1/en
Priority to UY27367A priority patent/UY27367A1/es
Publication of DE10132686A1 publication Critical patent/DE10132686A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Heteroarylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A A·a·, R·a·, X¶1¶ bis X¶4¶, Het und R·5· bis R·7· wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Heteroarylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel


    deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
    X1 die Gruppe CR1,
    X2 die Gruppe CR2,
    X3 die Gruppe CR3 und
    X4 die Gruppe CR4 oder
    eine oder zwei der Gruppen X1 bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4,
    wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
    eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
    wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, und
    Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
    eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C~C-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
    in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
    Ra eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
    eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können und
    wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino-, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
    jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
    eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
    ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
    jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
    durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4 -Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3 -Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
    wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,
    Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
    eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
    eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
    wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl- amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, C1-5 -Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p-Brücke darstellt, in der p die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
    oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-5-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- Di-(C1-3-Alkyl)- amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe,
    R7 eine C1-9-Alkylgruppe,
    eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C3-9-Alkenyl- oder C3-9-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,
    eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
    eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
    ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3- alkyl, C1-5-Alkoxy-, C1-5-Alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl, Amino-, C1-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-Alkyl)amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-5 -Alkylcarbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
    jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-, C1-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C1-3 -alkyl)-carbonyl-, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-5-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3 -alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi- oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-5-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-5-Alkyl)amino-carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl- oder C1-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
    eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, die
    durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
    durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
    durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C1-3 -alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
    wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, C1-5-Alkoxy-carbonylamino- C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3 -Alkyl)aminocarbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    substituiert ist,
    eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe,
    eine Phenyl-C2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkinylen-CH2-, Heteroaryl-C2-5 -alkenylen-CH2- oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,
    wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
    Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C1-4 -Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
    wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3 -Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
    ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
    jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3 -Alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch C1-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
    eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
    ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
    jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-6-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
    durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-carbonyl-, C1-3 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch C1-3-Alkylgruppen ersetzt sein können oder
    in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
    wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
    Ab eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
    eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C~C-,
    in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist,
    Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe,
    die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
    Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
    Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,
    Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
    und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der
    ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
    eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3 -Alkyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3 -Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist,
    wobei die vorstehend genannte Phenyl-C1-3-alkylgruppe im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3 -alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oder
    die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3 -Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
    wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3 -Alkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind,
    die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten C1-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und
    die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde.
  • Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
    desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug-Restes vorliegen. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
  • Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3 -Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7 -Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl- C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

    Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,

    in dem
    Rp eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C1-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
    Rq ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
    Rr ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
    unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe beispielsweise eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6 -alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
    und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.-Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH- (RsCRt)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
    zu verstehen.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    X1 bis X4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
    eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
    in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
    Ra eine Phenylgruppe,
    eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
    eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
    die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl- oder C1-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
    eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
    jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4 -Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
    wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
    Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
    eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
    eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
    wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, C1-5 -Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p-Brücke darstellt, in der p die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
    oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, C1-3 -Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
    R7 eine C1-6-Alkylgruppe,
    eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
    eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
    ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine C1-5-Alkoxy-, Phenyl-C1-3- alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-5-Alkylcarbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C1-3 -Alkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann oder
    jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, C1-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C1-3-alkyl)-carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino- carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3 -alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi- oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder C1-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
    eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, die
    durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
    durch eine Phenylgruppe,
    durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
    durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    substituiert ist,
    eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe,
    eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert sein kann,
    die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
    Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
    ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
    die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe- oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3 -Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können,
    eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
    ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
    jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
    in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
    Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
    eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -C~C-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-,
    in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, und
    Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
    die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
    Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
    Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe,
    wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, und
    Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,
    oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
    ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3 -Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-C1-3- alkylgruppe substituiert sein kann,
    oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oder
    die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
    bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
    deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    X1 die Gruppe CR1,
    X2 die Gruppe CR2,
    X3 die Gruppe CR3 und
    X4 die Gruppe CR4 oder
    eine der Gruppen X1 bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
    wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
    eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
    wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, und
    Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
    wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
    Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
    eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
    wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
    in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
    eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
    wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
    Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
    eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
    eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
    wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, C1-4 -Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
    oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
    wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3 -Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
    R7 eine C1-6-Alkylgruppe,
    eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
    eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
    ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5 -Alkoxy-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
    in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi- oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
    eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, die
    durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder
    durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
    wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    substituiert ist,
    eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe,
    eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
    die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
    Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
    eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
    über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C1-4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
    eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
    eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
    ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
    Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
    in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
    Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino- oder C1-3 -Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
    die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
    Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Carboxy- oder C1-3 -Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
    eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
    ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
    Ac eine Bindung,
    Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
    oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
    wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
    oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
    ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
    eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe substituierte 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
    die Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
    bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, C1-3 -Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
    die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
    deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
    insbesondere jedoch die Verbindungen allgemeinen Formel I, in denen
    X1 die Gruppe CR1,
    X2 die Gruppe CR2,
    X3 die Gruppe CR3 und
    X4 die Gruppe CR4,
    wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
    eine der Gruppen R1 bis R4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
    Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe,
    wobei ein Stickstoffatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
    Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
    eine 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,
    wobei das Stickstoffatom der Pyrrolylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
    eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
    R5 ein Wasserstoffatom,
    Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
    an einem Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
    R7 die Gruppe Rd-CH2- oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe ersetzt sein kann und in denen
    Rd eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe,
    wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,
    bedeutet,
    eine Phenyl-C~C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
    die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der
    Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
    eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
    eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,
    wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C1-3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,
    eine C5-6-Cycloalkylgruppe, wobei
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung der Cyclopentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
    oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
    der Cycloalkylenteil mit einem gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierten Phenylring kondensiert sein kann oder
    ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
    die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 der 5-gliedrigen oder in Position 4 der 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
    Ab eine Bindung, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
    Eb eine 1,4-verknüpfte, gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
    die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
    Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
    Ac eine Bindung,
    Ec eine über zwei Kohlenstoffatome in den relativen Positionen 1,3-gebundene Pyrrolylen-, Pyrazolylen-, Imidazolylen-, Oxazolylen-, Isoxazolylen-, Thiazolylen-, Isothiazolylen-, [1,3,4]-Oxadiazolen- oder [1,3,4]-Thiadiazolengruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C1-3 -Alkylgruppe ersetzt sein kann,
    oder eine 1,4-verknüpfte Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
    wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, bedeutet,
    darstellen, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
    deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
    • a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid


    • b) N-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid


    • c) N-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid


    • d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid


    • e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid


    • f) N-[4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid


    • g) N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid


    • h) N-[3-(4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid


    • i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid


    • j) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid


    sowie deren Salze.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
  • a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel


    in der
    X1 bis X4, Ra, Aa, R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel


    in der
    R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
  • b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel


    in der
    X1 bis X4, Ra und Aa wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel


    in der
    R5 bis R7 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind.
  • Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erfolgen.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine olefinische Doppelbindung oder eine C-C-Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkyl- oder Alkylenverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
  • Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH- Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.-Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
    als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
    als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Tetrabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel


    in der X1 bis X4, Aa und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel


    in der R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.
  • Die Amine der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren zugänglich.
  • Die aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbekannter Verfahren aus entsprechenden Aryl- oder Heteroaryl-Edukten herstellen.
  • Die Amino-heteroarylcarbonsäureamide gemäß der allgemeinen Formel V sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten Amino-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen oder aus Nitro-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen und anschließender Reduktion der Nitrogruppe herstellen.
  • Ausgangsverbindungen der Formel V', in denen Het eine 5-gliedrige Heteroarylengruppe bedeutet, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe enthält, wobei R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p-Brücke darstellt, erhält man beispielsweise analog dem folgenden Syntheseschema:


  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.
  • Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
    Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z. B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 µM Phosphatidylcholin, 75 µM Cardiolipin und 10 µM [14C]-Triolein (68,8 µCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 µM Triolein und 15 µM [3 H]-Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopulationen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 µl einer SOURCE 30Q Anionenaustauscher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaustauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorvesikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen Test IC50-Werte ≤ 100 µM.
  • Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprotein(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
  • Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese- Inhibitoren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhibitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Resorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
    • Beispiel 1 N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2-(biphenyl-2-carbonylamino)- thiazol-4-carbonsäureamid a. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitril
  • Eine Lösung aus 20.0 g (0.118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin und 19.1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 ml Methanol wird mit 16.7 mg Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
    Ausbeute: 22.2 g (73% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
    C17H13N3 (259.31)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 260
    • b. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethylamin
  • 22.2 g (0.086 mol) 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4 : 1 eluiert wird.
    Ausbeute: 22 g (97% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
    C17H17N3 (263.35)
    Massenspektrum:
    (M+H)+ = 264
    M+ = 263
    • c. 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • 7.2 g (0.094 mol) Thioharnstoff werden in 100 ml Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 12.0 g (0.086 mol) Brombrenztraubensäureethylester versetzt und danach 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt.
    Ausbeute: 12.5 g (84% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C6H8N2O2S (172.21)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 171
    (M+H)+ = 173
    (M+Na)+ = 195
    • d. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethlyester
  • 1.0 g (5.0 mmol) 2-Biphenylcarbonsäure werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt und nach Zugabe von 0.9 g (5.45 mmol) 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethylester, 1.8 g (5.60 mmol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) und 2.9 ml (15.4 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10-30%) eluiert wird.
    Ausbeute: 0.5 g (28% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7 : 3)
    C19H16N2O3S (352.41)
    Massenspektrum:
    (M+H)- = 351
    (M+Na)+ = 375
    • e. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäure
  • 0.5 g (1.4 mmol) 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester werden in 30 ml Ethanol und 1.6 ml 2 molarer Natronlauge 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 molarer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt.
    Ausbeute: 0.3 g (72% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
    C17H12N2O3S (324.36)
    Massenspektrum: (M-H)- = 323
    • f. N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2-(biphenyl-2-carbonylamino)- thiazol-4-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäure, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 23% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H27N5O2S (569.69)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 568
    (M+Na)+ = 592
    • Beispiel 2 N-(Biphenyl-4-yl)methyl-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäure, 4-Phenylbenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 86% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C30H23N3O2S (489.60)
    Massenspektrum: (M-H)- = 488
    • Beispiel 3 N-(4-Benzoylamino-phenylmethyl)-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4- carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäure, 4-Benzoylaminobenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 25% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H24N4O3S (532.62)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 531
    (M+H)+ = 533
    (M+Na)+ = 555
    • Beispiel 4 N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid a. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-nitrothiophen-2-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch aus 766 mg (4.0 mmol) 5-Nitrothiophen-2-carbonsäurechlorid, 733 mg (4.0 mmol) 4-Phenylbenzylamin und 1 ml Triethylamin werden in 45 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
    Ausbeute: 540 mg (40% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan)
    C18H14N2O3S (338.39)
    Massenspektrum: (M-H)- = 337
    • b. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2-carbonsäureamid
  • 500 mg (1.47 mmol) N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-nitrothiophen-2-carbonsäureamid werden in 35 ml Methanol und 15 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 300 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
    Ausbeute: 400 mg (88% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1)
    • c. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2- carbonsäureamid, 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 43% der Theorie
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C32H23F3N2O2S (556.61)
    Massenspektrum: (M-H)- = 555
    • Beispiel 5 N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid a. 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril
  • 5.3 g (0.04 mol) 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 7.1 g (0.064 mol) Kalium-tert.-butylat zugesetzt und 20 Minuten gerührt. Anschließend werden 7.7 g (0.064 mol) 4-Fluorbenzonitril in Dimethylsulfoxid zugetropft und drei Tage bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichlormethan 1 : 1 eluiert wird.
    Ausbeute: 4.5 g (48% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 1 : 1)
    C16H14N2 (234.30)
    Massenspektrum: (M-H)- = 233
    • b. 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin
  • Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril, Raney-Nickel und methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff.
    Ausbeute: 88% der Theorie
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C16H18N2 (238.34)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 239
    • c. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlor-pyrimidin-4- carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 6- Chlorpyrimidin-4-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 69% der Theorie
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1)
    C12H19ClN4O (378.86)
    Massenspektrum: (M-H)- = 377/79 (Chlorisotope)
    • d. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(2,3-dimethoxyphenylmethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid
  • 300 mg (0.79 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlorpyrimidin-4-carbonsäureamid und 500 mg (3.0 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin werden zwei Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
    Ausbeute: 380 mg (94% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C30H31N5O3 (509.61)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 508
    (M+Na)+ = 532
    • e. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin-4- carbonsäureamid
  • 350 mg (0.68 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(2,3-dimethoxy-benzylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 7 ml Trifluoressigsäure zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, mit methanolischem Ammoniak alkalisch gestellt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1 eluiert wird.
    Ausbeute: 130 mg (53% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C21H21N5O (359.43)
    Massenspektrum: (M-H)- = 358
    • f. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]- 6-amino-pyrimidin-4-carbonsäureamid, 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 17% der Theorie
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 1)
    C35H28F3N5O2 (607.63)
    Massenspektrum:
    M+ = 607
    (M+Na)+ = 630
    • Beispiel 6 N-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 100% der Theorie
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C36H31F3N4O2 (608.67)
    Massenspektrum:
    (M-H)+ = 609
    (M-H)- = 607
    (M-HCOO)- = 653
    • Beispiel 7 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 26% der Theorie
    Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H26F3N3O2 (565.60)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 564
    (M+Na)+ = 588
    • Beispiel 8 N-(4-Phenylaminocarbonyl-phenylmethyl)-5-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-nicotinsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylaminocarbonyl-benzylamin, 5-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-nicotinsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 21% der Theorie
    Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H25F3N4O3 (594.59)
    Massenspektrum: M+ = 594
    • Beispiel 9 N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-nicotinsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 32% der Theorie
    Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C37H28F3N5O2 (631.66)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 654
    • Beispiel 10 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 10% der Theorie
    Rf-Wert: 0.95 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
    C33H27F3N4O2 (568.60)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 567
    (M+Na)+ = 591
    • Beispiel 11 N-(Biphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methylimidazol-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung aus 100 mg (0.25 mmol) 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäure, 48 mg (0.25 mmol) 4-Phenylbenzylamin und 0.2 ml (1.5 mmol) N-Methylmorpholin in 6 ml Dichlormethan wird bei -10°C mit 0.3 ml (0.5 mmol) Propanphosphonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschließend wird mit 2 molarer Salzsäure und 2 molarer Natronlauge gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 0.12 g (84% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H25F3N4O2 (554.57)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 553
    (M+H)+ = 555
    (M+Na)+ = 577
    • Beispiel 12 N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Piperidino)-benzylamin und 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methylimidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 88% der Theorie
    Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H30F3N5O2 (561.61)
    Massenspektrum: (M-H)- = 560
    • Beispiel 13 N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin und 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 85% der Theorie
    Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C35H30F3N5O2 (609.65)
    Massenspektrum: (M-H)- = 608
    • Beispiel 14 N-(4'-Trifluormethybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 83% der Theorie
    Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H24F6N4O2 (622.57)
    Massenspektrum: (M-H)- = 621
    • Beispiel 15 N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N- Methylmorpholin.
    Ausbeute: 88% der Theorie
    Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H24ClF3N4O2 (589.02)
    Massenspektrum: (M-H)- = 587/89 (Chlorisotope)
    • Beispiel 16 N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin und 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 94% der Theorie
    Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H24F3N5O2 (555.56)
    Massenspektrum: (M-H)- = 554
    • Beispiel 17 N-[4-([1,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-([1,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-benzylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 88% der Theorie
    Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C28H21F3N6O2S (562.57)
    Massenspektrum: (M-H)- = 561
    • Beispiel 18 N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid a. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitril
  • 875 mg (6.8 mmol) 3-Chlor-6-methylpyridazin und 237 mg (0.2 mmol) Tetrakistriphenylphosphin-palladium(0) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, eine Lösung von 1.0 g (6.8 mmol) 4-Cyano-phenylboronsäure in 20 ml Methanol und 1.4 g (13.6 mmol) Natriumcarbonat in 20 ml Wasser zugegeben und 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 eluiert wird.
    Ausbeute: 340 mg (26% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C12H9N3 (195.23)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 196
    • b. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin
  • Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitril und Raney- Nickel in methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff (3 bar).
    Ausbeute: 73% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 75 : 25)
    C12H13N3 (199.26)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 200
    • c. N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 96% der Theorie
    Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H25F3N6O2 (570.57)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 569
    (M+H)+ = 571
    (M+Na)+ = 593
    • Beispiel 19 N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methylimidazol-2-carbonsäureamid a. N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin
  • 6.9 g (0.12 mol) Propargylamin wird in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C wird eine Lösung aus 27.3 g (0.12 mol) Di-tert.-butyldicarbonat in 50 ml Dichlormethan zugetropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf -20°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt.
    Ausbeute: 18.2 g (94% der Theorie)
    • b. N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inylamin
  • Ein Gemisch aus 1.3 g (5.3 mmol) 4-Brombiphenyl, 0.1 g (0.53 mmol) Kupfer-(I)- iodid, 0.6 g (0.53 mmol) Tetrakistriphenylphosphin-palladium(0) und 2.2 ml (16.1 mmol) Triethylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, danach wird mit 1.0 g (6.4 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin versetzt und weitere 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 96 : 4 eluiert wird.
    Ausbeute: 370 mg (22% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7 : 3)
    C20H21NO2 (307.4)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 330
    • c. 3-(4-Biphenyl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat
  • 365 mg (1.1 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inylamin werden in 20 ml Dichlormethan und 2 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 381 mg (quantitativ),
    Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    • d. N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-Biphenyl-4-yl-prop-2-inylamin-trifluoracetat und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 58% der Theorie
    Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H25F3N4O2 (578.59)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 577
    (M+H)+ = 579
    (M+Na)+ = 601
    • Beispiel 20 N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Hydroxybiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 30% der Theorie
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H25F3N4O3 (570.57)
    Massenspektrum: (M-H)- = 569
    • Beispiel 21 N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inylamin und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 71% der Theorie
    Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C29H20F6N4O2 (570.49)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 569
    (M+Na)+ = 593
    • Beispiel 22 N-[4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 67% der Theorie
    Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H33F3N4O4 (618.66)
    Massenspektrum: (M-H)- = 617
    • Beispiel 23 N-[3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-tert.-Butylphenyl)-prop-2-inylamin und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 33% der Theorie
    Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H29F3N4O2 (558.60)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 557
    (M+Na)+ = 581
    • Beispiel 24 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C34H28F3N3O2 (567.61)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 566
    (M+Na)+ = 590
    • Beispiel 25 N-(4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylcarbonylamino-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 62% der Theorie
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C34H27F3N4O3 (596.61)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 595
    (M+Na)+ = 619
    • Beispiel 26 N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C37H30F3N5O2 (633.67)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 632
    (M+Na)+ = 656
    • Beispiel 27 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(Biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 99% der Theorie
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C33H29N3O2 (499.61)
    Massenspektrum: M+ = 499
    • Beispiel 28 N-Benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus Benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C27H22F3N3O2 (477.49)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 476
    (M+Na)+ = 490
    • Beispiel 29 N-Pyridin-2-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C26H21F3N4O2 (478.47)
    Massenspektrum: (M-H)- = 477
    • Beispiel 30 N-Pyridin-3-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C26H21F3N4O2 (478.47)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 477
    (M+Na)+ = 501
    • Beispiel 31 N-Pyridin-4-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C26H21F3N4O2 (478.47)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 477
    (M+Na)+ = 501
    • Beispiel 32 N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus Glycinmethylester-hydrochlorid, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C23H20F3N3O4 (459.42)
    Massenspektrum:
    (M-H)- 458
    (M+Na)+ = 482
    • Beispiel 33 N-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus β-Alaninmethylester-hydrochlorid, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C24H22F3N3O4 (473.45)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 472
    (M+Na)+ = 496
    • Beispiel 34 N-(4-[1,2,3]-Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1,2,3]-Thiadiazol-4-yl-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C29H22F3N5O2S (561.59)
    Massenspektrum: (M-H)- = 560
    • Beispiel 35 N-[2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-ylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-yl)-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H27F3N4O2 (568.60)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 567
    (M+Na)+ = 591
    • Beispiel 36 N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H25F3N4O2 (554.57)
    Massenspektrum: (M-H)- = 553
    • Beispiel 37 N-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)- benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 98% der Theorie
    Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C35H35F3N4O3 (616.68)
    Massenspektrum: (M-H)- = 615
    • Beispiel 38 N-(4-Bromphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Brombenzylamin-hydrochlorid, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C27H21BrF3N3O2 (556.38)
    Massenspektrum: (M-H)- = 554/56 (Bromisotope)
    • Beispiel 39 N-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H25F6N3O2 (621.58)
    Massenspektrum: (M-H)- = 620
    • Beispiel 40 N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H25ClF3N3O2 (588.03)
    Massenspektrum: (M-H)- = 586/88 (Chlorisotope)
    • Beispiel 41 N-[3-(4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 57% der Theorie
    Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C30H24F3N3O2 (515.54)
    Massenspektrum: (M-H)- = 514
    • Beispiel 42 N-[3-(4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-Isopropylphenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 82% der Theorie
    Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H28F3N3O2 (543.59)
    Massenspektrum: (M-H)- = 542
    • Beispiel 43 N-Hydroxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol.
    Ausbeute: 77% der Theorie
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
    C22H18F3N3O4 (445.40)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 444
    (M+Na)+ = 468
    • Beispiel 44 N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol.
    Ausbeute: 67% der Theorie
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
    C23H20F3N3O4 (459.42)
    Massenspektrum: (M-H)- = 458
    • Beispiel 45 N-(Biphenyl-3-methyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Phenylbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H26F3N3O2 (553.58)
    Massenspektrum: (M-H)- = 552
    • Beispiel 46 N-(2'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H28F3N3O2 (567.61)
    Massenspektrum: (M-H)- = 566
    • Beispiel 47 N-(4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C35H28F3N3O4 (611.62)
    Massenspektrum: (M-H)- = 610
    • Beispiel 48 N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Piperidino)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H31F3N4O2 (560.62)
    Massenspektrum: (M-H)- = 559
    • Beispiel 49 N-[4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C35H34F3N3O4 (617.67)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 640
    • Beispiel 50 N-(4-tert.-Butylphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert.-Butylbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H30F3N3O2 (533.59)
    • Beispiel 51 N-(4-Chlorphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Chlorbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C27H21ClF3N3O2 (511.93)
    Massenspektrum: (M-H)- = 510/12 (Chlorisotope)
    • Beispiel 52 N-(2-Phenylthiazol-4-ylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-Phenylthiazol-4-yl)-methylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C30H23F3N4O2S (560.60)
    Massenspektrum: (M-H)- = 559
    • Beispiel 53 N-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C27H19ClF6N4O2 (580.92)
    Massenspektrum: (M-H)- = 579/81 (Chlorisotope)
    • Beispiel 54 N-(5-Phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-methyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus (5-Phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 76% der Theorie
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C29H22F3N5O3 (545.52)
    Massenspektrum: (M-H)- = 544
    • Beispiel 55 N-[4-(Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 99% der Theorie
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H25F3N6O3 (598.58)
    Massenspektrum: (M-H)- = 597
    • Beispiel 56 N-(Biphenyl-4-yl)methyl-N-methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-4-phenylbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 77% der Theorie
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H28F3N3O2 (567.61)
    Massenspektrum: (M-H)- = 566
    • Beispiel 57 N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C36H31F3N4O2 (608.66)
    Massenspektrum: (M-H)- = 607
    • Beispiel 58 N-[4-(Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-3-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 37% der Theorie
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H25F3N4O2 (554.57)
    Massenspektrum: (M-H)- = 553
    • Beispiel 59 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 82% der Theorie
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H28FN3O2 (517.60)
    • Beispiel 60 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H31N3O2 (513.64)
    Massenspektrum: (M-H)- = 512
    • Beispiel 61 N-(4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'- trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Ethanol.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H26F3N3O4 (597.59)
    Massenspektrum: (M-H)- = 596
    • Beispiel 62 N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 58% der Theorie
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H26F3N3O3 (569.58)
    Massenspektrum: (M-H)- = 568
    • Beispiel 63 N-(4-Methoxycarbonyl-4-phenyl-hexyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Amino-2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 21% der Theorie
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2 : 3)
    C34H34F3N3O4 (605.66)
    Massenspektrum: (M-H)- = 604
    • Beispiel 64 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-Hpyrrol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 17% der Theorie
    Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H26F3N3O2 (553.58)
    Massenspektrum: (M-H)- = 552
    • Beispiel 65 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 78% der Theorie
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C35H30F3N3O2 (581.64)
    Massenspektrum: (M-H)- = 580
    • Beispiel 66 N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 28% der Theorie
    Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H26F3N5O2 (569.59)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 568
    (M+H)+ = 570
    (M+Na)+ = 592
    • Beispiel 67 N-[4-(Pyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-2-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H25F3N4O2 (554.57)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 553
    (M+Na)+ = 577
    • Beispiel 68 N-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • 50 mg (0.097 mmol) N-[3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
    Ausbeute: 40 mg (79% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
    C30H28F3N3O2 (519.57)
    Massenspektrum: (M-H)- = 518
    • Beispiel 69 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenyl-carbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid a. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester
  • Ein Gemisch aus 1.7 ml (10.6 mmol) 2-Brombenzoesäureethylester, 1.0 ml (11.0 mmol) Morpholin, 5.4 g (16.5 mmol) Cäsiumcarbonat, 75 mg (0.33 mmol) Palladium- II-acetat und 270 mg (0.43 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl werden in 30 ml Xylol 12 Stunden bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 9 : 1 eluiert wird.
    Ausbeute: 0.6 g (25% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C13H17NO3 (235.29)
    Massenspektrum:
    (M+H)+ = 236
    (M+Na)+ = 258
    • b. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäure
  • Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol.
    Ausbeute: 90% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 8 : 4 : 0.2)
    C11H13NO3 (207.23)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 206
    (M+H)+ = 208
    • c. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • 0.2 g (0.89 mmol) 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäure werden in 1.0 ml (13.7 mmol) Thionylchlorid unter Zusatz von 2 Tropfen Dimethylformamid 90 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingedampft, 0.2 g (0.89 mmol) 1-Methyl-4-amino-pyrrol-2-carbonsäuremethylester, 0.4 ml (2.7 mmol) Triethylamin und 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 0.3 g (100% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C18H21N3O4 (343.39)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 342
    (M+Na)+ = 366
    • d. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbonsäure
  • Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol.
    Ausbeute: 75% der Theorie
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C17H19N3O4 (329.36)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 328
    (M+Na)+ = 352
    • e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenyl-carbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 94% der Theorie
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H32N4O3 (508.62)
    Massenspektrum: (M-H)- = 507
    • Beispiel 70 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure und N-(4'- Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2- carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C41H41F3N4O4 (710.80)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 709
    (M+Na)+ = 733
    • Beispiel 71 N-(4-Benzyloxy-benzyl)-N-methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-(4-Benzyloxy-benzyl)-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 79% der Theorie
    Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 2)
    C35H30F3N3O3 (597.64)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 596
    (M+H)+ = 598
    • Beispiel 72 N-[4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 85% der Theorie
    Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H28F3N3O4 (563.58)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 562
    (M+H)+ = 564
    • Beispiel 73 N-Methyl-N-benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 79% der Theorie
    Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C28H24F3N3O2 (491.52)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 490
    (M+H)+ = 492
    • Beispiel 74 N-(2-Difluormethoxy-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Difluormethoxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 69% der Theorie
    Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C28H22F5N3O3 (543.49)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 542
    (M+H)+ = 544
    (M+Na)+ = 566
    • Beispiel 75 N-(2-Methyl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 66% der Theorie
    Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C28H24F3N3O2 (491.52)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 490
    (M+H)+ = 492
    • Beispiel 76 N-[2-(Biphenyl-4-yl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-(Biphenyl-4-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 88% der Theorie
    Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H28F3N3O2 (567.61)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 566
    (M+H)+ = 568
    (M+Na)+ = 590
    • Beispiel 77 N-[4-(4-Methylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 48% der Theorie
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 2)
    C33H33F3N4O2 (574.65)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 573
    (M+H)+ = 575
    • Beispiel 78 N-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 90% der Theorie
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 2)
    C34H33F3N4O4 (618.66)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 617
    (M+H)+ = 619
    • Beispiel 79 N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 65% der Theorie
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3 : 2)
    C37H39F3N4O2 (628.74)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 629
    • Beispiel 80 N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 100% der Theorie
    Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C28H23ClF3N3O2 (525.96)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 524/26 (Chlorisotope)
    (M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope)
    • Beispiel 81 N-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)methyl-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 84% der Theorie
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H26F3N5O3 (573.58)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 572
    (M+H)+ = 574
    (M+Na)+ = 596
    • Beispiel 82 N-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäuremethylester, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 62% der Theorie
    Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C29H30F3N3O4 (541.57)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 540
    (M+H)+ = 542
    • Beispiel 83 N-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Benzyloxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 83% der Theorie
    Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C34H28F3N3O3 (583.61)
    Massenspektrum:
    (M+H)+ = 584
    (M+Na)+ = 606
    (M-H)- = 582
    (M+HCOO)- = 628
    • Beispiel 84 N-[4-(3-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 16% der Theorie
    Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C33H33F3N4O2 (574.65)
    Massenspektrum:
    (M+H)+ = 575
    (M+HCOO)- = 619
    • Beispiel 85 N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid und N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid im Verhältnis 1 : 1
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, einem 1 : 1-Gemisch aus 1-(4-Methoxy-phenyl)- butylamin und C-Cyclopropyl-C-(4-methoxy-phenyl)-methylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 100% der Theorie
    Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
    C31H28F3N3O3 (547.58)
    Massenspektrum:
    (M)+ = 547
    (M+H)+ = 548
    (M+Na)+ = 570
    (M-H)- = 546
    N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
    C31H30F3N3O3 (549.59)
    Massenspektrum:
    (M)+ = 549
    (M+H)+ = 550
    (M+Na)+ = 572
    (M-H)- = 548
    • Beispiel 86 N-[5-(4-Cyano-4-phenyl-piperidino-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluor-methyl- biphenyl-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyano-4-phenyl-piperidin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 67% der Theorie
    Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C32H27F3N4O2 (556.59)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 555
    (M+H)+ = 557
    • Beispiel 87 N-[4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C40H37F3N4O3 (678.76)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 677
    (M+Na)+ = 701
    • Beispiel 88 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-(3-aminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
    Ausbeute: quantitativ
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
    C36H33F3N4O2 (610.68)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 609
    (M+H)+ = 611
    • Beispiel 89 N-[4-(5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 57% der Theorie
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C34H30F3N5O2 (597.64)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 596
    (M+H)+ = 598
    (M+Na)+ = 620
    • Beispiel 90 N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 22% der Theorie
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C35H26F3N3O2 (577.60)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 576
    (M+H)+ = 578
    • Beispiel 91 N-[3-(4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-Isopropylphenyl)-prop-2-inylamin und 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
    Ausbeute: 24% der Theorie
    Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H27F3N4O2 (544.58)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 543
    (M+Na)+ = 567
    • Beispiel 92 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl-carbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methyl-biphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 82% der Theorie
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C31H32N4O2 (492.62)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 491
    (M+Na)+ = 515
    • Beispiel 93 N-[5-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 70% der Theorie
    Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C29H24F3N3O2 (503.52)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 502
    (M+H)+ = 504
    • Beispiel 94 N-[5-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2,3-Dihydro-1H-isoindol, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
    Ausbeute: 79% der Theorie
    Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C28H22F3N3O2 (489.50)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 488
    (M+H)+ = 490
    (M+Na)+ = 512
    • Beispiel 95 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1-oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid a. 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 1.1 g (4.58 mmol) 2-Brom-6-methyl-benzoesäuremethylester, 0.9 g (4.7 mmol) 4-(Trifluormethyl)-benzolboronsäure, 0.3 g (0.26 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0) und 0.2 g (0.24 mmol) 2,2'-Bis-(diphenyl-phosphino)-1,1'-binaphthyl werden in 150 ml Dimethoxyethan vorgelegt, nach 10 Minuten mit 7 ml (7 mmol) 1 molarer Natriumcarbonatlösung versetzt und anschließend 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser/Dichlormethan verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Petrolether 95 : 5 eluiert wird.
    Ausbeute: 1.1 g (83% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1)
    C16H13F3O2 (294.28)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 317
    • b. 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester
  • 0.5 g (1.7 mmol) 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (2.57 mmol) N-Bromsuccinimid und 10 mg (0.06 mmol) 2,2-Azoisobuttersäurenitril 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichloremethan 8 : 2 eluiert wird.
    Ausbeute: 0.4 g (62% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9 : 1)
    C16H12BrF3O2 (373.17)
    Massenspektrum: M+ = 372/74 (Bromisotope)
    • c. 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäuremethylester
  • 0.4 g (1.0 mmol) 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester werden in 15 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (1.0 mmol) 4-Amino- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester 3.5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 85 : 15 und 75 : 25 eluiert wird.
    Ausbeute: 0.2 g (43% der Theorie),
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1)
    C22H17F3N2O3 (414.39)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 413
    (M+H)+ = 415
    (M+Na)+ = 437
    • d. 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäure
  • Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und Natronlauge in Methanol.
    Ausbeute: 85% der Theorie
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
    C21H15F3N2O3 (400.36)
    Massenspektrum:
    (M-H)- = 399
    (M+H)+ = 401
    (M+Na)+ = 423
    • e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1-oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, C-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)methylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylaminin Dimethylformamid.
    Ausbeute: 96% der Theorie
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
    C35H28F3N3O2 (579.62)
    Massenspektrum:
    (M+H)+ = 580
    (M+Na)+ = 602 Beispiel 96 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 5.0 mg
    Lactose-monohydrat 70.8 mg
    Mikrokristalline Cellulose 40.0 mg
    Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3.0 mg
    Magnesiumstearat 1.2 mg
    • Herstellung
  • Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
  • Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.
    Durchmesser der Tablette: 7 mm
    Gewicht einer Tablette: 120 mg Beispiel 97 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50.0 mg
    Lactose-monohydrat 130.0 mg
    Maisstärke 65.0 mg
    Siliciumdioxid hochdispers 2.5 mg
    Magnesiumstearat 2.5 mg
    • Herstellung
  • Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
  • Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose-monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
  • Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1.2 und 0.8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
  • Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. Beispiel 98 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 200.0 mg
    Lactose-monohydrat 167.0 mg
    Microkristalline Cellulose 80.0 mg
    Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10.0 mg
    Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20.0 mg
    Magnesiumstearat 3.0 mg
    • Herstellung
  • HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
  • Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt, bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
  • Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1.2 und 0.8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
  • Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16.2 × 7.9 mm).
    Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims (10)

1. Heteroarylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel


in der
X1 die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine oder zwei der Gruppen X1 bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C~C-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können und
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino-, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4 -Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3 -Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, C1-5 -Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p-Brücke darstellt, in der p die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-5-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)- amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe,
R7 eine C1-9-Alkylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C3-9-Alkenyl- oder C3-9-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3- alkyl, C1-5-Alkoxy-, C1-5-Alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl, Amino-, C1-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-Alkyl)amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-5 -Alkylcarbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-, C1-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C1-3 -alkyl)-carbonyl-, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-5-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3 -alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi- oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-5-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-5-Alkyl)amino-carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl- oder C1-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl- C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C1-3 -alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, C1-5-Alkoxy-carbonylamino- C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3 -Alkyl)aminocarbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkinylen-CH2-, Heteroaryl-C2-5 -alkenylen-CH2- oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,
wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C1-4 -Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3 -Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3 -Alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch C1-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-6-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-carbonyl-, C1-3 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch C1-3-Alkylgruppen ersetzt sein können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C~C-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe,
die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3 -Alkyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3 -Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist,
wobei die vorstehend genannte Phenyl-C1-3-alkylgruppe im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3 -alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3 -Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten C1-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X1 bis X4 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl- oder C1-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4 -Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, C1-5 -Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p-Brücke darstellt, in der p die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, C1-3 -Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
R7 eine C1-6-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C1-3-Cycloalkylrest substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine C1-5-Alkoxy-, Phenyl-C1-3- alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-5-Alkylcarbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C1-3 -Alkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, C1-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C1-3-alkyl)-carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(C1-3 -Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3 -alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi- oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder C1-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert sein kann,
die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3 -Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3 -Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3 -Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -C~C-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, und
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, und
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3 -Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-C1-3- alkylgruppe substituiert sein kann,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X1 die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine der Gruppen X1 bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3-Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3 -Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, C1-4 -Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R7 eine C1-6-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5 -Alkoxy-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi- oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder
durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C1-4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino- oder C1-3 -Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3 -Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, Carboxy- oder C1-3 -Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe substituierte 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
die Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)amino-, Acetylamino-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, C1-3 -Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X1 die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen R1 bis R4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,
wobei das Stickstoffatom der Pyrrolylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R7 die Gruppe Rd-CH2- oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe ersetzt sein kann und in denen
Rd eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe,
wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,
bedeutet,
eine Phenyl-C~C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C1-3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,
eine C5-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung der Cyclopentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierten Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 der 5-gliedrigen oder in Position 4 der 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine 1,4-verknüpfte, gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome in den relativen Positionen 1, 3 gebundene Pyrrolylen-, Pyrazolylen-, Imidazolylen-, Oxazolylen-, Isoxazolylen-, Thiazolylen-, Isothiazolylen-, [1,3,4]-Oxadiazolen- oder [1,3,4]-Thiadiazolengruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C1-3 -Alkylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine 1,4-verknüpfte Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, bedeutet,
darstellen, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
b) N-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
c) N-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
f) N-[4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,
g) N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
h) N-[3-(4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und
j) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid,
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel


in der
X1 bis X4, Ra, Aa, R5 und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel


in der
R6 und R7 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird oder
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel


in der
X1 bis X4, Ra und Aa wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel


in der
R5 bis R7 und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine olefinische Doppelbindung oder eine C-C-Dreifachbindung enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkyl- oder Alkylenverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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